史云

（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)生物學(xué)研究所，云南昆明 650118）

新版GMP規(guī)范要求最大限度減少藥品生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯的風(fēng)險[1]。凍干粉針劑屬于非最終滅菌產(chǎn)品，其生產(chǎn)工藝對無菌條件要求非常高，需要在硬件設(shè)施和生產(chǎn)管理等各個方面嚴格控制，最大限度降低微生物、各種微粒和熱原的污染。中國藥典（2010版）附錄X VII——滅菌法中也指出：無菌分裝及無菌凍干是最常見的無菌生產(chǎn)工藝，相關(guān)的設(shè)備、包裝容器、塞子及其它物品應(yīng)采用適當?shù)姆椒ㄟM行滅菌，并防止被再次污染[2]。為了解決凍干粉針劑在生產(chǎn)過程中如何將灌裝結(jié)束后的物料在B級背景下的A級環(huán)境中安全傳送至凍干機，30h～50h的無菌凍干工藝以及凍干結(jié)束后的物料如何安全進出箱等一系列問題，具備CIPSIP以及自動進出料功能的凍干機成為非最終滅菌產(chǎn)品凍干工藝的必然選擇。

1 目的

本URS是某生物制品藥廠新建自動進出料真空冷凍干燥機的設(shè)計、制造、采購、安裝、調(diào)試和驗收的需求，可參考使用本文作為設(shè)備的一個調(diào)試及接收標準。

1.1 所有設(shè)備的設(shè)計、制造、材質(zhì)、檢查和測試、包裝和交付、制造廠內(nèi)測試（FAT）(包括試運行與驗證)、用戶現(xiàn)場最終檢查和測調(diào)試(SAT)等活動由設(shè)備廠家負責并由甲方相關(guān)人員參加及批準，SAT部分將由雙方人員共同實施并簽署各項有關(guān)報告，以上活動必須嚴格按照本URS要求和相關(guān)的標準與規(guī)范來進行。

1.2 遵照相關(guān)的標準和規(guī)范以及本技術(shù)要求文件不能減輕制造商對貨物交付(包括軟硬件和文件資料)、對材質(zhì)和零部件的正確的設(shè)計和制造安裝、對所有功能描述和操作條件的完全滿足、對設(shè)備性能保證應(yīng)負的所有責任。甲方對設(shè)備的建議、檢查和確認并不能減輕制造商對所供貨物及所有工作所應(yīng)負的責任。

2 概述

凍干機的主體安裝在凍干粉針車間的凍干機房，為非控制區(qū)；凍干箱的進出料口為凍干粉針車間的無菌分裝間 。潔凈環(huán)境級別為B級無菌區(qū)。本凍干機是用于凍干無菌產(chǎn)品，凍干過程包括：前期準備、預(yù)凍、升華干燥、解吸干燥等工藝步驟。自動進出料系統(tǒng)安裝在凍干粉針車間B級無菌區(qū)。自動進出料系統(tǒng)應(yīng)按照法規(guī)來進行設(shè)計與制造，符合GMP 關(guān)于驗證的要求，保證設(shè)備滿足GMP無菌生產(chǎn)工藝的要求。

凍干機主要由以下幾個部分組成：前箱、冷阱、制冷系統(tǒng)、冷卻循環(huán)系統(tǒng)、加熱系統(tǒng)、真空系統(tǒng)、氣動/液壓系統(tǒng)、CIP/SIP系統(tǒng)（包括CIP、SIP、干燥功能）工藝參數(shù)控制系統(tǒng)和數(shù)據(jù)的收集、記錄、處理、打印等系統(tǒng)。

自動進出料系統(tǒng)可以滿足2臺凍干機的進出料。無菌室凍干機的箱前區(qū)分別安裝有固定式自動進出料系統(tǒng)，進料集成系統(tǒng)與上游的灌裝線銜接，出料集成系統(tǒng)與下游的軋蓋線相銜接。西林瓶在灌裝加塞后至凍干機進出料過程及至軋蓋機的傳輸過程中，全程處于ORABS的百級層流保護下，以滿足GMP的要求。

系統(tǒng)工藝概括：藥液灌裝經(jīng)半加塞后的西林瓶,通過進料集成系統(tǒng)輸送到凍干機前，并通過理瓶系統(tǒng)自動分別裝入凍干機的擱板上，其過程包括與凍干機擱板進行對接，并把產(chǎn)品裝入擱板內(nèi)進行凍干；凍干完畢后可自動將擱板內(nèi)的產(chǎn)品通過出料集成系統(tǒng)輸送至軋蓋機，整個過程通過自控系統(tǒng)自動完成，操作人員不接觸產(chǎn)品，從而最大限度防止產(chǎn)品在轉(zhuǎn)運、凍干過程中導(dǎo)致污染。

設(shè)備必須按本技術(shù)要求文件的要求相對應(yīng)的法規(guī)來進行設(shè)計與制造，符合GMP關(guān)于驗證的要求，保證設(shè)備滿足GMP無菌生產(chǎn)工藝的要求。

3 基本技術(shù)需求

設(shè)備需適應(yīng)的技術(shù)要求：

描述URS1 適用規(guī)格 適應(yīng) 2ml 西林瓶的冷凍干燥和自動進出料 。URS2 主材質(zhì) 與物料接觸部分為316L，其他為優(yōu)質(zhì)304和鈍化不銹鋼（進口）。URS3 額定生產(chǎn)能力 每臺凍干機瓶數(shù)約2ml西林瓶80 000 支。進出料系統(tǒng)的傳遞速度及進出料速度與400瓶/min的灌裝速度和800瓶/min的軋蓋速度相匹配。序號 內(nèi)容URS4 自動進出料系統(tǒng)及隔離裝置1、配備從灌裝機至2臺凍干機、軋蓋機的輸送及自動進出料系統(tǒng)；2、整條自動進出料及輸送系統(tǒng)配備ORABS（開放式限制進出隔離系統(tǒng)），保證產(chǎn)品全程置于百級保護。ORABS系統(tǒng)需具備壓差、風(fēng)速、在線粒子數(shù)、沉降菌等監(jiān)測功能，具備人員介入自動停機功能；3、自動進出料及輸送系統(tǒng)倒瓶率要求：（1）在傳輸過程中應(yīng)≤0.3‰，并帶倒瓶剔除功能；（2）在進出料過程中≤0.1‰并便于人工剔除；4、自動進出料及輸送系統(tǒng)應(yīng)便于清潔、消毒，主要部件能便于拆裝、并能耐受消毒及高壓滅菌。URS5 三級密碼保護 全線配置三級密碼保護功能。URS6 UPS電源 為主機及控制系統(tǒng)提供UPS電源。

3.1 設(shè)備功能

凍干機包括但不限于以下功能：

序號 內(nèi)容描述URS7 冷凍、抽空 實現(xiàn)預(yù)凍、升華（干燥包括升華干燥前的冷阱降溫、抽真空）；URS8 加熱、干燥、壓塞 解析干燥、凍干終點判斷、真空壓塞（壓力可調(diào)）、充無菌空氣；URS9 化霜 對冷阱進行化霜，徹底除去冷阱表面所凝結(jié)的霜；URS10 CIP、SIP 對設(shè)備進行在位清洗、干燥和滅菌，清洗和滅菌符合GMP的要求，應(yīng)進行驗證；“CIP”可實現(xiàn)自動控制；“SIP”功能具有安全連鎖保護及脈動預(yù)熱滅菌功能；URS11 控制功能 具有自動/手動兩種控制方式；自動、手動在任何節(jié)點任意切換；系統(tǒng)操作可在機房、凍干前室進行，并且相互具有互鎖功能，避免誤操作；URS12 工藝設(shè)定（配方管理）“配方管理”可設(shè)置無數(shù)條凍干工藝曲線；“配方管理”可實現(xiàn)：低溫進箱、二次回凍（反復(fù)預(yù)凍）、壓力升測試、摻氣閥或者小碟閥選擇性摻氣控制、自動放氣和壓塞、低溫出箱等個性功能；“冷凍干燥”過程中可對配方進行隨時調(diào)整；URS13 報警功能 當工藝要求、安全要求、設(shè)備運行條件等項目出現(xiàn)異常時進行聲音報警報警；

序號 內(nèi)容描述URS14 數(shù)據(jù)記錄及打印功能具有數(shù)據(jù)、曲線兩種記錄功能，可根據(jù)批號隨時調(diào)用或打??；對生產(chǎn)過程中的數(shù)據(jù)進行記錄，并可以打印所需要的數(shù)據(jù)和曲線；且打印的原始記錄清晰可見；可存儲無數(shù)條數(shù)據(jù)、曲線記錄；各個真空度、溫度曲線由多種顏色顯示，并可任意設(shè)置“顯示”或“隱藏”；“冷凍干燥”完成后，可將“工藝配方”、“數(shù)據(jù)曲線”、“歷史記錄”、“操作記錄”、“報警記錄”等原始記錄一起打印，可作為批產(chǎn)品的詳細批記錄進行保存；URS15 數(shù)據(jù)安全 符合FDA歐盟標準，電子簽名，多組密碼 ；軟件系統(tǒng)符合FDA 21CFR PART II ；電子簽名，三級用戶權(quán)限管理，曲線報表不可修改；URS16 系統(tǒng)維護 一鍵式體檢功能，為凍干機的健康提供數(shù)據(jù)保障；操作畫面具有各個故障點顯示功能；URS17 功能保護無菌室裝有液壓急停按鈕，可在緊急情況下強制停止板層運行；制冷系統(tǒng)具有各項保護功能，連鎖保護；凍干后期低負荷條件下的壓力自動調(diào)整功能；制冷系統(tǒng)油壓壓力多重保護功能；壓縮機電機多重保護功能；回氣溫度能夠進行控制；URS18 UPS 設(shè)備帶有UPS電源系統(tǒng)，對控制系統(tǒng)進行應(yīng)急供電；UPS不間斷電源可在緊急停電后20min內(nèi)給PLC及各類傳感器提供電力；URS19 人機界面 友善的人機界面具有各種部件、閥門工作狀態(tài)及溫度、真空度參數(shù)顯示；URS20 其他 “冷凍干燥”自動過程有階段顯示功能，并可任意跳段。

自動進出料系統(tǒng)包括但不限于以下功能：

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3.2 設(shè)備性能要求

凍干機包括但不限于以下性能：

序號 項目 描述（主要技術(shù)數(shù)據(jù)及要求） 測試條件URS24 板層總面積 20±0.5m2 URS25 板層平整度 ≤1mm/m URS26 板層間距 120mm URS27 板層厚度 24mm URS28 板層降溫速率 20℃降至-40℃應(yīng)小于60min 空載運行URS29 板層最低溫度 -55℃ 空載運行URS30 板層升溫速率 -40℃升至 25℃應(yīng)小于 30min 空載運行URS31 板層最高溫度 不高于 80℃ 空載運行URS32 板層溫度均勻性 空載平衡后板層各點的溫差≤1℃ 板溫在-40℃、0℃、20℃時分別測試URS33 冷阱降溫速率 20℃降至-45℃小于 30min 空載運行URS34 冷阱最低溫度 -75℃ 空載運行URS35 冷阱凝冰能力 400kg URS36 抽空速率 從常壓抽至極限真空≤30min 空載運行URS37 極限真空 極限真空≤0.005mbar 空載運行

序號 項目 描述（主要技術(shù)數(shù)據(jù)及要求） 測試條件URS38 系統(tǒng)泄漏率 ≤20μbar/h 空載運行URS39 自動壓塞 應(yīng)完全將膠塞壓入西林瓶中，壓塞壓力可調(diào)整，有過壓保護；URS40 呼吸過濾器完整性 可進行呼吸過濾器完整性的在位測試；URS41 CIP 可選擇手動、自動運行；清潔過程無死角，數(shù)據(jù)證明可通過驗證；URS42 SIP 手動、自動，可任意切換 ；滅菌后細菌數(shù)量應(yīng)下降至少6個對數(shù)單位位，且可通過驗證；URS43系統(tǒng)組成：①2個0.22μm PALL同檔次過濾器；②西瑪特同檔次摻氣閥1個；③德國GEMU/BURKERT同檔次隔膜閥1套；④AISI 316L管道1套；URS44 功能：①過濾器可進行在線蒸汽滅菌，并有電加熱干燥功能；②復(fù)壓系統(tǒng)預(yù)留充氮氣進口；③壓塞前復(fù)壓壓力可控；復(fù)壓摻氣系統(tǒng)URS45 無菌空氣進氣控制 前后箱安裝獨立進氣管道及控制閥門；URS46 凍干箱排水保護 凍干箱內(nèi)排水口加裝濾網(wǎng)，防止管道堵塞、安裝疏水器防止倒灌污染、后箱加裝溢水管道和閥門；URS47 液壓泵站控制 液壓系統(tǒng)加壓力控制器，防止擱板滑車；啟動液壓泵后，要有延時自動關(guān)閉功能；URS48 普通區(qū)凍干箱視窗 加裝隔板升降控制器、便于操作；URS49 制冷系統(tǒng) 配置可拆卸油分離器、便于維修保養(yǎng)；URS50 壓縮機運行時間控制能顯示每臺壓縮機累計運行時間；低負載運行情況下，可自動控制切換壓縮機運行，保證兩臺壓縮機運行時間基本一致；URS51 凍干機運行參數(shù)遠程顯示 可局域網(wǎng)遠程實時顯示凍干機各項運行參數(shù)。

自動進出料各組成部分詳細要求

進料集成系統(tǒng)

序號 內(nèi)容URS52 進料銜接輸送系統(tǒng)URS53 進出料輸送系統(tǒng)URS54 進料推進系統(tǒng)描述進料銜接輸送系統(tǒng)的主要功能是與灌裝機出口的輸送系統(tǒng)銜接，系統(tǒng)采用的材料為SS 304不銹鋼和POM。整個系統(tǒng)的設(shè)計充分考慮GMP要求，力求結(jié)構(gòu)簡單且易于清洗和消毒；進出料輸送系統(tǒng)的主要功能是實現(xiàn)西林瓶的進料和出料輸送功能和銜接功能。它和前端的進料銜接輸送系統(tǒng)行銜接，和后端的出料輸送系統(tǒng)進行銜接，從而使西林瓶能夠穩(wěn)定的傳輸至既定的位置；進出料輸送機由伺服電機控制，可以實現(xiàn)滿足工藝要求的速度調(diào)節(jié)；系統(tǒng)采用的材料為 304不銹鋼和POM。整個系統(tǒng)的設(shè)計充分考慮GMP要求，力求結(jié)構(gòu)簡單且易于清洗和消毒；進料推進系統(tǒng)的主要功能是實現(xiàn)位于進出料輸送機上的西林瓶的整列功能。在推進系統(tǒng)準備對西林瓶進行整列時，它處于原點零位置。此后，推進系統(tǒng)開始按照工藝邏輯進行以自動逐行短行程整列的方式理瓶。當整列系統(tǒng)完成一個凍干機板層量西林瓶的理瓶時，推進系統(tǒng)以長行程終推的方式將西林瓶推至凍干機擱板。推進系統(tǒng)由伺服電機和全行程位移傳感器閉環(huán)反饋精確控制；URS55 每個整列機前設(shè)置剔廢機構(gòu)；

序號 內(nèi)容描述出料系統(tǒng)由出料直線定位系統(tǒng)，出料板組件，導(dǎo)向直線軸承，易移動支撐架和316L波紋套等組成；URS56 出料系統(tǒng)系統(tǒng)由伺服電機和全行程位移傳感器的閉環(huán)精確控制下結(jié)合和凍干機程序的通訊可實現(xiàn)精確出料推進工藝；出料輸送系統(tǒng)的主要功能是實現(xiàn)西林瓶的出料輸送功能和銜接功能。它和前端的進出料輸送系統(tǒng)進行銜接，從而使來自于進出料輸送系統(tǒng)上的西林瓶能夠穩(wěn)定地傳輸至其上繼而按照工藝完成西林瓶的輸送；URS57 出料輸送系統(tǒng)出料輸送機由變頻電機控制，可以實現(xiàn)滿足工藝要求的速度調(diào)節(jié)；系統(tǒng)采用的材料為 304不銹鋼和POM。整個系統(tǒng)的設(shè)計充分考慮GMP要求，力求結(jié)構(gòu)簡單且易于清洗和消毒；URS58 出料銜接輸送系統(tǒng)出料銜接輸送系統(tǒng)的主要功能是實現(xiàn)西林瓶的出料輸送功能和銜接功能。它和前端的出料緩沖系統(tǒng)進行銜接，從而使來自出料緩沖系統(tǒng)上的西林瓶能夠穩(wěn)定的傳輸至其上繼而按照工藝完成西林瓶的出料；出料輸送機由變頻電機控制，可以實現(xiàn)滿足工藝要求的速度調(diào)節(jié)；系統(tǒng)采用的材料為 304不銹鋼和POM。整個系統(tǒng)的設(shè)計充分考慮GMP要求，力求結(jié)構(gòu)簡單且易于清洗和消毒。

3.3 設(shè)備制造要求

序號 項目要求URS59 總的材質(zhì)要求1、與制品接觸的表面材質(zhì)為 316L 不銹鋼或GMP 認可的其他材質(zhì)；2、其他內(nèi)表面為 304 不銹鋼或GMP 認可的其他材質(zhì)；3、保溫材料應(yīng)采用保溫效果良好、環(huán)保的材料；URS60 門的結(jié)構(gòu)要求1、箱門應(yīng)有插銷（氣動或液壓），以保證滅菌時箱門的安全；2、箱門應(yīng)有關(guān)閉感應(yīng)裝置，并與后續(xù)操作進行聯(lián)鎖保護；3、箱門的開啟度應(yīng)大于 100 度；4、箱門上應(yīng)有觀察窗，便于灌裝間的操作人員觀察板層的升降情況；5、箱門帶有進料小門；URS61 溫度傳感器要求1、需要進行控制的溫度傳感器（包括：硅油進口溫度、排污口溫度以及冷阱溫度等溫度傳感器）應(yīng)采用知名品牌溫度傳感器，要求測量范圍為-100℃～150℃，精度為 0.1℃；2、只起監(jiān)控作用而不參與控制的溫度傳感器（如：制品溫度、板層溫度等溫度傳感器）可以采用其他合適的傳感器，測量范圍為-100℃～150℃，精度為 0.1℃；URS62 壓力傳感器要求 1、壓力傳感器應(yīng)耐受 125℃飽和蒸汽滅菌；2、壓力傳感器的測量范圍：-1bar～3bar，精度為 0.1bar；URS63 真空計要求1、真空計應(yīng)耐受 125℃飽和蒸汽滅菌；2、真空計的測量范圍：0.000bar～1bar，精度為 0.001mbar；3、CIP 過程應(yīng)符合GMP 的要求；URS64 壓力容器要求 凍干箱體與冷阱、制冷系統(tǒng)的冷凝器都應(yīng)通過 GB150-1998 的認證并有認證證書；URS65 溫度探頭和壓力表要求URS66 儀器儀表校正1、溫度：制品溫度探頭、板層溫度探頭、冷阱溫度探頭、硅油進出口溫度探頭、排污口溫度探頭；2、壓力：前箱壓力表、冷阱壓力表、硅油循環(huán)泵壓力表、制冷壓縮機的高壓表、低壓表、中壓表、油壓表，真空計；下述儀器、儀表需進行校驗，并提供專業(yè)機構(gòu)出具的校驗合格證：1、溫度：制品溫度探頭、板層溫度探頭、冷阱溫度探頭、硅油進出口溫度探頭、排污口溫度探頭；2、壓力：前箱壓力表、冷阱壓力表、硅油循環(huán)泵壓力表、制冷壓縮機的高壓表、低壓表、中壓表、油壓表，真空計。

3.4 文件體系（要求滿足中國cGMP要求，包括但不限于以下文件）

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[1] 中華人民共和國衛(wèi)生部.《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范及附錄》（2010年修訂） 2011年.

[2] 中華人民共和國衛(wèi)生部.《中華人民共和國藥典》（2010年修訂）2012年.

[3] www.tofflon.com