余琴，黃鶯，黃定，馬依彤，劉靜，劉芬，陳邦黨，楊紅

冠心病作為一種復(fù)雜多因素疾病，其傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素如：年齡、性別、高血壓、糖尿病、肥胖、吸煙、血脂紊亂等均已被人們所共識(shí)。研究證實(shí)冠心病與炎癥機(jī)制相關(guān)[1-4]，這促使大家開始尋找炎癥因子作為動(dòng)脈粥樣硬化斑塊活動(dòng)和心血管風(fēng)險(xiǎn)的標(biāo)志物[5,6]。有研究認(rèn)為血清妊娠相關(guān)血漿蛋白A（PAPP-A）水平與冠心病發(fā)生呈正相關(guān)，PAPP-A水平升高可能是冠心病發(fā)生發(fā)展的一個(gè)新的危險(xiǎn)因素[7-11]。PAPP-A，起初用于預(yù)測臨床早孕階段的異常妊娠，特別用于唐氏綜合征等先天性染色體異常的篩查?，F(xiàn)在人們?cè)絹碓蕉嗟年P(guān)注于其在冠心病患者中的臨床價(jià)值。流行病學(xué)調(diào)查顯示，新疆維吾爾族（維族）冠心病患病率高，且血管病變重。由于民族、地域及生活習(xí)慣的差異，PAPP-A水平在維族冠心病患者人群中的表達(dá)情況，以及關(guān)于PAPP-A水平是否存在種族和民族間的差異目前還少見相關(guān)研究。為此本研究選取新疆維族、漢族人群為研究對(duì)象，探討血清PAPP-A水平的民族差異性及與冠心病的相關(guān)性。

1 對(duì)象與方法

研究對(duì)象 選取2012-01至2012-04在我院心臟中心住院治療并行冠狀動(dòng)脈（冠脈）造影檢查的患者共405例。病例組272例，為冠脈造影檢查確診的冠心病患者，其中維族167例，漢族105例。入選標(biāo)準(zhǔn)：冠心病診斷參照美國心臟病協(xié)會(huì)的診斷標(biāo)準(zhǔn)：至少1支或以上主要冠脈直徑狹窄≥50%，并結(jié)合病史、臨床癥狀、心電圖改變及實(shí)驗(yàn)室檢查。對(duì)照組133例，為同期入院行冠脈造影檢查結(jié)果陰性排除冠心病者，其中維族78例，漢族55例。入選標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)詳細(xì)詢問病史及X線胸片、標(biāo)準(zhǔn)12導(dǎo)聯(lián)心電圖、血生化檢查均未見異常，冠脈造影正常且無冠心病家族史者。兩組排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝腎功能不全;②嚴(yán)重的心力衰竭;③近一個(gè)月之內(nèi)的外傷史或手術(shù)史;④腫瘤性疾病;⑤急性感染性疾病;⑥妊娠;⑦風(fēng)濕性疾病。

研究方法 高血壓及糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)：高血壓診斷參照中國高血壓防治指南（2005年修訂版）的診斷標(biāo)準(zhǔn)[12]，即3次非同日測量血壓取其平均值，收縮壓≥ 140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）舒張壓≥90 mmHg和（或）已確診高血壓并治療者為高血壓患者。糖尿病診斷參照1999年世界衛(wèi)生組織公布標(biāo)準(zhǔn)[13]：空腹血糖≥ 7.0 mmol/L 或＜ 7.0 mmol/L，但過去曾確診為糖尿病且1個(gè)月內(nèi)使用胰島素或口服降糖藥物治療的為糖尿病患者。

吸煙及飲酒定義：吸煙定義為每天至少吸一支煙，連續(xù)吸煙至少一年以上；飲酒定義為平均每日飲白酒（酒精含量50%以上）100 ml，持續(xù)一年以上。戒酒或戒煙不足一年者定義為吸煙或飲酒。

一般資料的收集：病史及生活習(xí)慣等一般資料通過統(tǒng)一問卷調(diào)查方式獲得，包括年齡、性別、民族、吸煙史、飲酒史、高血壓病史、糖尿病史等。身高、體重由專門人員測量，體質(zhì)指數(shù)（BMI）= 體重/身高2（kg/m2）。

冠脈造影檢查[14]：標(biāo)準(zhǔn)Judkins法行選擇性冠脈造影術(shù)，計(jì)算機(jī)定量分析系統(tǒng)分析冠脈狹窄程度。以正常冠脈管腔直徑為100%計(jì)算，冠脈病變以左主干、左前降支、回旋支和右冠脈4支血管中至少1支血管病變狹窄程度≥50%為陽性。按照冠脈病變累及支數(shù)分為單支病變、雙支病變和多支病變，累及左主干計(jì)作多支病變。

PAPP-A的測定：于行冠脈造影術(shù)前抽取靜脈血，置高速離心機(jī)，4 000 r/min 離心 5 min，取血清保存于-80℃低溫冰箱。采用酶聯(lián)免疫雙抗體夾心法（ELISA）測定血清PAPP-A濃度。

空腹血糖、血脂的測定：入院24 h內(nèi)采集空腹12 h靜脈血，包括空腹血糖（GLU）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）和高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的檢測由新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院檢驗(yàn)中心統(tǒng)一測定?？崭寡?、血脂水平的測定采用時(shí)間-終點(diǎn)滴定法（試劑由美國貝克曼公司提供，機(jī)器為貝克曼LX20全自動(dòng)生化分析儀）。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：數(shù)據(jù)處理利用SPSS13.0軟件包完成，連續(xù)性資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，主要檢測指標(biāo)均進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn), 對(duì)于偏態(tài)分布的資料經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換達(dá)到近似正態(tài)分布，兩組資料比較采用t檢驗(yàn)和χ2檢驗(yàn)；多樣本均數(shù)比較采用ANOVA分析；綜合評(píng)價(jià)血清PAPP-A及血糖、血脂等其他因素，與冠心病相關(guān)性采用多因素Logistic回歸分析；以P＜0.05認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組一般資料比較：病例組年齡、BMI、吸煙者及合并高血壓、糖尿病的比例高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05），病例組空腹血糖(GLU)水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；病例組高密度脂蛋白膽固醇低于對(duì)照組（P=0.03）；病例組男性多于女性，病例組與對(duì)照組比男女比例差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.01）。其余各項(xiàng)差異均未見統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。表 1

表1 兩組一般資料比較（±s）

表1 兩組一般資料比較（±s）

注：BMI：體質(zhì)指數(shù) GLU：空腹血糖 TG：甘油三酯 TC：總膽固醇HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇 LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇

對(duì)照組（n=133） 病例組（n=272） P值男/女（例/例） 63/70 207/65 0.01年齡(歲) 51.67±10.73 58.9±11.61 0.05吸煙者[例(%)] 24(30.80) 86(51.50) 0.01飲酒者[例(%)] 19(24.40) 43(25.70) 0.46糖尿病[例(%)] 10(12.80) 38(22.75) 0.02高血壓[例(%)] 19(24.40) 90(53.90) 0.01 BMI(kg/m2) 25.08±4.03 27.19±4.87 0.01 GLU(mmol/L) 5.21±1.14 6.25±2.75 0.002 TG(mmol/L) 1.85±1.55 1.87±1.37 0.94 TC(mmol/L) 4.19±1.08 3.94±1.06 0.11 HDL-C(mmol/L) 1.07±0.41 0.92±0.53 0.03 LDL-C(mmol/L) 2.54±0.74 2.36±0.96 0.15

兩組血清PAPP-A濃度比較 ：病例組維族患者PAPP-A 濃度為（6.62±4.17） mIU/L ，高于對(duì)照組維族人群（3.79±2.14） mIU/L（P=0.001）；病例組漢族患者PAPP-A濃度為（6.31±3.92）mIU/L ，高于對(duì)照組漢族人群（4.70±2.20）mIU/L（P=0.001）。對(duì)照組內(nèi)維族、漢族人群及病例組內(nèi)維族、漢族患者血清PAPP-A水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

病例組不同冠脈病變支數(shù)患者血清PAPP-A水平比較：病例組維族、漢族單支、雙支和多支病變患者血清PAPP-A水平并未隨著病變支數(shù)的增加而逐漸增加，不同病變支數(shù)兩兩比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。表2

表2 病例組中維族和漢族不同冠脈病變支數(shù)患者血清妊娠相關(guān)血漿蛋白A水平比較（±s）

表2 病例組中維族和漢族不同冠脈病變支數(shù)患者血清妊娠相關(guān)血漿蛋白A水平比較（±s）

注： PAPP-A：妊娠相關(guān)血漿蛋白A

維族（n=167） 漢族（n=105）例數(shù) PAPP-A (mIU/L) 例數(shù) PAPP-A (mIU/L)單支病變 54 6.34±4.24 30 6.12±4.59雙支病變 61 7.40±5.03 37 6.47±3.45多支病變 52 6.82±4.02 38 7.00±4.26

血清PAPP-A與冠心病關(guān)系的多因素Logistic回歸分析： 將冠心病作為因變量，單因素分析有意義的年齡、BMI、吸煙、高血壓、糖尿病、空腹血糖、高密度脂蛋白膽固醇、PAPP-A作為自變量，做多因素Logistic回歸分析。逐個(gè)選入或剔除（前進(jìn)法和后退法）不顯著變量，在a取0.05的水平上，擬合主效應(yīng)模型，由表3可以看出，PAPP-A是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=1.630，95%CI=1.292～2.055，P=0.01）。

表3 多因素 Logistic 回歸分析

3 討論

PAPP-A是屬于鋅結(jié)合蛋白家族成員中的金屬蛋白酶之一，具有蛋白酶水解活性[15]。起初認(rèn)為PAPP-A僅存在于妊娠婦女血清中，后來發(fā)現(xiàn)人體血管平滑肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)中均有PAPP-A表達(dá)[16]。近來大量研究表明它是一種促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定的炎性標(biāo)志物，在動(dòng)脈粥樣硬化的過程中充當(dāng)破壞因素。目前認(rèn)為其增加冠心病發(fā)生危險(xiǎn)的機(jī)制主要是通過血管內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞增強(qiáng)血管內(nèi)皮增殖及炎癥反應(yīng)，促進(jìn)泡沫細(xì)胞形成、脂質(zhì)池不斷擴(kuò)大等生物學(xué)效應(yīng)和其作為金屬蛋白酶直接消化降解細(xì)胞外基質(zhì)[17-20]，破壞纖維帽結(jié)構(gòu)，從而引起斑塊破裂并觸發(fā)血栓形成[21]。

目前認(rèn)為血清PAPP-A有促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定的作用，冠心病患者血清PAPP-A水平較正常升高[22]。本研究中維族、漢族病例組血清PAPP-A水平均顯著高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。以往關(guān)于PAPP-A表達(dá)是否存在種族和民族差異還少見相關(guān)報(bào)道，本研究中的維、漢冠心病患者血清PAPP-A水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。且維、漢病例組不同冠脈病變患者之間比較發(fā)現(xiàn)，血清PAPP-A水平并未隨著病變支數(shù)的增加而增加，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），這與國內(nèi)外相關(guān)研究結(jié)果一致[22-24]。出現(xiàn)這個(gè)結(jié)果，本研究認(rèn)為是因?yàn)楣诿}造影雖然可以很直接的觀察到冠脈的狹窄情況，卻不能直觀的反映出粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性如何。另一方面，從冠脈造影Jenkins評(píng)分的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)來看，Jenkins評(píng)分系統(tǒng)是側(cè)重于冠脈病變的范圍以及狹窄病變的嚴(yán)重程度[25]，而并未把粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性計(jì)算在內(nèi)，這就解釋了為何PAPP-A水平與冠脈病變情況在統(tǒng)計(jì)學(xué)上不相關(guān)的原因。此外，以往有研究認(rèn)為血清PAPP-A升高是冠心病的危險(xiǎn)因素[7-11]。我們?cè)谛Ｕ四挲g、性別、吸煙、高血壓、糖尿病等傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素作用后也發(fā)現(xiàn)，血清PAPP-A水平與冠心病發(fā)生顯著相關(guān)，高PAPP-A水平可能是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=1.630，95% CI= 1.292～2.055；P=0.001）。

綜上所述，血清PAPP-A水平與冠心病的發(fā)生呈顯著正相關(guān)，血清PAPP-A水平升高可能是冠心病的危險(xiǎn)因素，但和冠脈病變嚴(yán)重程度不相關(guān)，能否將血清PAPP-A水平作為衡量冠心病嚴(yán)重程度的一個(gè)臨床輔助指標(biāo)則還有待于進(jìn)一步的研究和探討。

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