武祥龍, 范於菟, 潘亞磊, 翟遠(yuǎn)坤, 牛銀波, 李晨睿, 梅其炳,2

(1. 西北工業(yè)大學(xué) 生命學(xué)院 空間生物實(shí)驗(yàn)?zāi)M技術(shù)國防重點(diǎn)學(xué)科實(shí)驗(yàn)室,陜西 西安 710072; 2. 第四軍醫(yī)大學(xué) 藥理學(xué)教研室,陜西 西安 710032)

谷氨酸受體是脊椎動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中一類重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)受體，可分為代謝型和離子型兩大類[1]。離子型谷氨酸受體是非特異性陽離子通道，包括N-甲基-D-門冬氨酸,α-氨基羥甲基噁唑丙酸(AMPA)和紅藻氨酸受體通道，它們在快速興奮性突觸傳遞中發(fā)揮著重要作用[2～4]。AMPA受體是化學(xué)門控性離子通道受體，主要介導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的快速興奮性突觸傳

Scheme1

遞，對突觸的傳遞效率、神經(jīng)元的整合功能以及突觸的可塑性均有重要影響[5]。AMPA受體與中樞神經(jīng)系統(tǒng)多種疾病相關(guān)，如阿爾茨海默病、癲癇、精神分裂癥等，可能是這些疾病治療的潛在靶點(diǎn)[6]，因此AMPA受體引起廣泛關(guān)注。苯甲酰胺類化合物是AMPA受體的正性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，研究表明[7]它們無明顯的中樞興奮作用，卻能激活中樞神經(jīng)，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞功能的恢復(fù)，使注意力集中，記憶力增強(qiáng)。因此研究苯甲酰胺類化合物具有較大應(yīng)用價值，有望找到一種治療中樞系統(tǒng)某些疾病的先導(dǎo)化合物。

3,4-亞甲二氧苯基甲酰哌啶(1)是一種苯甲酰胺類化合物，能夠以活性形式通過血腦屏障調(diào)節(jié)AMPA受體[8]，廣泛增強(qiáng)人類和嚙齒目動物的記憶力[9]，與茴拉西坦相比能更有力和有效地改善大鼠海馬組織中的突觸反應(yīng)[10]。1具有潛在治療認(rèn)知功能障礙、神經(jīng)退行性疾病、精神分裂癥和抑郁癥的作用,是一個研究AMPA受體變構(gòu)調(diào)節(jié)的重要化合物[11,12]，因此，研究1的合成方法具有重要意義。

1的合成傳統(tǒng)采用酰氯法[13]，先將胡椒酸與氯化亞砜反應(yīng)生成酰氯，再與六氫吡啶反應(yīng)合成目標(biāo)化合物。該方法的缺點(diǎn)是在酸性條件下生成酰氯，對酸敏感的基團(tuán)無法承受且產(chǎn)物易消旋。文獻(xiàn)[14]報道RuH2(PPh3)4催化胡椒醛和六氫吡啶直接反應(yīng)制得1，產(chǎn)率52%。

本文以胡椒酸為原料，先利用三氟乙酸N-琥珀酰亞胺酯(2)制備中間體胡椒酸基琥珀酰亞胺酯(3);3與六氫吡啶反應(yīng)合成1(Scheme 1),總產(chǎn)率73%,其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR, IR, MS, XRD和元素分析確證。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

X-4型數(shù)字顯微熔點(diǎn)儀(溫度未校正);Varian INOVA-400 Hz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo));Bruker EQUINOXX55型紅外光譜儀(KBr壓片);島津AXIMA-CFR型MALDI-TOF MS型質(zhì)譜儀;Vario EL Ⅲ CHNOS型元素分析儀;Bruker Smart Arex Ⅱ CCD型X-射線單晶衍射儀(XRD)。

所用試劑均為分析純。

2.1 合成

(1) 2的合成

在圓底燒瓶中加入三氟乙酸酐250 mL(1.77 mol),劇烈攪拌下于室溫分批緩慢加入N-羥基琥珀酰亞胺50 g(0.43 mol),加畢,反應(yīng)12 h。減壓蒸出溶劑得含2的淡黃色冰狀固液混合物80 g(取少量樣品加入甲醇中，有氣泡冒出，表明產(chǎn)物活性好，合成成功;不需提純,直接用于下一步反應(yīng))。

(2)3的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入胡椒酸1.66 g(10 mmol)的THF(50 mL)溶液,無水吡啶4 mL和2 6.33 g(30 mmol),攪拌下于室溫反應(yīng)4 h。蒸除溶劑，殘余物用二氯甲烷(80 mL)溶解，1 mol·L-1鹽酸(3×80 mL)洗滌,無水Na2SO4干燥,減壓蒸出溶劑得白色固體32.31 g,產(chǎn)率88%, m.p.152 ℃～154 ℃;1H NMRδ: 2.91(s, 4H), 6.09(s, 2H), 6.90(d, 1H), 7.51(s, 1H), 7.76(d, 1H); IRν: 3 103, 2 995, 2 913, 1 771, 1 730, 1 623, 1 485, 1 442, 1 375, 1 263, 1 210, 1 073, 994, 830 cm-1; MSm/z(%): 263(100), 207(27), 149(79), 121(34), 91(10), 65(21); Anal.calcd for C12H9NO6: C 54.76, H 3.45, N 5.32; found C 54.72, H 3.41, N 5.27。

(3)1的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入32.63 g(10 mmol)的CH2Cl2(50 mL)溶液和六氫吡啶2 mL,攪拌下于室溫反應(yīng)2 h。用1 mol·L-1鹽酸(3×80 mL)洗滌,無水Na2SO4干燥，減壓蒸除溶劑，殘余物用無水乙醇重結(jié)晶得針狀晶體11.93 g,產(chǎn)率83%, m.p.51 ℃～52 ℃(51 ℃～53 ℃[12]);1H NMRδ: 1.51(m, 6H), 3.43(t, 4H), 6.00(s, 2H), 6.80(d, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.92 (d, 1H); IRν: 3 071, 3 006, 2 926, 2 853, 1 713, 1 607, 1 445, 1 282, 1 248, 1 077, 1 034, 929, 802 cm-1; MSm/z(%): 233(100), 214(8), 149(86), 121(36), 91(10), 65(25); Anal.calcd for C13H15NO3: C 66.94, H 6.48, N 6.00; found C 66.99, H 6.52, N 5.96。

1.3 晶體結(jié)構(gòu)測定

將1單晶(0.39 mm× 0.27 mm× 0.20 mm)置衍射儀上，于298(2) K用經(jīng)石墨單色化的Mo Kα射線源(λ=0.071 073 nm)，以ω-2θ掃描方式，在2.02°<θ<25.1°收集衍射點(diǎn)10 509個，其中獨(dú)立衍射點(diǎn)2 055個(Rint=0.030 4)。晶體結(jié)構(gòu)由直接法解出，全部非氫原子的坐標(biāo)及各項異性參數(shù)經(jīng)最小二乘法修正，全部強(qiáng)度數(shù)據(jù)經(jīng)Lp因子校正和經(jīng)驗(yàn)吸收校正。全部計算均用SHELX 97程序[15]完成。1的晶體學(xué)數(shù)據(jù)見表1。1的晶體cif文件已上傳至劍橋晶體數(shù)據(jù)庫，CCDC號為815 291，詳細(xì)晶體數(shù)據(jù)可以免費(fèi)從劍橋晶體數(shù)據(jù)庫(http://www.ccdc.cam.ac.uk/conts/retrieving.html)獲得。

2 結(jié)果與討論

2.1 合成1的新方法

文獻(xiàn)[13]方法采用胡椒酸先與氯化亞砜反應(yīng);再與六氫吡啶反應(yīng)合成1。該方法產(chǎn)品純度不高，副產(chǎn)物多，需要用層析柱多次分離才能得到純品，提純困難。文獻(xiàn)[16]報道采用胡椒醛、嗎啡啉在氰化鉀和對甲基苯磺酸作用下，以水為溶劑制得中間體;再依次與間氯過氧苯甲酸及氫化鈉作用，經(jīng)過多步反應(yīng)合成1。該方法制備過程復(fù)雜，且制備中采用氰化鉀、氫化鈉等劇毒物質(zhì)，容易造成環(huán)境污染。

本文采用新的合成方法，利用生物化學(xué)中常用的酯化試劑2，于室溫通過兩步反應(yīng)快速合成1，用稀鹽酸洗滌即得中間體純品;通過重結(jié)晶直接獲得1純品。該方法操作簡單易行、產(chǎn)率高達(dá)83%，為合成1提供了一種新的途徑。

表 1 1的晶體學(xué)參數(shù)Table 1 Crystal data and refinement details of 1

2.2 1的晶體結(jié)構(gòu)

通過無水乙醇重結(jié)晶，緩慢冷卻可生長成符合XRD測試要求的1單晶。1的部分鍵長、鍵角和扭轉(zhuǎn)角見表2，氫鍵信息見表3;圖1和圖2分別為1的堆積圖和晶體橢球圖。由圖2和表2可見，吡啶環(huán)為典型的椅式結(jié)構(gòu);胡椒酸平面與N1, C1和C5三個原子構(gòu)成平面的二面角是88.71°，即哌啶環(huán)與苯環(huán)平面接近垂直。從圖2可以看出，分子內(nèi)有弱的C-H┈O相互作用(分子內(nèi)氫鍵)。這些氫鍵對晶體的組成、穩(wěn)定性和晶體的生成起了重要的作用。1的鍵長和鍵角都在正常范圍內(nèi)。

表 2 1的部分鍵長和鍵角Table 2 Selection bond lengths and angles of 1

表 3 1的氫鍵鍵長和鍵角Table 3 Hydrogen bond lengths ans bond angles of 1

ⅰ0.5+x, 0.5-y, 1-z;ⅱ1.5-x, -0.5+y, z;ⅲ-1+x, 1.5-y, -0.5+z;ⅳ1.5-x, -0.5+y, z

圖 1 1的堆積圖Figure 1 The packing diagram of 1

圖 2 1的橢球圖(橢球幾率30%)Figure 2 The ellipsoidal diagram of 1

3 結(jié)論

本文為1的合成提供了一種新方法。該方法操作簡便、產(chǎn)率高、具有工業(yè)化生產(chǎn)潛力等優(yōu)點(diǎn)。得到并且解析的1晶體結(jié)構(gòu)在分析AMPA受體變構(gòu)過程中具有潛在的應(yīng)用價值。

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