劉靜媛, 曹金鑫, 黃睛菲, 陳中祝, 王啟衛(wèi), 鄧金根, 朱 槿
( 1. 中國科學(xué)院 成都有機(jī)化學(xué)研究所,四川 成都 610041; 2. 中國科學(xué)院大學(xué),北京 100039)
自1996年Gellman小組設(shè)計合成出第一個直鏈多肽折疊物體系以來,設(shè)計具有確定二級結(jié)構(gòu)的非天然折疊物的研究引起了化學(xué)家極大的興趣[1~6]。2000年,Gong小組[4,7,8]設(shè)計了一類利用分子內(nèi)三中心氫鍵形成具有剛性骨架的寡聚芳香酰胺折疊物Ⅰ(Chart 1)。隨著鏈的增長,它們的骨架會彎曲成月牙型或螺旋狀,由此獲得具有洞穴或螺旋管道的超分子結(jié)構(gòu)。
在制備較長鏈的芳香酰胺寡聚物過程中,他們嘗試了逐步耦合的合成策略,僅得到螺旋圈數(shù)不大于三的寡聚物[9]。當(dāng)采用二酸酰氯和二胺單體進(jìn)行縮合反應(yīng)時,并沒得到聚合物Ⅱ(Chart 1),卻高產(chǎn)率的得到大環(huán)化合物[10]。由此說明這類芳香酰胺化合物很強(qiáng)的剛性骨架阻礙了線性長鏈分子的形成。
Ⅰ ⅡChart 1
本文在化合物Ⅱ的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上,設(shè)計并合成了一類新型芳香酰胺聚合物7a和7b。以4,6-二羥基-1,3-苯二甲酸甲酯為原料,經(jīng)Williamson反應(yīng)、水解和?;磻?yīng)制得4,6-二烷氧基-1,3-苯二甲酰氯單體3。 由3,5-二硝基苯甲酸為起始原料,經(jīng)酰化、縮合、還原反應(yīng)得到二胺單體6a,6b; 6a, 6b分別與3經(jīng)縮合反應(yīng)合成了兩個新型的長鏈芳香酰胺聚合物7a和7b(Scheme 1),其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR, IR和GPC表征。
CompabR1-C8H17-C12H25
Scheme1
7a和7b同樣因為分子骨架具有一定的剛性,可以發(fā)生折疊形成螺旋構(gòu)象,每層螺旋間的芳環(huán)π-π堆積作用可以進(jìn)一步穩(wěn)定螺旋構(gòu)象。分子骨架中的三中心二氫鍵變?yōu)橐粋€氫鍵后,其骨架的剛性明顯減弱,有利于長鏈骨架的形成。二胺側(cè)鏈引入的酰胺(-CONHR)可以發(fā)生螺旋層間的分子內(nèi)氫鍵,進(jìn)一步穩(wěn)定其螺旋折疊構(gòu)象[11]。
Bu Chi B-545型熔點儀(溫度未校正);Bruker-300型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo));Thermo Fisher Nicolet 6700型紅外光譜儀(KBr壓片);MicrOTOF-QⅡ 10203型高分辨質(zhì)譜儀;SPD-20A型凝膠色譜儀(GPC, THF, TSK gel GMHHR-N, 254 nm, 0.35 mL·min-1, 20 ℃, 133.3 Pa)。
正辛胺和正十二胺,阿拉丁試劑公司;其余所用試劑均為分析純,其中DMF,N,N-二甲基乙酰胺(DMA),三乙胺,THF,二氯甲烷和甲醇等按常規(guī)方法作純化處理。
(1)1的合成
在圓底燒瓶中依次加入4,6-二羥基-1,3-苯二甲酸甲酯0.7 g(3.2 mmoL), DMF 30 mL和無水碳酸鉀1.8 g,攪拌下于100 ℃反應(yīng)30 min(反應(yīng)液呈深紅色)。緩慢加入2-(異戊氧基)乙基對甲基苯磺酸酯(TsOR)2.3 g(8 mmoL),于100 ℃反應(yīng)8 h(TLC監(jiān)測)。加水200 mL,用二氯甲烷(3×20 mL)萃取,合并有機(jī)相,依次用1 mol·L-1鹽酸(2×200 mL),飽和碳酸氫鈉溶液與飽和食鹽水洗滌,用無水Na2SO4干燥,蒸除溶劑后經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑:V(二氯甲烷) ∶V(甲醇)=100 ∶1]純化得淡黃色固體4,6-二[2′-(異戊氧基)乙氧基]-1,3-苯二甲酸甲酯11.2 g,產(chǎn)率80%;1H NMRδ: 8.39(s, 1H), 6.57(s, 1H), 4.17(t,J=4.7 Hz, 4H), 3.79(m, 10H), 3.53(t,J=6.8 Hz, 4H), 1.69~1.60(m, 2H), 1.46~1.40(m, 4H), 0.84(d,J=6.6 Hz, 12H)。
(2)2的合成
在圓底燒瓶中依次加入16.7 g(14.8 mmoL),氫氧化鈉11.8 g的水(27.6 mL)溶液及甲醇80 mL,攪拌下回流反應(yīng)4 h(TLC監(jiān)測,反應(yīng)液呈深紅色)。加水250 mL,用1 mol·L-1鹽酸調(diào)至pH 2,析出白色固體,抽濾,濾液旋干后用水(200 mL)和二氯甲烷(200 mL)溶解,分液,有機(jī)相用飽和食鹽水(3×150 mL)洗滌,用無水Na2SO4干燥,蒸除溶劑得淡黃色固體4,6-二[2′-(異戊氧基)乙氧基]-1,3-苯二甲酸(2)5.8 g,產(chǎn)率92%, m.p.148.7 ℃~149.7 ℃;1H NMRδ: 12.37(s, 2H), 8.18(s, 1H), 6.77(s, 1H), 4.27(t,J=4.2 Hz, 4H), 3.73(t,J=4.5 Hz, 4H), 3.51(t,J=6.7 Hz, 4H), 1.66~1.59(m, 2H), 1.42~1.35(m, 4H), 0.85(d,J=6.6 Hz, 12H);13C NMRδ: 165.72, 162.40, 135.86, 112.337, 99.253, 68.972, 68.846, 68.343, 38.089, 24.515, 22.475; ESI-HR-MSm/z: Calcd for C22H34O8Na{[M+Na]+} 449.214 6, found 449.213 6。
(3) 3的合成
在圓底燒瓶中加入2 853.2 mg(2 mmoL)和THF 50 mL,攪拌下慢慢加入草酰氯1.1 mL(1.5 g, 12 mmoL),有氣泡冒出,回流反應(yīng)2 h(TLC監(jiān)測)。旋干溶劑得淡黃色半固體4,6-二[2′-(異戊氧基)乙氧基]-1,3-苯二甲酰氯(3) 926.8 mg(直接進(jìn)行下步反應(yīng))。
(4) 4的合成
在圓底燒瓶中加入3,5-二硝基苯甲酸1.1 g(5.4 mmoL)和THF 20 mL,攪拌使其溶解;慢慢加入二氯亞砜1.6 mL(2.4 g, 18.6 mmoL), 大量氣泡冒出,回流反應(yīng)2 h(TLC監(jiān)測)。旋干溶劑得淡黃色半固體3,5-二硝基苯甲酰氯1.2 g(直接進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng))。
(5) 5的合成(以5a為例)
在圓底燒瓶中依次加入正辛胺(n-C8H17NH2)1.6 g(12.7 mmoL),二氯甲烷100 mL和三乙胺3.9 mL(2.9 g, 28.3 mmoL),冰浴冷卻,攪拌下滴加4 3.3 g(14.1 mmoL)的THF(10 mL)溶液,滴畢,反應(yīng)8 h(TLC監(jiān)測)。依次用1 mol·L-1鹽酸(2×50 mL),飽和碳酸氫鈉溶液(2×50 mL)洗滌,用無水Na2SO4干燥,蒸除溶劑后經(jīng)乙酸乙酯/石油醚重結(jié)晶得白色粉末N-辛基-3,5-二氨基苯甲酰胺(5a)。
用類似的方法合成白色粉末N-十二烷基-3,5-二氨基苯甲酰胺(5b)。
5a: 產(chǎn)率85%, m.p.81.0 ℃~82.0 ℃;1H NMRδ: 9.16(t,J=1.86 Hz, 1H), 8.94 (d,J=2.01 Hz, 2H), 6.34(s, 1H), 3.56~3.49(m, 2H), 1.70~1.63(m, 2H), 1.42~1.28(m, 10H), 0.87(d,J=6.78 Hz, 3H);13C NMRδ: 162.71, 148.62, 138.21, 127.16, 120.90, 40.84, 31.74, 30.92, 29.41, 29.20, 29.14, 26.95, 22.59, 14.03; ESI-HR-MSm/z: Calcd for C15H21N3O5Na{[M+Na]+} 346.137 3, found 346.137 1。
5b: 產(chǎn)率80%, m.p.97.7 ℃~98.7 ℃;1H NMRδ: 9.16(s, 1H), 8.94 (d,J=2.00 Hz, 2H), 6.37(s, 1H), 3.56~3.49(m, 2H), 1.70~1.62(m, 2H), 1.26~1.22(m, 18H), 0.87(d,J=6.26 Hz, 3H);13C NMRδ: 162.66, 148.64, 138.23, 127.14, 120.90, 40.83, 31.88, 30.91, 29.59, 29.56, 29.50, 29.42, 29.31, 29.25, 26.95, 22.66, 14.08; ESI-HR-MSm/z: Calcd for C19H29N3O5Na{[M+Na]+} 402.199 9, found 402.199 5。
(6) 7的合成(以7a為例)
在圓底燒瓶中依次加入5a616.0 mg(2 mmoL),二氯甲烷50 mL, 10%Pd-C 193 mg及一滴醋酸,用水泵和氫氣球配合置換空氣三次,避光條件下于室溫反應(yīng)8 h。過濾,濾液旋干得白色固體6a502.2 mg,粗產(chǎn)率100%(直接投入下步反應(yīng))。
在圓底燒瓶中依次加入6a926.8 mg(2 mmoL),三乙胺1.1 mL(7.8 mmoL)及DMA 32 mL,氮氣保護(hù),冰浴冷卻下加入3 0.9 g(2 mmoL),于室溫反應(yīng)8 h。旋干溶劑后用二氯甲烷(20 mL)溶解,飽和食鹽水(2×20 mL)洗滌,用無水Na2SO4干燥,蒸除溶劑得粗品,用二氯甲烷(10 mL)溶解,加入甲醇3 mL,析出固體,過濾,濾餅用二氯甲烷溶解,加入甲醇再次析出固體,如此反復(fù)沉淀6次制得淡黃色粉末7a。用類似的方法制得淡黃色粉末7b。
聚合反應(yīng)在DMA中進(jìn)行,需加入一定量的三乙胺,在氮氣保護(hù)、避光條件下室溫反應(yīng)8 h得到黃色粗品,用GPC測定分子量,結(jié)果表明,7a和7b粗品的重均分子量(Mw)分別為9 921和29 560;分子量分布(Mw/Mn)分別為2.6和1.8。經(jīng)適量的二氯甲烷溶解粗品,在溶液中加入甲醇,析出的沉淀再用適量的二氯甲烷溶解,再加入甲醇析出沉淀,如此重復(fù)操作多次,可以得到分子量分布較窄、分子量更高的聚合物,達(dá)到分段純化聚合物的目的。其分段純化后的GPC分析結(jié)果見表1。從表1可見,7a的Mw提高至19 343,Mw/Mn提高到1.3; 7b的Mw提升至51 550。這類聚合物折疊可形成大約6個芳香基為一圈的螺旋構(gòu)象[11],純化的7a和7b折疊后對應(yīng)的螺旋環(huán)數(shù)(turn)分別為9和23。更長的鏈長、更好的成膜性將有助于系統(tǒng)了解這類聚合物的折疊性質(zhì),相關(guān)研究正在進(jìn)行中。從聚合物的IR數(shù)據(jù)可見,7a和7b的酰胺N-H伸縮振動分別在3 352 cm-1和3 354 cm-1; C-N伸縮振動分別在1 546 cm-1和1 548 cm-1;兩種酰胺的C=O伸縮振動分別在1 672 cm-1和1 601 cm-1處有很強(qiáng)的吸收峰,聚合后形成的共軛體系使得C=O伸縮振動吸收明顯向低波數(shù)移動(表1)。
表 1 聚合物的GPC和IR數(shù)據(jù)Table 1 Data of GPC and IR for polymers
δ圖1 聚合物的1H NMR譜圖Figure 1 1H NMR spectra of polymers
Ⅲ
Chart2
聚合物的1H NMR譜圖(圖1)顯示,苯環(huán)的4個不同H分別在9.17~9.20, 8.67~8.69, 7.93~7.96和6.54~6.55處出現(xiàn)寬峰,與其結(jié)構(gòu)相似的三聚體(Ⅲ, Chart 2)[11]分別在對應(yīng)的8.79, 8.50, 7.92和6.54處出峰,與其相比聚合物的苯環(huán)H均發(fā)生了一定的位移,最大化學(xué)位移Δδ=0.4。
IR和1H NMR的分析進(jìn)一步說明,通過上述縮合反應(yīng)得到了酰胺聚合物7。
設(shè)計了3,5-二胺基苯甲酰胺和4,6-二烷氧基-1,3-苯二甲酰氯兩種單體。通過一鍋煮的方法合成了一類新型的長鏈芳香酰胺聚合物衍生物。該類化合物具有很好的成膜性能,其骨架具有一定的剛性,有望折疊成螺旋管道,在離子通道、離子膜等方面具有潛在的應(yīng)用價值。
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