唐 貝，李高偉

(1. 河南省醫(yī)藥學校,河南 開封 475001； 2. 商丘師范學院 化學系，河南 商丘 476000)

具有光學活性的α-氨基酸及其衍生物不僅是抗生素藥物、農(nóng)業(yè)化學藥品及食品添加劑的重要前體，還可以作為一種手性誘導劑被廣泛地應用于不對稱合成化學中. 而不對稱Strecker 反應是合成手性α-氨基酸最經(jīng)濟、最方便、最有效的方法之一.

1996年， LIPTON 小組首次報道了手性環(huán)二肽催化的N-二苯甲基亞胺與HCN的不對稱Strecker反應[1]. 此后，不對稱Strecker反應備受有機化學家關注.

1 醛亞胺的不對稱Strecker反應

近年來，醛亞胺的不對稱Strecker反應被有機化學家廣泛、深入地研究，許多優(yōu)秀高效的催化劑被報道，大大推動了這一領域的發(fā)展.

1.1 手性噁唑硼烷催化劑

2006年，BERKESSEL小組報道了手性噁唑硼烷1催化的N-芐基亞胺與氫氰酸的不對稱Strecker反應(圖1)，僅獲得中等的e.e.值(39%～71%)[2]，而且發(fā)現(xiàn)利用質子化的噁唑硼烷2催化反應時，獲得手性相反的產(chǎn)物.

1.2 手性鈦配合物催化劑

2003年，VILAIVAN小組采用N-水楊基-β-氨基醇3與Ti(Oi-Pr)4形成的配合物催化醛亞胺的不對稱Strecker反應[3,4]，所得產(chǎn)物的e.e.值最高超過98%，發(fā)現(xiàn)手性β-氨基醇的β-位上連有Bn，i-Pr，t-Bu，或sec-Bu等體積龐大的取代基時有利于提高e.e.值.

圖1 手性噁唑硼烷催化的N-芐基醛亞胺的不對稱Strecker反應Fig.1 Oxazaborolidine and protonated oxazaborolidine catalyzed enantioselective Strecker reaction of N-Bn aldimines

圖2 手性N-水楊基-β-氨基醇鈦(Ⅳ)配合物催化的不對稱Strecker反應Fig.2 Chiral N-salicyl-β-amino alcohol-Ti(IV) complex catalyzed enantioselective Strecker reaction

2007年，馮小明課題組報道了辛可寧4、3,3′-二萘基-2,2′-聯(lián)苯酚5與Ti(Oi-Pr)4形成的配合物(5 mol%)催化的N-對甲苯磺?；﹣啺返牟粚ΨQStrecker反應(圖3)[5-6].

圖3 自組裝鈦(IV)配合物催化的不對稱Strecker反應Fig.3 Self-assembled Ti(IV) complex catalyzed enantioselective Strecker reaction of aldimines

研究發(fā)現(xiàn)，該催化劑所適用的底物范圍比較廣泛，芳香族醛亞胺、脂肪族醛亞胺、雜環(huán)芳香族醛亞胺及α,β-不飽和醛亞胺都能夠獲得較高的產(chǎn)率(61% ～ 99%)和e.e.值(79% ～ 97%).

2008年，HOPPE等人利用聯(lián)苯酚6與Ti(Oi-Pr)4形成的配合物催化了醛亞胺與TMSCN的不對稱Strecker反應(圖4)[7]，獲得中等或較高的產(chǎn)率(83% ～ 94%)和e.e.值(62% ～ 89%). 實驗發(fā)現(xiàn)，噁唑環(huán)上連有體積龐大的均三甲苯磺酰基和空間條件要求更苛刻的烷基側鏈的聯(lián)苯酚為最佳配體，而且最佳配體會隨著底物的變化而變化.

圖4 手性 N-芳磺酰基-1, 3-噁唑烷基取代聯(lián)苯酚鈦(IV)配合物催化的不對稱Strecker反應Fig.4 Chiral N-arenesulfonyl-1, 3-oxazolidinyl substituted biphenyldiol-Ti(IV) complex catalyzed enantioselective Strecker reaction

2010年，CHAI等人發(fā)現(xiàn)由N-水楊基-β-氨基醇和部分水解的鈦醇鹽(PHTA)生成的催化劑能夠更有效地催化不對稱Strecker反應(圖5)[8-9]. 在室溫下較短的時間內，各種醛亞胺均可順利轉化為相應的產(chǎn)物. 特別是氮原子被Ph2CH，Bn和 Boc保護基保護起來的醛亞胺，產(chǎn)物可獲得優(yōu)秀的e.e.值.

圖5 由手性的N-水楊基-β-氨基醇(3b)和PHTA所形成配合物催化的不對稱Strecker反應Fig.5 Asymmetric Strecker reaction catalyzed by the catalyst generated from N-salicyl-β-amino alcohol and PHTA

1.3 手性鑭系金屬配合物催化劑

2004年，JACOBSEN課題組報道了首例用(PhPYBOX)ErCl3配合物催化的腙的不對稱氫氰化反應(圖6)[10]. 一系列N-苯甲酰基保護的腙被成功地轉變成為相應的產(chǎn)物，且所獲得的產(chǎn)物具有較高的產(chǎn)率和對映選擇性.

圖6 手性(PhPYBOX)ErCl3 配合物催化的腙類化合物的不對稱氫氰化反應Fig.6 Chiral Er(III)-PYBOX complex catalyzed asymmetric hydrocyanation of hydrazones

2008年，ISHIHARA利用1, 1′-二萘基-2, 2′-二磺酸(BINSA)和La(OPh)3形成的金屬配合物催化醛亞胺的不對稱Strecker反應(圖7)[11]. 實驗結果表明，該體系對具有吸電子取代基、供電子取代基的芳香醛亞胺和雜環(huán)芳香醛亞胺都表現(xiàn)出良好的催化活性和手性誘導能力.

2009年，KARIMI和MALEKI等人將Yb(OTf)3和吡啶-2,6-雙噁唑啉形成的配合物用于N-二苯甲基醛亞胺的不對稱Strecker反應(圖8)[12-13]. 該課題組對包括芳香醛亞胺、脂肪醛亞胺、α,β-不飽和醛亞胺在內的各種醛亞胺進行了實驗，所得產(chǎn)物的e.e.值最高可達98%. 令人感興趣的是，當吡啶環(huán)的4-位上連有一個溴原子時，對反應產(chǎn)物的e.e.值有顯著影響.

圖7 手性二萘基二磺酸鑭(Ⅲ)配合物催化的不對稱Strecker反應Fig.7 Chiral lanthanum(III)-binaphthyldisulfonate complex catalyzed enantioselective Strecker reaction

圖8 Yb(OTf)3-PYBOX催化的N-二苯甲基醛亞胺的不對稱Strecker反應Fig.8 Yb(OTf)3-PYBOX catalyzed enantioselective Strecker reaction of N-benzhydryl aldimines

1.4 手性鎂配合物催化劑

在2006年和2008年，NAKAMURA、TORU及小組成員報道了手性雙噁唑啉和Mg(OTf)2配合物催化的不對稱Strecker反應(圖9)[14]. 盡管N-(2-吡啶磺酸基)亞胺能獲得很高的產(chǎn)率和較好的對映選擇性，而N-(p-甲苯磺酸基)醛亞胺和N-芳基、N-烷基醛亞胺卻得不到想要的結果. 基于這些實驗結果，作者推測2-吡啶磺酸基在反應中不僅起到了活化作用，而且也起到了有效的空間立體控制作用.

圖9 手性雙噁唑啉和Mg(OTf)2配合物催化的不對稱Strecker反應Fig.9 Chiral bis(oxazoline)-Mg(OTf)2 complex catalyzed enantioselective Strecker reaction of N-(2-pyridinesulfonyl) imines

1.5 手性釩(Ⅴ)配合物催化劑

2006年，CRAMPTON等人成功地利用salen釩配合物催化了N-芐基醛亞胺的不對稱加成反應(圖10)[15- 16]，所得產(chǎn)物的e.e.值可達81%. 該課題組對反應條件進行了系統(tǒng)研究發(fā)現(xiàn)：在10 mol%催化劑、三甲基氰硅烷(1.2 equiv)、甲醇(1.2 equiv)共同存在下，N-芐基醛亞胺的不對稱Strecker反應的e.e.值最高達75%.

2010年，KHAN小組報道了利用二聚體salen釩配合物催化的N-芐基醛亞胺的不對稱Strecker反應(圖11)[17]. 當使用2-甲氧基取代醛亞胺作底物時，可獲得最高的e.e. 值(94%).

1.6 手性鋁(Ⅲ)配合物催化劑

2009年，YAMAMOTO課題組報道了栓雙(8-羥基喹啉)鋁配合物在N-膦酰基醛亞胺與氰基化試劑CNCOOEt的不對稱Strecker反應中的應用(圖12)[18]，獲得了優(yōu)秀的產(chǎn)率(80% ～ 99%)和對映選擇性(e.e. 90% ～ 98%).

圖10 手性salen釩(Ⅴ)配合物催化的N-芐基醛亞胺的不對稱Strecher反應Fig.10 Chiral salen-V(V))complex catalyzed asymmetric addition of cyanide to N-Bn-protected aldimines

圖11 二聚體salen釩配合物催化的N-芐基醛亞胺的不對稱Strecker反應Fig.11 Dimeric V(V)-salen complex catalyzed asymmetric Strecker reaction of N-Bn aldimines

圖12 栓雙(8-羥基喹啉)鋁(Ⅲ)配合物催化的N-膦酰基醛亞胺的不對稱Strecker反應Fig.12 Tethered bis(8-quinolinolato)-Al(III) complex catalyzed asymmetric Strecker reaction of N-phosphonyl imines

2010年，LI等報道了N-膦?；﹣啺放cEt2AlCN的不對稱Strecker反應(圖13)[19]. 只需加入催化量的氨基醇14或3,3′-二(4-聯(lián)苯基)聯(lián)萘酚15，各種芳香醛亞胺的不對稱Strecker反應都能夠順利進行，并獲得優(yōu)秀的產(chǎn)率(89% ～ 97%)和對映選擇性(e.e. 93% ～ 99%).

1.7 手性有機小分子催化劑

2007年，LIST小組首次報道了以乙酰氰化物作為氰源，硫脲16(圖14)作為催化劑的不對稱Strecker反應[20]. 實驗發(fā)現(xiàn)，只需添加1 ～ 5 mol%的催化劑，一系列芳香醛亞胺或脂肪醛亞胺的氰化反應就能夠順利完成，且能獲得很高的產(chǎn)率和e.e.值(98%).

2010年，TSOGOEVA小組利用類似的手性聯(lián)萘酚磷酸17催化了腙的不對稱Strecker反應(圖15)[21]. 實驗結果顯示， N-4-硝基苯甲?；Ｗo脂肪腙的催化結果較好(e.e. 71% ～ 92%).

圖13 N-膦?；﹣啺放cEt2AlCN的不對稱Strecker反應Fig.13 Asymmetric Strecker reaction of N-phosphonyl imines with Et2AlCN in the presence of catalytic amounts of amino alcohol or BINOL derivative

圖14 硫脲催化劑Fig.14 Thiourea catalyst

圖15 手性聯(lián)萘酚磷酸催化的不對稱Strecker反應Fig.15 Chiral phosphoric acid catalyzed asymmetric Strecker reaction of N-4-NO2-benzoyl-protected aliphatic hydrazones

2 結論與展望

近年來，有關醛亞胺的催化不對稱Strecker反應[22-24]的研究已取得了較大成果，許多新型催化體系不斷被報道，催化活性和對映選擇性得到不斷提高. 但是目前報道的催化劑在使用范圍以及通用性等方面還存在一定的局限，因此，設計并合成出結構新穎、催化效能更好、應用范圍更廣泛的催化劑成為今后發(fā)展的趨勢. 這對于合成具有重要生物活性的α-氨基酸具有重要意義.

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