隆曉菁 陳書中 徐禮勝 廖煒圻 姜春香 張麗娟*

1（中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院勞特伯生物醫(yī)學(xué)成像研究中心 深圳 518055）

2（東北大學(xué)中荷生物醫(yī)學(xué)與信息工程學(xué)院 沈陽 110819）

1 引 言

阿爾茨海默氏癥 (Alzheimer’ s Disease，AD)是一種原發(fā)性、退行性的神經(jīng)疾病。據(jù)中國阿爾茨海默氏癥協(xié)會于 2011 年公布的調(diào)查結(jié)果顯示，全球約有3650 萬人患有阿爾茨海默氏癥，每 7 秒就有一人患上此病，而患上此病后的平均生存期只有 5.9 年。中國大約有 600 萬～800 萬患者，約占世界患此病總?cè)藬?shù)的 17%～22%[1]。阿爾茨海默氏癥主要病理變化為大腦皮質(zhì)的彌漫性萎縮、溝回增寬、腦室擴(kuò)大、神經(jīng)元大量減少，老年斑明顯和神經(jīng)元纖維結(jié)等改變。早期臨床表現(xiàn)為近期記憶力降低、嗅覺減退、情緒改變等，繼而出現(xiàn)持續(xù)性智能衰退、失語、判斷推理能力喪失以及運動障礙等，嚴(yán)重影響病患的生活自理能力，給患者家庭和社會帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)和精神負(fù)擔(dān)。國際健康聯(lián)合會組織提示，阿爾茨海默氏癥或?qū)⑴c癌癥、心臟病共同成為人類的首要健康威脅。當(dāng)前對阿爾茨海默氏癥的診斷主要是先根據(jù)臨床表現(xiàn)做出癡呆的主觀判斷，然后結(jié)合病史、病程的特點、心理測查與輔助檢查等資料進(jìn)行綜合分析，進(jìn)而做出最終的診斷。隨著神經(jīng)影像技術(shù)的進(jìn)步以及對該疾病的研究不斷深入，高端影像技術(shù)如磁共振成像，在阿爾茨海默氏癥的診斷、病程追蹤、療效評估等方面得到越來越多的應(yīng)用。

結(jié)構(gòu)磁共振成像(structural Magnetic Resonance Imaging，sMRI)是目前臨床最常用的成像方式之一，它能提供關(guān)于人體器官解剖結(jié)構(gòu)方面的信息，并能直觀地排除由腫瘤或機(jī)械性創(chuàng)傷造成的認(rèn)知傷害。利用sMRI 可檢測全腦或特定感興趣區(qū)域(ROI)的體積、面積以及皮層厚度等指標(biāo)，提取局部腦區(qū)特征和結(jié)構(gòu)成分的差異，進(jìn)而可對 AD 患者和正常個體之間進(jìn)行統(tǒng)計分析比較。Karas 等[2]發(fā)現(xiàn) AD 患者的海馬、顳極、腦島、尾狀核頭部和丘腦內(nèi)側(cè)等區(qū)域的灰質(zhì)發(fā)生了明顯的萎縮，在感覺運動區(qū)、枕極和小腦等區(qū)域有分散性的萎縮。Thompson 等[3]考察了輕度和中度 AD 患者相對于正常老年人的皮層不對稱性、灰質(zhì)分布和平均灰質(zhì)萎縮率的變化，結(jié)果顯示 AD 患者顳頂葉皮層的灰質(zhì)萎縮最顯著，感覺運動皮層和枕葉的灰質(zhì)萎縮率相對較小，左半球灰質(zhì)萎縮程度大于右半球，且不同階段腦回的變化具有區(qū)域性。以往基于 ROI 的分析主要集中在海馬體，多組研究證實 AD 患者的海馬體體積萎縮速度較正常人明顯加快[4,5]。近年的研究顯示內(nèi)嗅皮層可能是 AD 最早受累的部位[6]，其萎縮率較海馬體更高[7]。

此外，近年來的彌散張量成像(DTI)技術(shù)揭示白質(zhì)病變在 AD 的疾病過程中也有著重要影響[8,9]。該技術(shù)通過量化檢測組織中水分子的彌散特性來解析大腦微觀結(jié)構(gòu)的特征，評估腦白質(zhì)纖維束走行的方向性、連接及完整性。以往的研究發(fā)現(xiàn)，AD 患者大腦白質(zhì)的平均擴(kuò)散率(Mean Diffusivity，MD)在海馬體、顳動脈干、扣帶回、胼胝體、半卵圓中心等區(qū)域較正常個體高[10-15]，而部分各向異性(Fractional Anisotropy，F(xiàn)A)在海馬體、胼胝體、額葉、顳葉、頂葉等部位則較正常個體低[10,11,14-16]，提示這些區(qū)域在 AD 早期存在白質(zhì)纖維束退變或髓鞘損傷。

AD 早期單側(cè)或雙側(cè)的病理改變將導(dǎo)致大腦結(jié)構(gòu)和功能偏側(cè)性異常。偏側(cè)性是大腦實現(xiàn)高效、多任務(wù)功能活動的特性之一，如左側(cè)半球在語言功能、邏輯思維、分析能力、運用技巧和計算方面起決定作用，右側(cè)半球則在空間功能、形狀識別、音樂、美術(shù)、綜合能力和短暫視覺記憶等方面具有明顯優(yōu)勢。正常衰老或神經(jīng)、精神疾病(如阿爾茨海默氏癥、精神分裂癥等)會導(dǎo)致大腦偏側(cè)性發(fā)生不同程度的改變[17-21]，并與健忘、反應(yīng)遲緩、認(rèn)知能力下降等功能受損征象相關(guān)聯(lián)。Thompson 等[22]提出 AD 患者的皮層萎縮更早發(fā)生在左半球，且較右半球退化更快。另有研究發(fā)現(xiàn)AD 患者雙側(cè)海馬體的偏側(cè)性較正常人減弱[23,24]。

本文基于高分辨率 T1 加權(quán)成像和彌散張量成像，將左右半球大腦皮層分別分割成 34 個感興趣區(qū)(ROI)，并計算每個 ROI 的平均皮層表面積、溝回指數(shù)、皮層厚度、皮層下白質(zhì)體積和白質(zhì)纖維束部分各向異性(FA)等形態(tài)學(xué)參數(shù)。其中，使用單變量和多變量模型對每個 ROI 的參數(shù)進(jìn)行左右半球的差異性檢驗，以全面比較 AD 患者和正常老年人群在灰質(zhì)、白質(zhì)、纖維束微結(jié)構(gòu)方面偏側(cè)性的差異。

2 實驗數(shù)據(jù)與方法

從阿爾茨海默氏癥公共數(shù)據(jù)庫(Alzheimer’ s Disease Neuroimaging Initiative，ADNI)中連續(xù)選取了 78 個個體的 T1 加權(quán)成像(T1WI)和 DTI 圖像，其中 AD 患者和正常個體各 39 人。正常個體均經(jīng)過嚴(yán)格的臨床甄別，排除內(nèi)分泌、神經(jīng)、精神方面的疾病。采用臨床癡呆評定量表(Clinical Dementia Rating，CDR)和簡短精神狀態(tài)量表(Mini Mental State Exam， MMSE)評定受試者的認(rèn)知程度(結(jié)果見表 1)。其中，當(dāng) CDR＝0，24≤MMSE≤30 時表示正常；CDR＝0.5，20≤MMSE≤26 時表示輕度認(rèn)知功能障礙；CDR＝1，20≤MMSE≤26 表示輕度 AD；CDR＝2，10≤MMSE≤22 表示中度 AD；CDR＝3，MMSE≤12 表示重度 AD。

表1 兩組個體的人口統(tǒng)計學(xué)信息

基于 T1WI 圖像數(shù)據(jù)，計算大腦各功能區(qū)域的皮層表面積、溝回指數(shù)、皮層厚度、及皮層下白質(zhì)體積。首先，使用 Freesurfer 軟件對 T1WI 圖像進(jìn)行預(yù)處理，步驟包括：灰度標(biāo)準(zhǔn)化、去頭骨、配準(zhǔn)到標(biāo)準(zhǔn)空間、組織成分分割(灰質(zhì)、白質(zhì)和腦脊液)。分割后重建大腦皮層曲面和白質(zhì)層曲面，并匹配到Freesurfer 定義的標(biāo)準(zhǔn)球坐標(biāo)系統(tǒng)中。然后根據(jù)分割圖譜將表面分割成 34 個 ROIs，分別計算左右半球各區(qū)域的形態(tài)學(xué)指標(biāo)[25-32]。

基于 DTI 圖像計算 FA 值。計算每個像素張量的特征向量(λ1, λ2, λ3)，部分各向異性(FA)定義為：

其中 λ＝(λ1＋λ2＋λ3)/3。FA 值介于 0 到 1 之間，0 表示彌散各向同性，1 表示彌散各向異性。將已分割成 34 個功能區(qū)域的 T1WI 圖像配準(zhǔn)到 DTI 圖像，提取左右半球相應(yīng) ROI 的 FA 平均值。

獲取左右半球每一 ROI 的 5 個形態(tài)學(xué)指標(biāo)后，對每個區(qū)域的左右半球參數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計檢驗。其中，皮層表面積、溝回指數(shù)、皮層厚度作為 T1WI 的聯(lián)合灰質(zhì)形態(tài)學(xué)指標(biāo)，對其進(jìn)行多變量方差分析(MANCOVA)；而皮層下白質(zhì)體積作為 T1WI 的白質(zhì)形態(tài)學(xué)指標(biāo)，F(xiàn)A 作為 DTI 的白質(zhì)纖維束微結(jié)構(gòu)指標(biāo)，分別對以上兩個指標(biāo)進(jìn)行單變量方差分析(ANOVA)。偏側(cè)指數(shù)定義為 LI＝Σi(Li－Ri)/(Li＋Ri)，其中 Li和 Ri分別表示左、右半球第 i 個參數(shù)的均值。若 LI＞0，其對應(yīng)區(qū)域為左偏側(cè)；若 LI＜0，則為右偏側(cè)。統(tǒng)計結(jié)果 P＜0.05 的區(qū)域即歸類為具有顯著偏側(cè)性。最后，將統(tǒng)計參數(shù)圖投映到解剖結(jié)構(gòu)模板圖上進(jìn)行顯示。

3 實驗結(jié)果

AD 組和正常組個體的年齡分布無統(tǒng)計學(xué)差異。皮層灰質(zhì)的偏側(cè)性比白質(zhì)的偏側(cè)性略為顯著。與 DTI參數(shù) FA 相比，基于 T1WI 的皮層表面積、溝回指數(shù)、皮層厚度等形態(tài)學(xué)參數(shù)的 MANCOVA 分析檢測到更多的局部結(jié)構(gòu)偏側(cè)性(表 2)。偏側(cè)區(qū)域主要分布在外側(cè)前額葉和顳葉，以及內(nèi)側(cè)頂葉和邊緣系統(tǒng)(圖1)?；?、白質(zhì)均顯示顯著偏側(cè)性區(qū)域的覆蓋范圍包括扣帶回峽部、前扣帶回喙部、額中回尾部、額下回眶部和后部、額極、旁中央小葉、角回、顳橫回、顳上回、顳中回、及內(nèi)嗅皮層。

基于 T1WI 的形態(tài)學(xué)指標(biāo)和基于 DTI 的纖維束微結(jié)構(gòu)指標(biāo)均顯示 AD 患者的偏側(cè)性在數(shù)量上均明顯少于正常老年人群。其中，AD 患者的大腦皮層灰質(zhì)偏側(cè)性在緣上回、內(nèi)嗅皮層、距狀旁回、額中回基部消失；白質(zhì)偏側(cè)性則在額下回后部、內(nèi)嗅皮層、舌回消失；FA 的偏側(cè)性在中央后回、額上回區(qū)域消失。在 AD 患者組，唯一一個在灰質(zhì)、白質(zhì)偏側(cè)性中同時消失的區(qū)域為內(nèi)嗅皮層。

4 討 論

在本文研究的兩組個體中，灰質(zhì)偏側(cè)性均略多于白質(zhì)。大腦皮層灰質(zhì)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)元聚集的部位，也是中樞神經(jīng)系統(tǒng)對信息進(jìn)行深入處理的部位。白質(zhì)由被髓鞘包裹著的神經(jīng)軸突組成，其主要功能包括控制和協(xié)調(diào)不同灰質(zhì)之間或者灰質(zhì)與外周器官之間的信息傳遞。大腦半球同側(cè)神經(jīng)元和神經(jīng)軸突是實現(xiàn)腦區(qū)功能的統(tǒng)一整體，因此無論是正常個體還是 AD 患者，灰、白質(zhì)的數(shù)量和體積都具有較高關(guān)聯(lián)性，因而兩者的偏側(cè)性模式也較為接近。

FA 值反映水分子在空間位移的各向異性程度，是水分子各向異性成分占整個彌散張量的比例，其中 0 代表彌散不受限制，1 代表彌散具有規(guī)則的方向性。水分子在髓鞘完整的大腦白質(zhì)纖維束內(nèi)的彌散具有高度的方向性，其 FA 值接近 1；反之，在微結(jié)構(gòu)完整性受到破壞的腦組織中，水分子彌散的各向異性降低，其 FA 也隨之降低。以往的研究發(fā)現(xiàn)，AD 患者白質(zhì)纖維束的完整性較正常老年人明顯下降，F(xiàn)A值顯著減小[8,10,14,15,33]。本實驗基于 FA 值的偏側(cè)性分析結(jié)果顯示，AD 患者的大腦偏側(cè)區(qū)域明顯少于正常老年人，而在二者均無半球優(yōu)勢的區(qū)域，AD 患者大腦的偏側(cè)性指數(shù)在各腦區(qū)的分布和程度方面與健康老年人形似。以上結(jié)果提示，在 AD 疾病過程中雙側(cè)半球的白質(zhì)微結(jié)構(gòu)改變趨于均衡，無明顯的半球傾向性。

表2 偏側(cè)性統(tǒng)計檢驗 P 值表*

圖1 AD 患者和正常老年人的大腦偏側(cè)性結(jié)果圖

偏側(cè)性被認(rèn)為是大腦適應(yīng)性的一個特征，有利于大腦同時處理多個任務(wù)并提高處理事務(wù)的效率。目前研究認(rèn)為左半球在語言文字方面具有優(yōu)勢[34,35]，而對于空間感覺、美術(shù)、音樂等則是右半球為優(yōu)勢半球[36]。本文偏側(cè)性實驗結(jié)果顯示，正常老年人和 AD患者的灰質(zhì)、白質(zhì)偏側(cè)部位大多集中在大腦外側(cè)前額葉、顳葉、內(nèi)側(cè)邊緣系統(tǒng)等區(qū)域。以上區(qū)域被認(rèn)為是最易受衰老和 AD 病變影響的部位[37-40]，因此偏側(cè)性的保留對大腦有效應(yīng)對組織萎縮和機(jī)能衰退具有重要意義。

與正常老年人相比，AD 患者的大腦偏側(cè)性在額下回后部、額中回基部、緣上回、舌回、距狀旁回、內(nèi)嗅皮層消失，以上區(qū)域與大腦的語言、視覺和記憶等認(rèn)知功能有關(guān)。這些區(qū)域偏側(cè)性的降低可能是 AD患者的視覺失認(rèn)、面貌失認(rèn)、語言功能受損、記憶障礙等功能失調(diào)癥狀的物質(zhì)基礎(chǔ)之一。尤其值得關(guān)注的是 AD 患者偏側(cè)性在內(nèi)嗅皮層的降低。內(nèi)嗅皮層被認(rèn)為是聯(lián)系海馬和新皮層的結(jié)構(gòu)，其淺層的主要神經(jīng)元——星形神經(jīng)元和錐體神經(jīng)元接受皮層的纖維投射并通過不同的路徑向海馬傳遞信息。內(nèi)嗅皮層不僅在“新皮層—海馬—新皮層”記憶環(huán)路中處于重要解剖位置，還與空間學(xué)習(xí)記憶的形成和鞏固密切相關(guān)[37]，因而在人類認(rèn)知能力上起著十分重要的作用。而 AD患者的灰、白質(zhì)偏側(cè)性同時在內(nèi)嗅皮層消失，提示了該區(qū)域?qū)?AD 疾病的特殊敏感性，并進(jìn)一步驗證了內(nèi)嗅皮層是 AD 疾病過程中受影響較大的關(guān)鍵部位。

5 總 結(jié)

本文利用結(jié)構(gòu)磁共振和彌散張量圖像對大腦 34個感興趣區(qū)域的皮層表面積、溝回指數(shù)、皮層厚度、皮層下白質(zhì)體積、白質(zhì)纖維束部分各向異性 FA 值共5 個參數(shù)進(jìn)行了計算與分析，探索了 AD 患者和健康老年人大腦偏側(cè)性的差異。結(jié)果顯示，大腦灰質(zhì)、白質(zhì)具有顯著偏側(cè)性的區(qū)域主要分布于大腦外側(cè)的前額葉和顳葉，內(nèi)側(cè)的頂葉和邊緣系統(tǒng)等最易受到衰老和AD 病變影響的部位，偏側(cè)性的保留可能是大腦應(yīng)對組織退化萎縮和機(jī)能衰退的再適應(yīng)機(jī)制之一。與正常老年人相比，AD 患者的偏側(cè)性在涉及語言、視覺、記憶等功能的腦區(qū)顯著降低，尤其在內(nèi)嗅皮層，其灰、白質(zhì)的偏側(cè)性同時消失，這一發(fā)現(xiàn)提示內(nèi)嗅皮層的偏側(cè)性改變可能是早期 AD 的特征性影像學(xué)標(biāo)記之一。

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