陳 玉，柏 舜

(中南民族大學(xué)化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院，武漢430074)

噻吩并嘧啶酮衍生物是一類具有良好生物活性和藥理活性的稠雜環(huán)化合物［1，2］，具有抗菌抗病毒［3，4］、消炎鎮(zhèn)痛［5］、抗焦慮、抗心律不齊［6］、抑制肥胖［7］、抑制纖維母細(xì)胞生長因子［8］等生物活性.這類化合物的合成可采用烯胺脂與異氰酸酯反應(yīng)［9］、分子內(nèi)鄰酰基化反應(yīng)［10］、Thio-Claisen 重排［11］、氮雜Witting反應(yīng)［11-14］等方法，然而3-烷基取代的四氫吡啶并噻吩并嘧啶酮衍生物的制備方法卻未見報(bào)道.本文合成了 3 個(gè)新的 3-烷基-7-甲基-5，6，7，8-四氫-3H-吡啶并［4'，3':4，5］噻吩并［2，3-d］嘧啶-4-酮衍生物，并對(duì)其進(jìn)行了結(jié)構(gòu)表征.首先以1-甲基-4-哌啶酮、硫粉與氰乙酸乙酯為原料利用Gewald反應(yīng)制得中間體 2-氨基-6-甲基-4，5，6，7-四氫噻吩并［2，3-c］吡啶-3-甲酸乙酯 2［15］，再在醋酸酐催化下與原甲酸三乙酯反應(yīng)生成乙氧基亞甲胺中間體3，最后與相應(yīng)的伯胺反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物4a～4c.該方法原料易得、條件溫和、收率較高，目標(biāo)化合物的合成路線如圖1所示.

圖 1 3-烷基-7-甲基-5，6，7，8-四氫-3H-吡啶并［4'，3':4，5］噻吩并［2，3-d］嘧啶-4-酮衍生物的合成Fig.1 Synthesis of 3-alkyl-7-methyl-5，6，7，8-tetrahydro-3H-pyrido［4'，3':4，5］thieno［2，3-d］pyrimidin-4-one derivatives

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑和儀器

1-甲基-4-哌啶酮、氰乙酸乙酯、嗎啡啉、硫粉、原甲酸三乙酯、胺、無水乙醇、乙酸乙酯、石油醚為國產(chǎn)或進(jìn)口化學(xué)純或分析純.

核磁共振儀(BrukerAM-400/500Hz型，TMS內(nèi)標(biāo))，磁力攪拌器(85-2恒溫，金壇市科興儀器廠)，恒溫加熱磁力攪拌器(DF-101s集熱式，鞏義市英峪予華儀器廠)，循環(huán)真空泵(SHZ-D(III)型，上海東璽制冷儀器設(shè)備有限公司)，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器(SHZ-III，上海亞榮生化儀器廠)，天孚牌系列電子天平(DT200-A，金羊砝碼儀器有限公司)，電熱鼓風(fēng)干燥器(DGF-4AC，天津市泰斯特儀器有限公司)，三用紫外分析儀(ZF-I，上海顧村電光儀器廠)，電子天平(FA(N)/JA(N)系列MINQI∧O，上海民橋精密科學(xué)儀器有限公司)，柱色譜硅膠(200～300目，青島海洋化工廠)，硅膠薄層板(GF254，武漢藥科新技術(shù)開發(fā)有限公司).

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1 2-氨基-6-甲基-4，5，6，7-四氫噻吩并［2，3-c］吡啶-3-甲酸乙酯2的合成

［15］，混合 2.66 g 1-甲基-4-哌啶酮 1(10 mmol)、0.32 g 硫粉 (10 mmol)和 1.14g 氰乙酸乙酯(10 mmol)于40 mL乙醇中，滴加2 mL嗎啡啉，將反應(yīng)混合物在60℃攪拌反應(yīng)24h.冷卻至室溫后將反應(yīng)液倒入150mL水中，產(chǎn)物過濾，用水洗滌至濾液無色，得2.5 g棕黃色粉末中間體2-氨基-6-甲基-4，5，6，7-四氫噻吩并［2，3-c］吡啶-3-甲酸乙酯 2，產(chǎn)率 94%.1H-NMR(400 MHz，CDCl3):δ 6.07(2H，br s，NH2)，4.23(2H，q，J=7.0 Hz，CH2)，3.34(2H，s，CH2)，2.80～2.82(2H，m，CH2)，2.64(2H，t，J=5.8 Hz，CH2)，2.41(3H，s，NCH3)，1.30(3H，t，J=7.0 Hz，CH3).

1.2.2 乙氧基亞甲胺中間體3的合成

將0.45 g中間體2(2 mmol)，20 mL原甲酸乙酯，1.0 ml醋酸酐加至50 mL反應(yīng)瓶中，加熱回流反應(yīng)6 h.冷卻后減壓蒸出過量的原甲酸三乙酯，得棕紅色油狀中間體3，不經(jīng)純化直接用于下步反應(yīng).

1.2.3 3-烷基-7-甲基-5，6，7，8-四氫-3H-吡啶并［4'，3'∶4，5］噻吩并［2，3-d］嘧啶-4-酮衍生物(4a～4c)的合成

將0.56 g中間體3(2 mmol)，10 mL無水乙醇加至50mL反應(yīng)瓶中，再緩慢加入3 mL伯胺，40℃下攪拌反應(yīng)，TLC跟蹤至原料點(diǎn)消失.減壓濃縮，粗品用乙醇重結(jié)晶或用硅膠柱層析(V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=9∶1)純化得 3-烷基-7-甲基-5，6，7，8-四氫-3H-吡啶并［4'，3':4，5］噻吩并［2，3-d］嘧啶-4-酮衍生物(4a～4c).

1.2.4 目標(biāo)化合物表征

3-正丁基-7-甲基-5，6，7，8-四氫吡啶并［4'，3':4，5］噻吩并［2，3-d］嘧啶-4(3H)-酮(4a):黃色粉末，產(chǎn)率 87%，m.p.114.9～116.4℃;IR(KBr):1657cm－1(C=O)，1570 cm－1(C=C).1H-NMR(400MHz，CDCl3): δ 7.88(1H，s，CH pyrimidinone)，3.95(2H，t，J=7.4 Hz，CH2)，3.62(2H，s，CH2)，3.14(2H，t，J=5.8 Hz，CH2)，2.75(2H，t，J=5.8 Hz，CH2)，2.48(3H，s，NCH3)，1.69～1.77(2H，m，CH2)，1.33～1.43(2H，m，CH2)，0.94(3H，t，J=7.4 Hz，CH3).13C NMR(125 M Hz，CDCl3):δ 162.5，157.7，145.8，131.1，129.5，122.4，53.7，51.9，46.4，45.5，31.5，26.0，20.0，13.6;LC-MS:278.1(M+H)+.

3-仲丁基-7-甲基-5，6，7，8-四氫吡啶并［4'，3':4，5］噻吩并［2，3-d］嘧啶-4(3H)-酮(4b):黃色粉末，產(chǎn)率 76%，m.p.119.8～122.1℃;IR(KBr):1657 cm－1(C=O)，1570 cm－1(C=C).1H-NMR(400MHz，CDCl3):δ 7.87(1H，s，CH pyrimidinone)，4.86～4.95(1H，m，CH)，3.66(2H，s，CH2)，3.14(2H，t，J=5.8 Hz，CH2)，2.79(2H，t，J=5.8 Hz，CH2)，2.49(3H，s，NCH3)，1.73～1.80(2H，m，CH2)，1.39(3H，d，J=7.2 Hz，CH3)，0.87(3H，t，J=7.4 Hz，CH3).13C NMR(125 M Hz，CDCl3):δ 162.0，157.6，143.3，130.1，129.4，121.8，53.3，51.6，50.8，45.0，29.1，25.5，20.3，10.1;LC-MS:278.1(M+H)+.

3-正丙基-7-甲基-5，6，7，8-四氫吡啶并［4'，3':4，5］噻吩并［2，3-d］嘧啶-4(3H)-酮(4c):黃色粉末，產(chǎn)率 91%，m.p.119.1～121.1℃;IR(KBr):1657 cm－1(C=O)，1570 cm－1(C=C).1H-NMR(400MHz，CDCl3):δ 7.88(1H，s，CH pyrimidinone)，3.91(2H，t，J=7.4 Hz，CH2)，3.61(2H，s，CH2)，3.13(2H，t，J=5.8 Hz，CH2)，2.74(2H，t，J=5.8 Hz，CH2)，2.47(3H，s，NCH3)，1.74～1.83(2H，m，CH2)，0.96(3H，t，J=7.4 Hz，CH3).13C NMR(125 M Hz，CDCl3):δ 162.5，157.7，145.8，131.1，129.5，122.4，53.7，51.9，48.1，45.5，26.0，22.8，11.1;LC-MS:264.1(M+H)+.

2 結(jié)果與討論

2.1 合成條件

中間體2與原甲酸三乙酯在醋酸酐催化下生成乙氧基亞甲胺中間體3，該反應(yīng)過程中原甲酸三乙酯既是反應(yīng)溶劑又是反應(yīng)物，增加它的量有助于產(chǎn)率的提高，但催化劑醋酸酐不可過量，否則產(chǎn)率下降甚至無法生成乙氧基亞甲胺中間體3，因過量的醋酸酐直接與中間體2反應(yīng)生成了副產(chǎn)物5(見圖2):白色粉末，1H-NMR(400 MHz，CDCl3):δ 11.21(1H，s，NH)，4.31(2H，q，J=7.2 Hz，CH2)，3.49(2H，s，CH2)，2.89(2H，t，J=5.6 Hz，CH2)，2.67(2H，t，J=5.8 Hz，CH2)，2.45(3H，s，NCH3)，2.25(3H，s，CH3)，1.36(3H，t，J=7.0 Hz，CH3).

圖2 副產(chǎn)物5的生成Fig.2 Synthesis of by-products 5

產(chǎn)物3無需后處理，可直接用于下一步反應(yīng)，以無水乙醇作溶劑，在40℃可直接與伯胺環(huán)得到較高產(chǎn)率的目標(biāo)產(chǎn)物.該反應(yīng)過程中，提高反應(yīng)溫度和延長反應(yīng)時(shí)間，均未能提高產(chǎn)率，故以40℃和8h反應(yīng)為佳.由于反應(yīng)步驟相對(duì)較少，相應(yīng)的副產(chǎn)物也少，故分離過程比較方便簡單，用乙醇重結(jié)晶或用硅膠柱層析分離即可獲得較純的產(chǎn)物.

2.2 目標(biāo)化合物的波譜特征

化合物4a～4c的1H-NMR圖譜中，化學(xué)位移(δ)7.87～7.88 有一單峰為嘧啶環(huán)上 N=CH 質(zhì)子信號(hào)，3.61～3.66、3.13～3.14、2.74～2.79 分別為哌啶環(huán)上3個(gè)亞甲基的質(zhì)子信號(hào)，哌啶環(huán)上N-CH3質(zhì)子信號(hào)在2.47～2.49以單峰的形式出現(xiàn).13CNMR圖譜中，δ在約162和145處分別為嘧啶環(huán)上C=O 和 CH 的特征信號(hào)，δ在約 122、129、131、157分別為噻吩環(huán)上4個(gè)季碳的信號(hào)，δ在約45處為哌啶環(huán)N上甲基碳的信號(hào).IR圖譜中，在1657 cm－1附近出現(xiàn)較強(qiáng)的羰基吸收峰，可確認(rèn)合成了3-烷基取代的四氫吡啶并噻吩并嘧啶酮.

3 結(jié)語

采用經(jīng)典的Gewald反應(yīng)經(jīng)3步合成了3個(gè)未見報(bào)道的 3-烷基-7-甲基-5，6，7，8-四氫-3H-吡啶并［4'，3':4，5］噻吩并［2，3-d］嘧啶-4-酮衍生物，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H-NMR、13C-NMR、IR、MS確證.該研究合成方法原料易得，操作簡單，反應(yīng)時(shí)間短，反應(yīng)條件溫和，后處理方便，收率高，為3-烷基取代的四氫吡啶并噻吩并嘧啶酮類化合物的深入研究奠定了良好的基礎(chǔ).

參考文獻(xiàn)

［1］Shishoo C J，Shirsath V S，Rathod I S，et al.Design，synthesis and antihistaminic H1 activity of some condensed 3-aminopyrimidin-4(3H)-ones［J］.Eur J Med Chem，2000，35(3):351-358.

［2］胡海軍，嚴(yán) 凱，陳 鴻，等.噻吩并嘧啶酮衍生物的合成及其抑茵活性［J］.化學(xué)研究與應(yīng)用，2012，24(1):31-36.

［3］Rashad A E，Shamroukh A H，Abdel-Megeid R E，et al.Synthesis，reactions，and antimicrobial evaluation of some polycondensed thienopyrimidine derivatives［J］.Synth Commun，2010，40(8):1149-1160.

［4］Shetty N S，Lamani R S，Khazi I A M，et al.Synthesis and antimicrobial activity of some novel thienopyrimidines and triazolothienopyrimidines［J］.J Chem Sci，2009，121(3):301-307.

［5］Castro A，Jerez M J，Gil C，et al.CODES，a novel procedure forligand-based virtualscreening:PDE7 inhibitors as an application example［J］.Eur J Med Chem，2008，43(7):1349-1359.

［6］Carpenter A J，Al-Barazanji K A，Barvian K K，et al.Novel benzimidazole-based MCH R1 antagonists［J］.Bioorg Med Chem Lett，2006，16(19):4994-5000.

［7］Alagarsamy V，Meena S，Ramseshu K V，et al.Synthesis，analgesic，anti-inflammatory，ulcerogenic index and antibacterial activities of novel 2-methylthio-3-substituted-5，6，7，8-tetrahydrobenzo(b)thieno［2，3-d］pyrimidin-4(3H)-ones［J］.Eur J Med Chem，2006，41(11):1293-1300.

［8］Crespo M I，Pagès L，Vega A，et al.Design，synthesis，and biological activities of new thieno［3，2-d］pyrimidines as selective type 4 phosphodiesterase inhibitors［J］.J Med Chem，1998，41(21):4021-4035.

［9］Ivachtchenko A，Kovalenko S，Tkachenko O V，et al.Synthesis of substituted thienopyrimidine-4-ones［J］.J Comb Chem，2004，6(4):573-583.

［10］Vovk M V，Bolbut A V，Boiko V I，et al.Synthesis of 2-Trihalomethyl-3，4-dihydrothieno［2，3-d］pyrimidin-4-ones［J］.Chem Heterocycl Compd，2004，40(3):370-376.

［11］丁明武，孫 勇，劉小鵬.2-氨基-4H-咪唑啉-4-酮衍生物的快速平行合成法［J］.高等學(xué)?；瘜W(xué)學(xué)報(bào)，2003，24(8):1424-1426.

［12］丁明武，劉釗杰.氮雜Wittig反應(yīng)的最新進(jìn)展［J］.有機(jī)化學(xué)，2001，21(1):1-7.

［13］胡揚(yáng)根，呂茂云，宋鶴麗，等.2-氨基噻吩并［2，3-d］嘧啶-4(3H)-酮衍生物的合成［J］.有機(jī)化學(xué)，2005，25(3):295-298.

［14］胡揚(yáng)根，丁明武，咪唑啉酮類殺菌劑的研究進(jìn)展［J］.華中師范大學(xué)學(xué)報(bào):自然科學(xué)版，2005，39(4):490-494.

［15］Aurelio L，Valant C，F(xiàn)igler H，et al，3-and 6-Substituted 2-amino-4，5，6，7-tetrahydrothieno［2，3-c］pyridines as A1 adenosine receptor allosteric modulators and antagonists［J］.Bioorg Med Chem，2009，17(20):7353-7361.