徐艷 吳光啟

PMF此前又稱為慢性特發(fā)性骨髓纖維化(chroniidiopathic myelofibrosis, CIMF), 是一種起源于造血干細(xì)胞階段的克隆性MPN, 其特征是外周血涂片可見幼稚粒、紅細(xì)胞, 髓外造血引起的臟器腫大以及骨髓纖維化。人參皂苷Rg3是參一膠囊的主要成分, 是日本天然藥物化學(xué)家北川勛于1980年從人參中鑒定并提純的藥用成分。自從發(fā)現(xiàn)Rg3具有抗腫瘤作用以來, 世界各國的學(xué)者對其進(jìn)行了大量的試驗研究, 也逐步揭示了Rg3的抗癌作用機(jī)理：參一膠囊是腫瘤新生血管抑制劑, 可以抑制VEGF表達(dá), 抑制腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移, 基礎(chǔ)實驗和臨床試驗顯示, 參一膠囊對胃癌、大腸癌、婦科腫瘤以及白血病等多種惡性腫瘤有明確的抗腫瘤作用, 作者應(yīng)用參一膠囊聯(lián)合潑尼松治療10例PMF患者, 取得明顯療效, 將治療情況報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院2008年1月～2013年4月治療的CIMF患者10例, 根據(jù)貧血、脾大表現(xiàn)外周血涂片、骨髓涂片及骨髓活檢組織病理學(xué)檢查, 都符合原發(fā)性骨髓纖維化診斷標(biāo)準(zhǔn)(WHO2008)。男6例、女4例, 平均年齡為50歲(25～76歲), 治療前病程1月～13年, 中位病程1年, 有2例進(jìn)行短期傳統(tǒng)治療(十一酸睪酮、羥基脲、骨化醇、沙利度胺、干擾素等治療等)療效欠佳。10例患者都有不同程度貧血:血紅蛋白(Hb)為(35～110)g/L；血小板(PLT)(10～484×109)/L, 其中5例減少在(10～85)×109/L、3例正常在(100～172)×109/L,2例增高分別為(350×109/L、484×109/L)；白細(xì)胞(WBC)(2.6～14.8)×109/L, 其中 4例減少在 (2.6～3.8)×109/L, 4例正常 (4.2～ 7.8)×109/L, 2例增高 (13.5～14.8)×109/L； 5例外周血涂片發(fā)現(xiàn)幼稚粒細(xì)胞(0.02～0.12)的, 4例發(fā)現(xiàn)有核紅細(xì)胞(0.01～0.15)；淚滴狀紅細(xì)胞10例；肝臟增大2例(肋下4.0～6.0 cm)； 10例均有明顯脾臟增大(肋下5.5～20.0 cm)。

1.2 治療方法 均為初治患者, 參一膠囊(吉林亞泰制藥有限公司生產(chǎn))2片/次, 2次/d, 潑尼松(prednisone, P)石家莊華署制藥廠, 30 mg/次, 1次/d, 觀察至少3個月, 可根據(jù)病情變化逐漸減量至維持。注意觀察不良反應(yīng), 若不能耐受則停藥, 改用其他方案。3個月為1個療程, 并評價療效。

1.3 檢測指標(biāo) 主要指標(biāo)的檢測:2次/周進(jìn)行血常規(guī)檢查,包括Hb測定、WBC計數(shù)及分類、PLT計數(shù), 每周1次行外周血涂片以了解細(xì)胞形態(tài), 每2～4周1次肝、腎功能及肝脾彩超檢查, 根據(jù)患者病情的變化決定骨髓細(xì)胞學(xué)及骨髓病理活檢復(fù)查的時間。

1.4 療效判斷 根據(jù)骨髓纖維化伴有髓樣化生治療反應(yīng)的國際工作組(IWG)共識標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價分為(2006年標(biāo)準(zhǔn)):完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、臨床改善(CI)、疾病進(jìn)展(PD)、疾病穩(wěn)定(SD)、復(fù)發(fā)。

2 結(jié)果

2.1 治療反應(yīng) 10例患者其中1例中途退出, 共9例患者完成1個療程, 其中4例達(dá)到臨床改善標(biāo)準(zhǔn)(CI)、3例穩(wěn)定(SD)、2例部分緩解。具體如下(見表1):10例貧血患者4例治療后Hb達(dá)90.0 g/L以上, Hb分別較治療前上升45 g/L、35 g/L、29 g/L、25 g/L, 5例無效, 其中包括1例Hb增長15 g/L但仍需反復(fù)輸注紅細(xì)胞, 貧血治療有效率為40%。治療前PLT分別為60×109/L、84×109/L的2例患者治療后已達(dá)正常水平, 而治療前PLT<20×109/L并依賴輸注血小板治療的3例患者仍需輸血小板。4例白細(xì)胞減少者經(jīng)治療后其中1例明顯上升, 另外3例無明顯上升。4例外周血涂片中可見幼稚粒細(xì)胞的患者治療后其中3例消失, 另1例由0.24降至0.02。5例外周血中可見有核紅細(xì)胞的患者治療后其中4例消失, 另l例由0.16降至0.08。脾腫大患者經(jīng)治療后脾臟均有不同程度回縮, 縮小1.3～8.0 cm, 中位回縮幅度為33%(21%～67%)。2例肝臟增大的患者經(jīng)治療后其中1例回縮至正常, 1例由3.7 cm回縮至1.7 cm, 回縮幅度54%。9例患者治療后均進(jìn)行了骨髓病理活檢復(fù)查, 2例纖維組織增生明顯改善, 7例無變化。

表1 參一膠囊聯(lián)合潑尼松治療cIMF患者治療前后HB、PLT、脾臟大小的變化

2.2 耐受性及不良反應(yīng) 10例患者中有1例治療1周后失訪, 其中6例分別出現(xiàn)下述不良反應(yīng), 見表2, 余無特殊不適。

表2 參一膠囊聯(lián)合潑尼松治療PMF患者的不良反應(yīng)

3 討論

PMF是一組異質(zhì)性疾病, 患者預(yù)后差別極大, 隨著造血干細(xì)胞移植(SCT)在CIM患者應(yīng)用的日益增多, 以及來那度胺等免疫抑制劑和JAK2V617F靶向治療藥物臨床試驗的完成, 臨床預(yù)后有所改善, 但患者一般年齡較大加上經(jīng)濟(jì)原因,無法耐受移植及高昂的藥費(fèi), 而常規(guī)的治療方法包括沙利度胺等, 療效一般, 且多伴明顯不良反應(yīng)。研究表明PMF骨髓基質(zhì)有一復(fù)雜的結(jié)構(gòu), 其特征在于膠原總量的增加包括基質(zhì)和膠原蛋白, 同時包括過度沉積的纖維粘連蛋白、肌腱蛋白、顯著的新生血管和相關(guān)連的內(nèi)皮細(xì)胞增殖, 從而導(dǎo)致骨髓血流量增快, 疾病活動期尤為明顯, 這些復(fù)雜的結(jié)構(gòu)特征及基質(zhì)蛋白增多主要由于一些生長因子形成增多所致特別是者血管內(nèi)皮生長因子(VEGF), 轉(zhuǎn)化生長因子 β(TGFβ)和堿性成纖維細(xì)胞生長因(bFGF)明顯增高［1,2］, 同時合并骨髓微血管密度增加［3］, 上述均與骨髓纖維組織增生有關(guān)。沙利度胺一直用來治療一些血管新生明顯和炎癥性疾病, PMF有明顯的血管新生, 而且國內(nèi)外研究表明沙利度胺可改善貧血、血小板減少、脾腫大［4］, 國外使用劑量較大, 隨著劑量的增加不良反應(yīng)也隨之增加, 老年人無法耐受。故尋求不良反應(yīng)小耐受性好的藥物是目前研究熱點, 參一膠囊是從人參中提取的一種單體成分, 高勇等人早在2001年究通過體外雞胚絨毛尿囊膜(CAM)實驗和荷瘤小鼠體內(nèi)實驗, 證實對腫瘤生長及腫瘤新生血管形成有明顯抑制作用［5］, 后用免疫組化證實Rg3可明顯抑制腫瘤組織bFGF、TGFβ的表達(dá)從而抑制新生血管形成［6］。人參具有大補(bǔ)元氣、固脫生津之功, 是古往今來治療虛證之要藥, 能補(bǔ)陽中之陰、陰中之陽, 補(bǔ)益脾胃,益氣補(bǔ)血, 減少放化療毒副作用。人參皂甙Rg3能增強(qiáng)NK細(xì)胞吞噬活性,增加整體大鼠血清溶血素含量和抗體生成細(xì)胞數(shù)從而增強(qiáng)體液免疫功能, 并部分增強(qiáng)特異性免疫功能［7］,增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤能力, 從而提高患者的生存質(zhì)量, 值得臨床推廣。CIMF患者大都合并白細(xì)胞減少, 免疫功能低下, 使用該藥可能減少感染發(fā)生率, 治療10例CIMF, 其中4例達(dá)到臨床改善標(biāo)準(zhǔn)(CI)、3例穩(wěn)定(SD)、2例部分緩解。脾臟均有不同程度回縮并變軟, 且有4例脾回縮1/2以上, 目前我們觀察的病例數(shù)較少, 還有待于臨床進(jìn)一步研究及推廣?？傊? 參一膠囊聯(lián)合激素方案安全, 口服方便, 無不良反應(yīng), 或有輕度不良反應(yīng), 不必停藥, 不影響治療減輕癥狀, 改善生活質(zhì)量, 值得臨床推廣應(yīng)用。

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