金 瀅，蔣 湘，李 艷，黃惠芳，吳 鳴，沈 鏗，潘凌亞

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京100730)

近40年來，隨著宮頸防癌檢查在全球的普及，宮頸癌的發(fā)病已呈下降趨勢，但宮頸腺癌的發(fā)病率卻相對地有所提高，約占宮頸癌的10% ～20%［1］。由于缺少將宮頸腺癌作為獨(dú)立病理類型的研究，有關(guān)宮頸腺癌的治療基本參照宮頸鱗癌進(jìn)行。以往針對宮頸癌的前瞻性隨機(jī)對照研究以宮頸鱗癌為主體，僅少數(shù)研究涉及腺癌的亞組分析［2－3］。因此，目前對腺癌的生物學(xué)行為及治療的認(rèn)識是有限的?，F(xiàn)有的資料認(rèn)為宮頸腺癌及鱗癌在病因、預(yù)后因素及對治療的反應(yīng)方面等都存在差異［4］，有必要將宮頸腺癌作為一種單獨(dú)的病理類型進(jìn)行研究。有研究認(rèn)為，對于局部晚期的宮頸腺癌，放化療的效果無論是治療的緩解率或復(fù)發(fā)率均不及宮頸鱗癌［5］。但對于早期宮頸腺癌，特別是手術(shù)治療后，輔助治療的指征及如何進(jìn)行輔助治療還沒有定論。

本研究回顧性總結(jié)了北京協(xié)和醫(yī)院的118例臨床早期的宮頸腺癌病例資料，分析了宮頸腺癌早期患者術(shù)后復(fù)發(fā)的高危因素，以及輔助治療對預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1 對象和分組

回顧性收集自1995年11月至2012年2月間于北京協(xié)和醫(yī)院收治的118例宮頸腺癌FIGOⅠa2期-Ⅱa期患者的病例資料，記錄了人口學(xué)資料、診斷、治療和隨訪信息，同時記錄復(fù)發(fā)、死亡及末次隨訪時間。所有病例的病理資料均經(jīng)北京協(xié)和醫(yī)院病理科證實。診斷時間為患者初次接受手術(shù)治療的時間。疾病分期根據(jù)2009年FIGO(International Federation of Gynecology and Obstetrics)分期系統(tǒng)。

1.2 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 11.5(SPSS Inc，Chicago，Ⅲ)軟件。主要的觀察指標(biāo)為無瘤生存期(disease-free survival，DFS)和總生存期(overall survival，OS)。與腫瘤復(fù)發(fā)相關(guān)的多因素分析采用Cox回歸分析，p＜0.05時認(rèn)為有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病例的一般資料

118例患者的一般資料見表1。118例患者的中位年齡為 41歲(19～74歲);其中 100例(84.7%)診斷時為絕經(jīng)前;妊娠次數(shù)平均(2.4±1.5)次(0～7)，分娩次數(shù)平均(1.5±1.5)次(0～4);FIGO分期，5例(4.2%)為Ⅰa2期，94例(79.7%)為Ib期，19例(16.1%)為Ⅱa期。

表1 118例早期宮頸腺癌患者的一般資料

2.2 患者的治療情況及高危因素

所有118例患者中，共114例患者接受了手術(shù)治療，手術(shù)治療的范圍見表2。進(jìn)行淋巴結(jié)清掃的99例患者中，淋巴結(jié)陽性者為17例(17.2%)，16例為盆腔淋巴結(jié)陽性，1例為盆腔+腹主動脈旁淋巴結(jié)陽性;另外，宮旁陽性者2例(2.6%)，手術(shù)切緣(主要為陰道斷端)陽性者1例(1.3%)，淋巴血管間隙浸潤者9例(7.9%)，宮頸浸潤深度＞1/2者52例(45.6%)，腫瘤直徑＞4cm者32例(28.1%)。術(shù)后13例患者接受了單純輔助放療，59例患者接受了輔助放化療。

表2 宮頸腺癌患者的手術(shù)范圍

2.3 患者預(yù)后相關(guān)的因素分析

在118例患者中，隨訪時間2～128月(平均隨診時間29.8月)，19例患者在隨訪過程中腫瘤復(fù)發(fā)，中位復(fù)發(fā)時間為17個月。復(fù)發(fā)部位為盆腔復(fù)發(fā)13例(68.4%)，盆腔及腹腔復(fù)發(fā)2例(10.5%)，腹腔復(fù)發(fā)2例(10.5%)，肺轉(zhuǎn)移2例(10.5%)。與腫瘤復(fù)發(fā)相關(guān)的單因素分析見表3，顯示患者年齡大、期別晚、腫瘤直徑大于4 cm、淋巴結(jié)陽性、宮頸有深肌層浸潤均是復(fù)發(fā)的高危因素，而淋巴血管間隙浸潤與復(fù)發(fā)無明顯相關(guān)性，由于宮旁陽性及手術(shù)切緣陽性的例數(shù)少，未進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。進(jìn)一步行多因素分析(表4)表明，僅淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是腫瘤復(fù)發(fā)的獨(dú)立高危因素。隨訪過程中共有7例患者死亡，由于死亡病例數(shù)較少，未行相關(guān)的統(tǒng)計學(xué)分析。淋巴結(jié)陰性和陽性患者的5年無瘤生存率分別為79.1%和12.7%，5年總生存率分別為94.0%和40.0%。進(jìn)行淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與年齡、FIGO分期、淋巴血管間隙浸潤、腫瘤大小和宮頸浸潤深度的相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與腫瘤≥4 cm(χ2=5.581，P=0.018)、宮頸深肌層浸潤(χ2=11.244，P=0.001)顯著相關(guān)，而與年齡(χ2=0.103，P=0.746)、FIGO 分期(χ2=2.019，P=0.155)、淋巴血管間隙浸潤(χ2=0.057，P=0.802)無關(guān)。

表3 與腫瘤復(fù)發(fā)相關(guān)的單因素回歸分析

2.4 治療方式選擇對無瘤生存期的影響

針對進(jìn)行了根治性子宮切除的102例患者進(jìn)行分析，將患者按照高危因素分組:有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、宮旁或手術(shù)切緣陽性任何一項為高危組，宮頸浸潤深度≥1/2、腫瘤≥4 cm、淋巴血管間隙浸潤三項中二項陽性者也歸入為高危組;一項陽性者為中危組;無高危因素為低危組。三組患者分別為32例(31.4%)、28例(27.5%)和 42 例(41.2%)，其無瘤生存曲線見圖1，發(fā)現(xiàn)高危組無瘤生存期與中危組和低危組均有顯著性差異(P=0.000)，而中危組和低危組之間無顯著性差異(P=0.264)。三組患者接受輔助治療的情況如表5。由于中危組和低危組預(yù)后無統(tǒng)計學(xué)差異，將兩組合并進(jìn)行后續(xù)分析，同時，由于未接受放療和僅放療未化療增敏的病例數(shù)較少，也將此兩組合并進(jìn)行分析。在高危組和中低危組中，術(shù)后不同輔助治療方式對無瘤生存期的影響見表6和圖2，術(shù)后輔助放化療可使高危患者無瘤生存期延長，但未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)意義;而在中低危組進(jìn)行輔助治療對腫瘤復(fù)發(fā)無明顯影響。

表4 與腫瘤復(fù)發(fā)相關(guān)的多因素回歸分析

圖1 不同風(fēng)險患者的無瘤生存曲線

表5 高中低危組患者術(shù)后接受輔助治療的情況

表6 術(shù)后不同輔助治療方式對無瘤生存期的影響

圖2 不同輔助治療方式對無瘤生存期的影響

3 討論

3.1 宮頸腺癌預(yù)后高危因素的評價

目前，有些研究認(rèn)為早期宮頸癌中腺癌這一病理類型并不影響患者預(yù)后［6－9］，但多數(shù)研究認(rèn)為宮頸腺癌的預(yù)后較宮頸鱗癌為差［3，10，13－14］。其中，對于宮頸腺癌而言，最重要的危險因素為腫瘤分期和是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［11－12］。本研究發(fā)現(xiàn)，在單因素分析中，患者年齡大于50歲、期別晚、腫瘤直徑大于4 cm、淋巴結(jié)陽性、宮頸有深肌層浸潤均是復(fù)發(fā)的高危因素，而在多因素分析中，僅淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是腫瘤復(fù)發(fā)的獨(dú)立的危險因素。由于本研究僅包括了FIGO分期為Ⅰa2-Ⅱa2期的患者，因此未能證實FIGO分期對預(yù)后的顯著影響。在不同的危險因素中，多數(shù)研究均發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是最重要的獨(dú)立預(yù)后因素，Nakanishi等［11］報道包括104例Ib期宮頸腺癌的隊列中，淋巴結(jié)陰性及陽性患者的5年生存率分別為94%和63%，Berek等［13］及 Irie等［14］報道的分別包括51例及57例Ib-IIb期宮頸腺癌的隊列中，則分別為92%和10%～48%，本研究結(jié)果分別為94.0%和40%，與文獻(xiàn)報道基本一致。本研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，宮頸深肌層浸潤及腫瘤≥4cm雖然不是腫瘤復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險因素，但與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。

特定的腺癌病理類型對預(yù)后的影響不肯定，在多數(shù)研究中，將宮頸腺鱗癌歸入宮頸腺癌進(jìn)行研究。Farley等［15］發(fā)現(xiàn)，宮頸腺鱗癌的5年生存率顯著低于其他類型的宮頸腺癌 (65%vs 83%)。Grisaru等［16］研究了早期 (ⅠA-ⅠB)期宮頸腺癌的預(yù)后，將其按病理類型分為黏液性腺癌/子宮內(nèi)膜樣癌和腺鱗癌/透明細(xì)胞癌兩組，發(fā)現(xiàn)后者的5年無瘤生存率更低 (90%vs81%)。因此，據(jù)此推斷，宮頸腺癌的預(yù)后較鱗癌為差的原因在于腺鱗癌這一病理類型。本研究也針對病理類型進(jìn)行了單因素分析，但并未發(fā)現(xiàn)腺鱗癌者的預(yù)后更差，可能和本研究病例數(shù)較少及本研究包含較多的未具體分型的腺癌相關(guān)。

3.2 宮頸腺癌對治療的反應(yīng)

目前宮頸腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療依據(jù)為來自1類循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的隨機(jī)對照研究，但所有研究均包含腺癌及鱗癌兩種病理類型，且腺癌的病例數(shù)較少，因此目前的循證醫(yī)學(xué)并未針對腺癌這一病理類型提出獨(dú)特的治療依據(jù)。對于早期宮頸癌，根治性子宮切除或放療的療效相當(dāng)［17］。本研究的多數(shù)病例均接受了手術(shù)治療，因而未評估手術(shù)或放療對宮頸腺癌預(yù)后的影響。但是對于根治性手術(shù)后有高危因素的患者 (淋巴結(jié)、手術(shù)切緣或?qū)m旁陽性)，建議輔助放療。對于中?；颊叩男g(shù)后輔助治療仍有爭議。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，對于宮頸肌層浸潤＞1/3、淋巴血管間隙陽性、腫瘤直徑≥4 cm的三項中符合兩項者進(jìn)行盆腔放療可顯著減少復(fù)發(fā)，但總生存期無顯著改善［18］。上述患者進(jìn)一步進(jìn)行亞組分析，放療后腺癌的復(fù)發(fā)率自44%降為9%，而鱗癌僅從28%降為20%，說明腺癌患者更能從輔助放療中受益［19］。進(jìn)一步，Peters等［20］報道了對于手術(shù)后高?；颊?(淋巴結(jié)陽性和/或手術(shù)切緣陽性和/或?qū)m旁陽性)的患者放療及放化療的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)僅放療時，腺癌患者的無瘤生存率和總生存率均低于鱗癌，而接受放化療后，其預(yù)后與鱗癌相當(dāng)。而且，增加化療療程數(shù)可顯著改善無瘤生存期和總生存期。在本研究中，由于病例數(shù)有限，我們將未放療和僅接受放療的患者合并起來進(jìn)行分析。在高危組，雖然未能確認(rèn)放化療可顯著減少腫瘤復(fù)發(fā)，但接受放化療患者的無瘤生存期延長。同時，本研究中復(fù)發(fā)的患者中，6例患者發(fā)生盆腔以外的轉(zhuǎn)移，占31.6%，適當(dāng)進(jìn)行全身化療或許可以減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的機(jī)會。由此可以推測，全身化療在宮頸腺癌的治療中占重要地位，可能是由于宮頸腺癌患者的微小轉(zhuǎn)移灶更多，因而更能從全身化療中受益。因此，對于淋巴結(jié)陽性等高?；颊?，在術(shù)后輔助放化療結(jié)束后，繼續(xù)進(jìn)行鞏固化療或許可進(jìn)一步延長生存。婦科腫瘤組 (Gynecologic Oncololgy Group，GOG)正進(jìn)行一項前瞻性研究 (GOG724)，比較輔助放化療結(jié)束后是否繼續(xù)進(jìn)行紫杉醇+卡鉑的鞏固化療的效果［21］。

總之，宮頸腺癌是一種預(yù)后較差的宮頸癌病理類型，在FIGO分期為Ⅰa2期-Ⅱa2期的早期患者中，盆腔和/或腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是預(yù)后不良的獨(dú)立危險因素，而腫瘤較大及宮頸深肌層患者更容易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。對于高危患者術(shù)后輔助放化療可能延緩復(fù)發(fā)。

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