王一凡

假如你被劫持過，或者經(jīng)歷過戰(zhàn)爭、饑荒，甚至被虐待過，你會在心靈深處不可避免地留下創(chuàng)傷，而且有深深的恐懼。那么，你做了父親后，會不會把恐懼也遺傳給你的后代？反過來，你并未經(jīng)歷過恐怖事件，卻時常有莫名其妙的恐懼陣陣來襲，是不是也會從父輩那里找到答案？現(xiàn)在，已經(jīng)有很多研究給予了肯定回答?？謶值囊粋€重要原因在于遺傳，但是，并非傳統(tǒng)的基因密碼鎖定的遺傳，而是表觀遺傳。伴隨著不斷出現(xiàn)的表觀遺傳的研究結(jié)果，拉馬克假說似乎可以獲得新生了。

小鼠的恐懼來自哪里？

迪亞斯是美國埃默里大學(xué)克里·萊斯勒實驗室的博士后，他的研究團隊在2014年1月的《自然神經(jīng)科學(xué)》雜志發(fā)表的一篇文章展示了小鼠產(chǎn)生恐懼的過程和機理。

迪亞斯讓雄性小鼠嗅聞一種鎮(zhèn)靜劑——苯乙酮，這種藥物聞起來有一種甜甜的杏仁味。在小鼠嗅聞苯乙酮的同時，對這些小鼠的腳部給予一個較輕的電擊刺激，讓小鼠感到痛苦。迪亞斯每天讓這些小鼠在聞到苯乙酮的時候痛苦5次，連續(xù)3天，之后小鼠對杏仁味就非常害怕了，即便沒有電擊，它們一聞到杏仁味時會嚇得趴在地上，一動不動。

10天之后，迪亞斯讓這些雄性小鼠與正常的雌性小鼠交配。交配后產(chǎn)生的小鼠后代（F1）盡管沒有嗅聞過杏仁味，但其中的一些小鼠在成年后也對杏仁味極其敏感。它們聞到杏仁味時如果突然出現(xiàn)一點噪聲，這些小鼠就會被嚇住。不僅如此，這些小鼠再繁殖的后代（F2，即第一代實驗鼠的孫輩）在有杏仁味的環(huán)境中也會顯得神經(jīng)質(zhì)。

第三代小鼠除了對杏仁味恐懼外，還都有一個共同點，它們鼻腔里的M71神經(jīng)纖維球明顯要比其他小鼠大一些，這些M71神經(jīng)纖維球是鼻腔內(nèi)專門感受杏仁味，并且將信號傳遞給大腦嗅球神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)。這種生理結(jié)構(gòu)或許能解釋即便小鼠的子輩、孫輩沒有經(jīng)歷過嗅聞杏仁味時遭受電擊的痛苦，也能在聞到杏仁味時感到恐懼。

迪亞斯與其他一些獲得過類似研究結(jié)果的研究人員都認為，這種環(huán)境因素的遺傳現(xiàn)象屬于表觀遺傳學(xué)的范疇。表觀遺傳是指基因的核苷酸（堿基）序列不發(fā)生改變，但出現(xiàn)DNA修飾（如甲基化）而調(diào)節(jié)基因的表達，從而產(chǎn)生生物性狀的遺傳，并可能持續(xù)幾代遺傳下去。表觀遺傳包括DNA的甲基化、基因組印記、組蛋白修飾、母體效應(yīng)、基因沉默和核糖核酸（RNA）編輯等。

通過這個研究，剛剛在兩年前做了父親的迪亞斯也在思考，除了恐懼，他和他的兒子會從他的父親和祖父那里通過不同于傳統(tǒng)遺傳方式的表觀遺傳獲得哪些他們所沒有經(jīng)歷和知道的東西和經(jīng)驗，這些東西和經(jīng)驗會對一個人的成長有什么樣的作用和影響。

來自后天環(huán)境的更多遺傳影響

早在迪亞斯之前，已經(jīng)有很多研究人員發(fā)現(xiàn)動物從后天環(huán)境中獲得的其他生物性狀和功能可以遺傳給下一代。

在2005年6月3日的美國《科學(xué)》雜志上，美國華盛頓州立大學(xué)生殖生物學(xué)家斯金納的研究團隊公布了一些重大發(fā)現(xiàn)，某些化學(xué)物質(zhì)的損害效應(yīng)可以在哺乳動物中持續(xù)多代表現(xiàn)出來，能夠傳到三代甚至四代以后。這些物質(zhì)包括滴滴涕、除蟲菊酯、航空燃油、塑料添加劑（包括鄰苯二甲酸酯、雙酚A）等，它們都能在大鼠體內(nèi)引發(fā)跨代不良效應(yīng)，例如肥胖和卵巢疾病等。原因在于，這些化學(xué)物質(zhì)可以在大鼠的精子DNA上打上不同的甲基化標(biāo)記。

斯金納研究團隊的這些研究發(fā)現(xiàn)多少有些意外的因素。故事要追溯到2000年，當(dāng)時斯金納的實驗室招聘了一位名叫安德烈·卡普的女博士后。卡普根據(jù)自己的特長和興趣主持了殺蟲劑甲氧滴滴涕影響生殖細胞發(fā)育的試驗。甲氧滴滴涕是一種內(nèi)分泌阻滯劑，具有類似性激素的作用。

卡普的研究目的是，觀察大鼠暴露于甲氧滴滴涕后，其后代的生殖器官，如卵巢或睪丸形成是否會受到干擾。然而，在對懷孕大鼠注射甲氧滴滴涕后，卡普沒有看到她想要看到的結(jié)果，卻獲得了另外的結(jié)果。注射甲氧滴滴涕的懷孕大鼠產(chǎn)下小鼠后，這些小鼠中的雄鼠在成年后精子數(shù)量減少、精子活力降低。此后，卡普又讓這些雄鼠與同樣注射過甲氧滴滴涕的孕鼠所生后代的雌鼠交配，結(jié)果孫輩（F2）雄鼠也同樣出現(xiàn)精子缺陷。

對于這個結(jié)果，斯金納在最初持懷疑態(tài)度，他知道按照經(jīng)典的遺傳理論，如果沒有出現(xiàn)基因突變，是不會有后代的遺傳改變的，而且甲氧滴滴涕不會誘發(fā)基因突變，因此注射過甲氧滴滴涕的大鼠的后代（F1和F2）也不可能受到遺傳影響而產(chǎn)生精子缺陷。于是，斯金納要求卡普重新試驗，以求獲得重復(fù)驗證?？ㄆ盏脑囼炞隽?5次，每次都獲得了相同的結(jié)果。

盡管如此，斯金納也不放心，要求卡普用另一種內(nèi)分泌阻滯劑，即農(nóng)利靈殺真菌劑來做試驗。令人驚訝的是，試驗結(jié)果完全相同，大鼠的孫輩（F2）及重孫輩（F3）的雄鼠的精子都出現(xiàn)了缺陷，而且每組后代中精子缺陷的雄鼠多達90%。這種情況意味著不可能是基因突變引起的，因為基因突變是隨機的，而且會在傳代過程中被稀釋。

那么，這種結(jié)果到底是什么原因引起的呢？卡普和斯金納幾經(jīng)探索，終于在大鼠睪丸中鑒定出幾個被甲基化修飾的基因，這讓他們相信正是這種甲基化阻斷了精子發(fā)育相關(guān)基因的正常表達。而且，表觀遺傳導(dǎo)致的生物性狀變化能和經(jīng)典遺傳信息一樣傳遞給后代。

不被科學(xué)界認同

然而，斯金納等人發(fā)表在《科學(xué)》雜志上的研究結(jié)果并不被科學(xué)界認同，尤其是進化生物學(xué)家激烈反對斯金納等人的研究結(jié)果。因為，斯金納等人的研究結(jié)果觸動了遺傳學(xué)的一個經(jīng)典理論，即對曾被否定的拉馬克假說給予了肯定。

拉馬克是18～19世紀法國生物學(xué)家，他提出了用進廢退和獲得性遺傳的假說。拉馬克認為，生物經(jīng)常使用的器官會逐漸發(fā)達，不使用的器官會逐漸退化，這就是用進廢退假說。同時，通過后天的用進廢退獲得的生物性狀是可以遺傳的，生物可以把后天獲得的生物性狀和生理功能遺傳給下一代。例如，如果一個人的父親或母親是舉重選手，他本人就可能獲得來自父母遺傳的大腿和手臂的強健肌肉。同樣，長頸鹿的祖先原本是短頸的，但是為了要吃到高樹上的葉子就要經(jīng)常伸長脖子和前腿，于是脖子和前腿便增長了，并能遺傳給下一代。

但是，拉馬克獲得性遺傳的假說遭到很多人的反駁并被證明不符合實際情況。徹底駁倒拉馬克的是德國的生物學(xué)家魏斯曼，他做了一個試驗，把雌、雄老鼠的尾巴都切斷，再讓其互相交配產(chǎn)生子代，子代也是有尾巴的。再把這些子代的尾巴切斷并讓其互相交配產(chǎn)生下一代，重復(fù)到第21代，所有子代都有尾巴，這就完全推翻了拉馬克的假說。

魏斯曼對研究結(jié)果給出的理論解釋是，生物的性狀功能無論常用或不常用，也不會編碼到基因中，因此，沒有基因作為遺傳基礎(chǔ)是不會在后代中產(chǎn)生遺傳現(xiàn)象的，即不會產(chǎn)生生物性狀的改變。

顯然，斯金納等人提出的大鼠的一些基因被甲基化修飾后產(chǎn)生了子代的精子缺陷的解釋并不能獲得經(jīng)典生物學(xué)理論支持者的認同。而且，由于涉及生產(chǎn)農(nóng)利靈及一種類似殺真菌劑的公司利益，這些公司的實驗室也進行了研究以求證實斯金納等人的研究結(jié)果。遺憾的是，這些公司都沒有重復(fù)到斯金納等人的研究結(jié)果。

對于其他實驗室沒有得出與他們相同的試驗結(jié)果，斯金納的解釋是，試驗材料與操作方法各不相同。例如，有的研究人員對大鼠給藥的方式是飼喂而不是注射，還有人用的是近交鼠而不是遠交鼠進行試驗。動物試驗早就證明，動物的品系不同，對化學(xué)物質(zhì)的敏感程度也截然不同。

不過，這些解釋沒有人相信，結(jié)果斯金納不得不從華盛頓州立大學(xué)生殖生物學(xué)中心主任的位置上退下來。

幸運的是，表觀遺傳學(xué)的發(fā)展在后來為斯金納的研究結(jié)果提供了更多的甚至是全方位的支持和證明。2011年，美國弗吉尼亞大學(xué)的尼斯曼等人發(fā)表文章稱，他們發(fā)現(xiàn)懷孕小鼠暴露于雙酚A能使其玄孫輩（F4）小鼠社會行為及相關(guān)激素（如加壓素）發(fā)生改變。另外一些研究還證明，膳食和脅迫引起的表觀遺傳學(xué)變化可以傳遞至曾孫輩（F3）?，F(xiàn)在，迪亞斯等人則證明，從后天環(huán)境中獲得的恐懼也可以遺傳到孫輩（F2）。

集中營噩夢的遺傳

盡管研究證明，后天環(huán)境中的毒物引起的機體損害和恐懼可以遺傳給后代，但這些獲得性遺傳只是在動物身上得到證明，推論到人恐怕就有些隔靴搔癢。要證明獲得性遺傳可以在人身上體現(xiàn)，只有用人來試驗。幸運的是，現(xiàn)在對人的試驗有了結(jié)果。這種結(jié)果正在揭開迪亞斯的困惑：我們究竟會從父輩身上通過表觀遺傳獲得多少我們所不知的恐懼及其他東西，從而影響我們每個人的成長，以及整個人類社會。

故事要從1944年6月說起，那時，匈牙利的葛森·格勞修斯年僅10歲，居住在匈牙利東南部的索爾沃什。他的全家被德軍抓捕并輾轉(zhuǎn)送到貝爾根·貝爾森集中營。這個集中營設(shè)計容量為1萬人，但在第二次世界大戰(zhàn)結(jié)束時，關(guān)押達4.1萬人。雖然這個集中營沒有毒氣室，但死于饑餓、疾病、過度勞累以及骯臟生活環(huán)境者多達3.7萬。著名的《安妮日記》的作者安妮·弗蘭克就于1945年3月死在這個集中營。

1944年12月6日，葛森的全家被關(guān)押在了貝爾根·貝爾森集中營，葛森的21歲的哥哥在這里被殺害，葛森的爺爺、叔叔、阿姨、堂表兄妹等許多親戚則死于另一個集中營——奧斯威辛集中營。葛森和父母及3個兄弟依靠撿來的生馬鈴薯皮和玉米茍存下來。1945年4月19日，幸存的葛森一家人連同2500名集中營囚犯一起被關(guān)進一列火車再次轉(zhuǎn)移，在火車行進到東德期間，被蘇聯(lián)的先頭部隊攔截下來，德國士兵見勢不妙逃跑了，列車上的囚犯全部被解救。僅在這列火車上就有600名囚犯在路途中因為饑餓和寒冷而喪生。葛森全家人從火車上被解救后，葛森的哥哥抓到一只雞，母親用這只雞換了面粉做成面糊給大家充饑，爸爸租了一輛汽車把一家人帶回老家。

經(jīng)歷了戰(zhàn)爭和集中營的悲慘遭遇，恐懼、饑餓和痛苦等永遠留在葛森的記憶中。這些記憶會對葛森后來的生活造成什么影響呢？不經(jīng)過調(diào)查和研究是不會有人知道的。不凡的生活經(jīng)歷再次眷顧葛森一家人。2012年，美國紐約西奈山醫(yī)學(xué)院創(chuàng)傷應(yīng)激研究所主任、神經(jīng)科學(xué)家雷切爾·耶胡達主持一項名為“大屠殺幸存者子女”的研究，目的是要了解創(chuàng)傷引起的精神疾病是否可以遺傳給下一代。

葛森的女兒喬茜·格勞修斯被挑選作為志愿者參與這項研究。與喬茜一起參與研究的還有其他在大屠殺中的幸存者的成年子女（至少父母中一名屬于大屠殺幸存者），加上喬茜一共80人，同時研究人員還選擇了在人口統(tǒng)計學(xué)上與這80人相似的15名正常成年人作為對照組。對照組的人的父母不是大屠殺幸存者。

研究首先用網(wǎng)絡(luò)問卷評估受試者精神健康狀況，受試者的父母是否存在創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙。然后精神病專家與受試者面談，以了解他們抑郁和焦慮的歷史以及他們的父母在戰(zhàn)爭中的經(jīng)歷。最后，采集受試者的血液和尿液檢測糖皮質(zhì)激素水平，分析糖皮質(zhì)激素受體基因啟動子GR-1F的甲基化水平。

研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，父親曾患有創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的受試者的糖皮質(zhì)激素受體基因啟動子GR-1F的甲基化水平顯著高于對照組。但父母全部屬于大屠殺幸存者并曾患有創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的受試者的GR-1F甲基化水平比較低。這個結(jié)果說明，父親更有可能通過表觀遺傳把恐懼傳遞給后代，但母親卻難以把恐懼傳遞給后代。換句話說，父親的恐懼和精神壓力是通過更多的糖皮質(zhì)激素受體基因啟動子的甲基化轉(zhuǎn)移到后代身上。

對恐懼遺傳的解讀

糖皮質(zhì)激素也被稱為應(yīng)激激素，是判斷人和動物應(yīng)對恐懼、抑郁等應(yīng)激行為的一種標(biāo)記，如果糖皮質(zhì)激素水平升高，說明生物個體出現(xiàn)了恐懼或抑郁等精神應(yīng)激。對小鼠的試驗發(fā)現(xiàn)，小鼠在外部壓力增加，如被隔離的情況下，糖皮質(zhì)激素水平會增高，同時會產(chǎn)生行為變化，如選擇戰(zhàn)斗或者逃跑，前者需要勇氣，后者是恐懼的體現(xiàn)。

但是，糖皮質(zhì)激素水平的增加又與糖皮質(zhì)激素受體（GR）和糖皮質(zhì)激素受體啟動子，如GR-1F聯(lián)系在一起。因為糖皮質(zhì)激素要發(fā)揮作用必須與糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合。如果糖皮質(zhì)激素受體基因啟動子的甲基化水平增加，就會抑制糖皮質(zhì)激素受體基因的表達，結(jié)果是糖皮質(zhì)激素受體減少。糖皮質(zhì)激素受體減少的結(jié)果是，機體對糖皮質(zhì)激素的敏感性下降，就需要分泌更多的糖皮質(zhì)激素，于是糖皮質(zhì)激素水平與應(yīng)激反應(yīng)，如恐懼，呈正相關(guān)關(guān)系。

那么，經(jīng)歷了二戰(zhàn)并在大屠殺中幸存下來的人會把恐懼通過表觀遺傳傳遞給下一代嗎？耶胡達等人的研究似乎證明了這一點，因為父親曾患有創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的受試者的糖皮質(zhì)激素受體基因啟動子GR-1F甲基化水平顯著高于對照組，這就有可能抑制糖皮質(zhì)激素受體基因的表達，使糖皮質(zhì)激素受體減少，從而讓機體必須分泌更多的糖皮質(zhì)激素，造成恐懼和抑郁等。

然而，這種解釋顯然還無法說服其他并不認同拉馬克假說的研究人員，因為現(xiàn)在對表觀遺傳并不能從機理上做出更深刻而具有信服力的解釋。例如，糖皮質(zhì)激素受體基因啟動子至少有6種類型，耶胡達等人的研究僅僅證明了一種受體基因啟動子，即GR-1F被甲基化，一種變量并不足以說明是表觀遺傳導(dǎo)致了大屠殺幸存者可以把恐懼遺傳給下一代或更多代。

而且，這項試驗的志愿者喬茜的父親、近80歲的葛森一直沒有被診斷為創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙，因此，他并沒有恐懼可以遺傳。不過，在研究人員問及他是否有恐懼的經(jīng)歷時，他總是回答，“一直都有”。

事實是，表觀遺傳涉及許多方面，而且機理也相當(dāng)復(fù)雜，因此，研究人員現(xiàn)在能從動物試驗的多個方面來解釋?，F(xiàn)在回到迪亞斯的讓老鼠聞到杏仁味（苯乙酮）產(chǎn)生恐懼的試驗上來也許能更讓人們清楚表觀遺傳是什么。

小鼠對杏仁味的恐懼是因為它們鼻腔里的M71神經(jīng)纖維球明顯要比其他小鼠大一些，這些M71神經(jīng)纖維球是鼻腔內(nèi)專門感受杏仁味的，但是要感知杏仁味還需要有一種氣味受體，這個氣味受體就是Olfr151，是由Olfr151基因編碼表達的。

迪亞斯等人對從試驗小鼠中獲得的精子樣本進行研究，發(fā)現(xiàn)每100個精子中大約有86個存在Olfr151基因甲基化修飾的現(xiàn)象，在用另外一種氣味進行試驗的平行試驗組中，每100個精子中大約有95個存在Olfr151基因甲基化修飾的現(xiàn)象。因此可以推論，這種表觀遺傳恐懼因子通過精子細胞遺傳給了下一代，使子代小鼠鼻腔中Olfr151受體的表達量升高，因此對杏仁味更加敏感。

但是，對杏仁味感知的因子是如何進入動物生殖細胞的呢？迪亞斯等人從兩個方面解釋了杏仁味這種恐懼因子是如何進入試驗小鼠的精子細胞的。其一，由于生殖細胞能夠表達嗅覺受體，因此精子細胞中的Olfr151受體有可能會感受到血液中的氣味分子，從而使得精子細胞DNA的甲基化修飾狀態(tài)發(fā)生了相應(yīng)的改變。

其二，當(dāng)試驗小鼠經(jīng)受了杏仁味和電擊刺激之后，它們可能會表達一些RNA分子（也許是在大腦中表達），然后這些RNA分子會進入血液循環(huán)系統(tǒng)，與精子細胞接觸，特異性地對精子細胞的Olfr151基因發(fā)揮作用。而且，很多植物研究也都發(fā)現(xiàn)了這種全身性的RNA穿梭現(xiàn)象和機制。比如植物葉片中表達的RNA分子就可以經(jīng)由植物的脈管系統(tǒng)到達其他位置，并且影響該位置的基因表達水平。

這樣的解釋也得到越來越多的旁證。瑞士蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院和蘇黎世大學(xué)的曼敘教授等人在2014年4月13日的《自然神經(jīng)科學(xué)》雜志上發(fā)表的一篇文章稱，他們對幼年經(jīng)歷過創(chuàng)傷事件的成年小鼠進行研究發(fā)現(xiàn)，在經(jīng)歷創(chuàng)傷事件之后，小鼠的行為發(fā)生了顯著改變。例如，它們在一定程度上喪失了對開闊空間和強光的反感，并且出現(xiàn)類似抑郁癥的行為。更重要的是，這些異常行為能通過精子傳遞到小鼠的下一代，甚至第三代，盡管這些后代并沒有親身經(jīng)歷任何創(chuàng)傷事件。

這種表觀遺傳的機理是什么呢？研究人員檢測了經(jīng)歷過創(chuàng)傷事件的成年小鼠體內(nèi)表達的微小核糖核酸（miRNA）的種類和數(shù)量。結(jié)果表明，創(chuàng)傷應(yīng)激會在血液、大腦和精子中改變多種微小核糖核酸的數(shù)量，一些微小核糖核酸過量生產(chǎn)，而另一些微小核糖核酸的表達量減少。正是這些變化導(dǎo)致那些受微小核糖核酸控制的正常細胞出現(xiàn)問題，因此把恐懼和抑郁遺傳給下一代，這正是表觀遺傳的機理之一。

為什么母親的恐懼不會遺傳？

那么，為什么只有父親能通過表觀遺傳把恐懼傳遞給下一代或好幾代，母親的恐懼經(jīng)歷為何不能傳遞下去呢？這似乎解釋不通兩性遺傳的共同作用。

對此，參與了“大屠殺幸存者子女”研究的另一位研究者、加拿大麥克吉爾大學(xué)的邁克爾·米尼用另一項研究進行了解釋。他們在2004年進行的一項研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)常被小鼠母親舔舐和清潔的小鼠體內(nèi)糖皮質(zhì)激素受體表達明顯高于那些被冷落的小鼠，這些被關(guān)愛的小鼠成年后不容易出現(xiàn)攻擊和焦慮等行為。這些小鼠的糖皮質(zhì)激素受體表達明顯較高的原因是，它們的糖皮質(zhì)激素受體啟動子甲基化水平比較低。糖皮質(zhì)激素受體表達較高的結(jié)果是，生物個體對糖皮質(zhì)激素更敏感，因而用不著分泌太多的糖皮質(zhì)激素。

同樣的情況也可能發(fā)生在人身上。雖然大屠殺幸存者母親也會患創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙，但她們的后代的糖皮質(zhì)激素受體對糖皮質(zhì)激素更敏感，因此，只要有少量的糖皮質(zhì)激素就能滿足生理需求，經(jīng)檢測也表明這些后代的尿液中糖皮質(zhì)激素水平較低。

但是，大屠殺幸存者父親患有創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙后，其后代的糖皮質(zhì)激素受體對糖皮質(zhì)激素不敏感，原因是，糖皮質(zhì)激素受體啟動子甲基化水平較高，抑制了受體基因的表達，糖皮質(zhì)激素受體就會減少，于是需要分泌更多的糖皮質(zhì)激素來維持生理功能，而這個過程又可能是通過精子細胞的微小核糖核酸來實現(xiàn)的。

這些解釋可以歸納為一句話，從后天環(huán)境中經(jīng)歷的恐懼在母系的表觀遺傳效果上不明顯，但在父系的表觀遺傳效果上很明顯，因此人們才會從父親那里遺傳更多的恐懼。由此也提供了一種如何干預(yù)后代的恐懼和抑郁等應(yīng)激反應(yīng)的方式，即由母親來干預(yù)，讓母親對孩子給予更多的關(guān)愛和心理支持。

當(dāng)然，目前的研究還不足以完全說服反對拉馬克生物獲得性遺傳假說的人們，但是，這些研究結(jié)果已經(jīng)對獲得性遺傳起到恢復(fù)名譽的作用，或者說已經(jīng)嚴重挑戰(zhàn)后天獲得的生物性狀不能遺傳到后代的理論。

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