朱東山 劉永鎖

(中國(guó)民用航空局民用航空醫(yī)學(xué)中心航空環(huán)境衛(wèi)生室，100123)

常用治療藥物對(duì)飛行安全的影響

朱東山 劉永鎖

(中國(guó)民用航空局民用航空醫(yī)學(xué)中心航空環(huán)境衛(wèi)生室，100123)

作為特殊人群，飛行人員的用藥安全備受關(guān)注，航空惡劣環(huán)境會(huì)影響藥物的藥理作用和人體對(duì)藥物的感受性，加重藥物的不良反應(yīng)程度，影響飛行員的操作能力和耐受能力。本文對(duì)常用種類(lèi)治療藥物對(duì)飛行工作能力的影響進(jìn)行綜述，旨在提高對(duì)飛行員用藥安全的重視，下一步將開(kāi)展飛行員用藥的藥物安全評(píng)價(jià)。

飛行人員；藥物；飛行安全；影響

飛行環(huán)境可影響人體對(duì)藥物的感受性，致使藥物的藥理作用發(fā)生改變，某些藥對(duì)飛行員的生理心理功能還有副作用，可能使機(jī)體的代償和抗應(yīng)激能力降低，故對(duì)任何藥物都需查明對(duì)飛行人員的適用性，用藥不當(dāng)，則會(huì)影響飛行安全。《飛行員醫(yī)學(xué)臨時(shí)停飛標(biāo)準(zhǔn)》[1]中規(guī)定，飛行前服用了對(duì)飛行安全有影響的藥物，如中樞神經(jīng)抑制劑、抗組織胺藥、抗運(yùn)動(dòng)病藥和神經(jīng)節(jié)阻斷藥等，藥物作用未消失者一律作臨時(shí)停飛處理，因?yàn)樗幬镂＜帮w行安全的事故屢屢發(fā)生。如美國(guó)民用航空醫(yī)學(xué)研究所報(bào)道，1999—2003年的1 587起致死性飛行事故中，52%的罹難飛行員藥物和酒精檢測(cè)呈陽(yáng)性[2]；土耳其和美國(guó)的另一項(xiàng)研究表明，1990—2005年的5 383起致死性民用航空飛行事故中，338名罹難飛行員藥檢陽(yáng)性(檢測(cè)到溴苯吡啶、撲爾敏、苯海拉明、多西拉敏、非尼拉敏、苯托沙敏、異丙嗪以及曲普利啶等藥物)，而且抗組胺藥的濫用呈增加趨勢(shì)(1991年遇難飛行員的藥檢陽(yáng)性率僅為4%、2004年達(dá)到11%)[3]。本文對(duì)藥物(不包括毒品和酒精)影響飛行安全的原因、影響飛行能力的方面做一綜述。

1 藥物對(duì)飛行安全的潛在影響

很多因素會(huì)影響藥物的治療效果，即使簡(jiǎn)單的化學(xué)因素如氧氣、水、氮?dú)?、二氧化碳、臭氧的濃度等，都可能引起身體的生理和化學(xué)變化，進(jìn)而影響藥物治療的效果。影響藥物效果的因素還包括：藥物類(lèi)型和劑量、作用機(jī)制和排除機(jī)制、生理狀況和環(huán)境狀況、海拔和氣壓增加等。

飛行員必須保持良好的身心狀態(tài)來(lái)處理復(fù)雜的飛機(jī)操作，飛機(jī)上一些不利的環(huán)境條件，對(duì)機(jī)組人員的能力提出了更高的要求，這些不利的航空環(huán)境條件包括：高海拔情況下的低氣壓、缺氧癥、體溫降低、振動(dòng)、持續(xù)性正加速度、復(fù)雜的多軸運(yùn)動(dòng)、睡眠紊亂、疲勞、方向錯(cuò)覺(jué)、高強(qiáng)度的集中精力和困倦時(shí)常并存[4]。關(guān)鍵問(wèn)題是大多數(shù)藥物都沒(méi)有進(jìn)行是否適合飛行安全的藥物評(píng)價(jià)：是否在上述條件下使用而不影響飛行安全？盡管一些藥物的副反應(yīng)在地面上表現(xiàn)的很輕微，但在高空由于氣壓降低所導(dǎo)致的環(huán)境因素如缺氧和體內(nèi)氣體膨脹的條件下，藥物的副反應(yīng)是不可預(yù)測(cè)的?？赡艿母狈磻?yīng)，比如嗜睡、判斷力受損、胃腸激惹、視覺(jué)紊亂均可導(dǎo)致飛行操作能力受損；藥物之間的交互影響能夠損害工作能力甚至導(dǎo)致失能的發(fā)生，這種情況或許只有在高海拔時(shí)發(fā)生；藥物引起的過(guò)敏可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的后果，尤其是延遲發(fā)生的過(guò)敏反應(yīng)。

2 藥物影響飛行安全的原因

2.1 藥物本身不良反應(yīng) 大多數(shù)藥物都有一定的不良反應(yīng)，這些不良反應(yīng)對(duì)地面人員可能是微不足道的，但在高空惡劣環(huán)境下，會(huì)加重藥物不良反應(yīng)發(fā)生的程度和頻率。

2.1.1 鎮(zhèn)靜催眠藥 這類(lèi)藥進(jìn)入血液后，使大腦控制系統(tǒng)及認(rèn)識(shí)區(qū)域受到抑制，從而導(dǎo)致感覺(jué)、動(dòng)作遲緩，影響駕駛員對(duì)信息的處理。據(jù)研究，服用這類(lèi)藥物15～30 min內(nèi)就被吸收，作用一般能維持3～6 h，有的甚至長(zhǎng)達(dá)8～12 h[5]。安定、氯硝安定、佳靜安定等藥物服用后可引起嗜睡、乏力、頭痛、頭暈、運(yùn)動(dòng)失調(diào)等副作用，嚴(yán)重者可出現(xiàn)視力模糊、精神紊亂、興奮不安、眼球震顫等癥狀；巴比妥類(lèi)藥物有鎮(zhèn)靜作用，并可引起視力模糊，用藥后對(duì)人執(zhí)行眼-手協(xié)調(diào)功能測(cè)試(eye-hand coordination tests)、符號(hào)-數(shù)字替換測(cè)試(symbo1-digit substitution tests)等有明顯損害，即使小劑量也可造成患者認(rèn)知功能障礙，這類(lèi)藥物對(duì)精神運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知功能的不良影響與醉酒相似，并隨用量增大而加劇[6]。苯二氮類(lèi)具有抗焦慮、鎮(zhèn)靜催眠作用，一次大劑量使用長(zhǎng)半衰期品種(如硝西泮10 mg、氟硝西泮2 mg、氟西泮30 mg等)則產(chǎn)生明顯障礙作用并可持續(xù)l8～24 h，作為催眠藥使用時(shí)易產(chǎn)生宿醉，對(duì)駕駛能力的危害近同于醉酒駕車(chē)[7]。美國(guó)規(guī)定服用了中樞神經(jīng)抑制藥后15～24 h內(nèi)不得飛行。他們證實(shí)服用巴比妥酸鹽24 h后仍使人處于抑制狀態(tài)；服用安定可使工作能力下降14%，服后24 h內(nèi)不得飛行[8]。

2.1.2 抗過(guò)敏藥 抗組胺藥最典型的不良反應(yīng)是困倦思睡?？菇M織胺藥作用時(shí)間為8 h，有時(shí)可長(zhǎng)達(dá)16～24 h。本類(lèi)藥物根據(jù)其對(duì)中樞神經(jīng)的鎮(zhèn)靜作用不同可分為第1代和第2代。大部分第1代抗組胺藥具有脂溶性，特異性較差，能通過(guò)血腦屏障而具有鎮(zhèn)靜作用，禁用于飛行員及其他從事精操作的人員。模擬駕駛試驗(yàn)結(jié)果表明，一次口服苯海拉明50 mg等同于血液酒精濃度為100 mg%所引起的危害。1代抗組胺藥對(duì)注意分離(divided attention)測(cè)試(包括循蹤和視覺(jué)觀測(cè))、駕駛警覺(jué)性有損害作用，對(duì)反應(yīng)時(shí)間有明顯遲滯作用，此類(lèi)藥物包括氯苯那敏(撲爾敏)、苯海拉明、乘暈寧(暈海寧、茶苯海明)、氯苯丁醇(安其敏)、賽庚啶、去氯羥嗪、羥嗪、苯噻啶等。第2代抗組胺藥也稱(chēng)非鎮(zhèn)靜抗組胺藥(NSA)，大多數(shù)不具有親脂性，不易透過(guò)血腦屏障，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)影響較小，因而多無(wú)中樞抑制作用，不引起嗜睡，尤其對(duì)駕駛員人員較為適用[9]，但2代抗組胺藥中的西替利嗪對(duì)循蹤操作(tracking performance)有損害作用，對(duì)反應(yīng)時(shí)間也有遲滯影響。目前，僅有氯雷他定、非索非那定批準(zhǔn)用于飛行員使用[10]。

2.1.3 解熱鎮(zhèn)痛藥 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥因不同結(jié)構(gòu)或類(lèi)別而副反應(yīng)差異較大，其風(fēng)險(xiǎn)性與個(gè)體特點(diǎn)、服用療程、藥物劑量相關(guān)，神經(jīng)系統(tǒng)副反應(yīng)，如頭痛、嗜睡，應(yīng)當(dāng)引起駕駛或操縱危險(xiǎn)機(jī)械者注意。此類(lèi)藥物多含抗組胺藥物(如撲爾敏、異丙嗪等)，部分患者服用后可出現(xiàn)頭暈、嗜睡等癥狀。服用萘普生產(chǎn)生頭暈、嗜睡的發(fā)生率為3%～9%，還有1%～3%出現(xiàn)視覺(jué)模糊或視覺(jué)障礙；服用布洛芬、塞來(lái)昔布者有1%～3%出現(xiàn)頭痛、嗜睡和眩暈[11]。口服莨菪堿(解痙鎮(zhèn)痛藥)，50%的人視覺(jué)顯著下降并有口干。

2.1.4 抗抑郁藥 抗抑郁藥主要通過(guò)抑制腦內(nèi)5-羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取，或抑制單胺氧化酶活性，從而使5-羥色胺和去甲腎上腺素含量增高而用于治療各種病因和癥狀表現(xiàn)的抑郁癥、強(qiáng)迫癥。三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥(如去甲替林、丙咪嗪、阿米替林、多塞平)的副作用主要包括視力模糊、疲倦、精神混亂、肌無(wú)力和直立性低血壓等，在開(kāi)始用藥和調(diào)整劑量時(shí)危害尤為突出，若聯(lián)用強(qiáng)安定藥(如奮乃靜)或苯二氮類(lèi)藥者車(chē)禍發(fā)生危險(xiǎn)可增高4～4.5倍。用藥后駕駛員有時(shí)并無(wú)明顯自覺(jué)癥狀。實(shí)驗(yàn)還證明，本類(lèi)藥物短期使用對(duì)駕駛能力的損害作用與醉駕相當(dāng)[12]。新型抗抑郁藥有氟西汀、舍曲林、文拉法辛、帕羅西汀、西酞普蘭、氟伏沙明、安非他酮等，常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)副反應(yīng)包括出汗、眩暈、嗜睡、震顫、睡眠障礙、焦慮不安等。罕見(jiàn)的副反應(yīng)有癲癇發(fā)作、錐體外系反應(yīng)等[13]。

2.1.5 降血壓藥物 降血壓藥引起的體位性低血壓可導(dǎo)致頭暈、頭痛、眩暈或心悸等。鈣拮抗藥和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥常見(jiàn)副反應(yīng)有頭痛、眩暈或頭昏、疲倦，如硝苯地平、依那普利、貝那普利等[14-15]。利尿藥(如呋塞米、布美他尼等)可引起眩暈、無(wú)力、體位性低血壓和視力模糊等。作用于中樞的降壓藥(如可樂(lè)定、甲基多巴等)還可引起失眠、精神混亂和神經(jīng)質(zhì)而導(dǎo)致駕駛安全事故。烏拉地爾具有外周(阻斷α1受體)和中樞(激動(dòng)5-羥色胺受體)雙重降壓作用，可影響其駕駛或操縱能力[16]。《空勤人員和空中交通管制員體檢鑒定》中規(guī)定首次或更換使用抗高血壓藥物，應(yīng)至少3～4周地面觀察，無(wú)所使用藥物的不良反應(yīng)。

2.1.6 降糖藥物 在抗糖尿病藥中，胰島素最易引起低血糖反應(yīng)，低血糖副反應(yīng)主要表現(xiàn)為心慌、出虛汗、饑餓感或眼前發(fā)黑、惡心、嘔吐、皮膚潮濕、大汗、突然意識(shí)不清、反應(yīng)遲鈍，嚴(yán)重者昏迷、肢體癱瘓。神經(jīng)系統(tǒng)副反應(yīng)表現(xiàn)為：偏癱、失語(yǔ)、直立性頭暈、視物不清、意識(shí)障礙、情感活動(dòng)障礙、呃逆等[17]?；酋ｋ孱?lèi)藥物中，引起低血糖最多的是格列本脲，其次是格列齊特。非磺酰脲類(lèi)藥物引起的副反應(yīng)仍以低血糖和消化道反應(yīng)為主，該類(lèi)藥物主要在肝臟中代謝，絕大部分由糞便排出，且由于有較高的蛋白結(jié)合率，不會(huì)在組織中蓄積，有較好的安全性[18]?；请孱?lèi)、雙胍類(lèi)、格列酮類(lèi)、格列奈類(lèi)、α-糖苷酶抑制藥等口服降糖藥車(chē)禍OR范圍為1.35～1.50[19]?！犊涨谌藛T和空中交通管制員體檢鑒定》明確規(guī)定禁止使用磺脲類(lèi)藥物，且初次使用降糖藥，應(yīng)至少地面觀察60 d且無(wú)所服藥物的不良反應(yīng)。

2.2 藥物其他作用 航空環(huán)境和藥物的協(xié)同作用：同一藥品在地面上使用時(shí)副作用比較輕微，但在航空低壓缺氧條件就可能導(dǎo)致嚴(yán)重的副反應(yīng)。在高空飛行和重力加速度作用下，可改變某些藥物的療效。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果說(shuō)明，冠脈擴(kuò)張藥潘生丁并不能改善＋GZ暴露下的冠脈流量，反而使動(dòng)脈血壓降低和大部分內(nèi)臟血流灌注不足，在飛行人員用藥時(shí)亦應(yīng)注意對(duì)＋GZ耐力的影響[20]。另外，藥物的聯(lián)合作用在高空特殊環(huán)境下，也可能受到影響。

藥物的過(guò)敏反應(yīng)：藥物過(guò)敏反應(yīng)是指有特異體質(zhì)的患者使用某種藥物后產(chǎn)生的不良反應(yīng)。過(guò)敏反應(yīng)程度因人而異，它與藥物的劑量無(wú)關(guān)。藥物過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)病率不高。主要有兩種形式：一種是在用藥當(dāng)時(shí)就發(fā)生，稱(chēng)為即發(fā)反應(yīng)；另一種是潛伏半個(gè)小時(shí)甚至幾天后才發(fā)生，稱(chēng)為遲發(fā)反應(yīng)。輕則表現(xiàn)為皮疹、哮喘、發(fā)熱；重則發(fā)生休克，嚴(yán)重影響飛行操作能力和飛行安全。

藥物蓄積作用：給飛行人員用藥時(shí)，不但要考慮到藥物對(duì)人體的影響，而且還要注意到藥物的積蓄作用。如氯雷他定作為第2代抗組胺藥，對(duì)中樞的抑制作用較弱，美國(guó)軍隊(duì)將其評(píng)估為飛行員可以使用的藥品。但需注意的是其半衰期較長(zhǎng)，代謝較慢，而且很多藥物(如紅霉素)會(huì)進(jìn)一步抑制它在體內(nèi)的代謝，從而導(dǎo)致血液中藥物的蓄積超量而產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)(如對(duì)心臟的毒性)，因此，如飛行員正在服用其他藥物，應(yīng)咨詢(xún)航空醫(yī)師是否可以服用該藥。

3 藥物影響飛行能力的方面

盡管藥物對(duì)飛行工作能力的影響可能涉及到機(jī)體多系統(tǒng)功能的變化，但總體而言，以觀察人體認(rèn)知操作能力以及對(duì)航空應(yīng)激因素耐受能力的變化為主。

3.1 認(rèn)知操作能力的影響 藥物通過(guò)對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)警覺(jué)度和情感狀態(tài)的影響，從而影響飛行員的飛行反應(yīng)和判斷能力，使得反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)，判斷能力降低，導(dǎo)致認(rèn)知操作能力降低。

藥物的副反應(yīng)可以影響中樞覺(jué)醒水平和應(yīng)答能力，簡(jiǎn)單反應(yīng)時(shí)(simple reaction time，SRT)、選擇反應(yīng)時(shí)的時(shí)間會(huì)延長(zhǎng)，錯(cuò)誤次數(shù)增多；人體對(duì)聲、光刺激反應(yīng)的迅速程度和正確率降低；短期記憶下降。認(rèn)知功能評(píng)價(jià)中的數(shù)字拷貝、漢字比較、心理運(yùn)算、漢字旋轉(zhuǎn)、工作記憶、雙字詞回憶、數(shù)字符號(hào)譯碼、字母數(shù)字排序、邏輯記憶能力等項(xiàng)目的測(cè)定可用于藥物對(duì)飛行員認(rèn)知能力影響的評(píng)價(jià)，雙重任務(wù)的測(cè)試可以較好反映飛行品質(zhì)。

藥物可以引起疲勞和情感狀態(tài)變化，多種成熟的心理量表可用于評(píng)價(jià)用藥對(duì)疲勞和情感狀態(tài)的影響。如斯坦福嗜睡量表將嗜睡程度分7個(gè)等級(jí)進(jìn)行評(píng)分；情感狀態(tài)量表可對(duì)緊張-焦慮、憂(yōu)郁-沮喪、憤怒-敵意、有力-活動(dòng)、疲憊-隋性和困惑-迷茫6類(lèi)情感狀態(tài)進(jìn)行定量自評(píng)，亦可采用100 mm線(xiàn)段量表進(jìn)行多種情感狀態(tài)測(cè)評(píng)。此外，可用自認(rèn)疲勞分級(jí)量表或主觀疲勞感量表對(duì)體力負(fù)荷或疲勞感進(jìn)行自評(píng)。

3.2 對(duì)航空飛行因素耐受能力的影響 對(duì)耐受能力的影響主要是指對(duì)人體基礎(chǔ)＋Gz耐力和科里奧利加速度耐力的影響。正向加速度＋GZ是指正超重所形成的足向頭加速度，會(huì)導(dǎo)致人體質(zhì)量增加，血液柱流體靜壓增大及血液轉(zhuǎn)移和器官移位和變形。人體繞某軸勻速旋轉(zhuǎn)時(shí)頭繞另一軸傾動(dòng)時(shí)所產(chǎn)生的一種旋轉(zhuǎn)加速度稱(chēng)為科里奧利加速度?？评飱W利加速度可引起各種前庭植物神經(jīng)反應(yīng)，通常認(rèn)為其是最強(qiáng)的誘發(fā)運(yùn)動(dòng)病的刺激，科里奧利加速度耐力檢查常用來(lái)作為抗暈機(jī)病能力的評(píng)估[21]。藥物對(duì)人體飛行耐力的影響是兩方面的，一般情況下，對(duì)自主神經(jīng)緊張性和心血管功能、肌張力等有影響的藥物可使機(jī)體＋Gz耐力發(fā)生變化，如腎上腺素、去甲腎上腺素可提高人體的＋Gz耐力，酒精和降壓藥物等可降低人體的＋Gz耐力[22]。藥物對(duì)精神運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知功能的不良影響與宿醉效應(yīng)相似，均能導(dǎo)致＋Gz耐力的降低，應(yīng)引起重視。測(cè)定人體基礎(chǔ)＋GZ耐力的變化可評(píng)價(jià)藥物對(duì)人體抗荷能力的影響，測(cè)定前庭功能可評(píng)價(jià)藥物對(duì)人體空間定向和抗空暈病能力的影響，載人離心機(jī)(人體離心機(jī))、人體試驗(yàn)低壓艙、人體前庭功能檢測(cè)系統(tǒng)等是常用的試驗(yàn)平臺(tái)。

4 飛行員用藥的藥物安全評(píng)價(jià)

長(zhǎng)期以來(lái)，出于對(duì)飛行安全的考慮，我國(guó)航空醫(yī)學(xué)界一般主張禁止飛行人員飛行中用藥，且對(duì)飛行間隔用藥亦有嚴(yán)格規(guī)定[23]，因?yàn)椴缓侠碛盟帟?huì)造成一些嚴(yán)重的飛行事故。然而，合理用藥在飛行人員健康維護(hù)和常見(jiàn)病、多發(fā)病治療中起重要作用。如民航飛行人員的高血壓病較為常見(jiàn)，飛行人員的用藥需求增加，中國(guó)民用航空總局對(duì)于民航飛行人員抗高血壓藥物的應(yīng)用做出了明確規(guī)定[24]。實(shí)際上，由于藥品管理、銷(xiāo)售方面有關(guān)政策法規(guī)的調(diào)整，人們獲取處方藥物和非處方藥物的渠道增多，飛行人員實(shí)際用藥的可能性亦大大增加[25]。下一步將開(kāi)展飛行員用藥安全評(píng)價(jià)，建立飛行員用藥安全評(píng)價(jià)技術(shù)方法。主要評(píng)價(jià)用藥對(duì)中樞功能的影響，模擬飛行操作能力評(píng)價(jià)次之，實(shí)際飛行能力的評(píng)定則視情況開(kāi)展。試驗(yàn)設(shè)計(jì)以隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照實(shí)驗(yàn)或自身交叉用藥(視環(huán)境條件選擇)為主。試驗(yàn)分組包括安慰劑(陰性對(duì)照)組和常規(guī)單劑量藥物組，必要時(shí)增加陽(yáng)性對(duì)照組和不同劑量藥物組。陽(yáng)性對(duì)照藥可選擇經(jīng)典組胺受體阻斷劑、鎮(zhèn)靜催眠藥。不同藥物效應(yīng)的觀測(cè)時(shí)間、測(cè)量次數(shù)與藥物半衰期和試驗(yàn)者所具備的試驗(yàn)條件等有關(guān)。試驗(yàn)結(jié)論應(yīng)綜合判斷，目前國(guó)內(nèi)外均難于建立某一藥物效應(yīng)指標(biāo)的正常值范圍，僅測(cè)定一兩項(xiàng)指標(biāo)又難于進(jìn)行整體把握，可行的方法是通過(guò)與安慰劑或陽(yáng)性藥的同步測(cè)試，以藥物的量效和時(shí)效關(guān)系為依據(jù)，結(jié)合實(shí)驗(yàn)室研究和飛行人員試用的結(jié)果綜合判斷。

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