李靜

(濟南軍區(qū)煙臺療養(yǎng)院，264001)

強直性脊柱炎的臨床治療策略與研究進展

李靜

(濟南軍區(qū)煙臺療養(yǎng)院，264001)

強直性脊柱炎(Ankylosing Spondylitis，AS)是一種以侵犯脊柱和骶髂關(guān)節(jié)為主，并可累及周圍關(guān)節(jié)的慢性、進行性、自身免疫性疾病，致殘率高。近年來研究發(fā)現(xiàn)，遺傳、細菌感染、自身免疫等都是AS發(fā)病的重要因素，其臨床治療方法包括藥物治療、生物制劑治療、物理療法及晚期的外科手術(shù)治療等也有新的發(fā)展，本人以下就此作一綜述。

強直性脊柱炎；臨床治療；進展

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認為強直性脊柱炎(Ankylosing Spondylitis，AS)是典型的血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病[1]，近年研究發(fā)現(xiàn)人類白細胞相關(guān)抗原HLA-B27在AS發(fā)病中有重要作用[2]，但并不是HLA-B27單基因誘發(fā)的疾病。現(xiàn)階段研究結(jié)果陸續(xù)證實，人類2號染色體上的IL-1基因簇、1號染色體上的IL-23R基因以及5號染色體上的ARTS1基因都與AS的發(fā)病有重要聯(lián)系[3-5]，16號染色體上的基因座位，3、10、11、17和19號染色體上的基因位點均與AS的發(fā)病相關(guān)[6]。除了遺傳因素，AS還與病原體感染，自身免疫功能障礙等因素相關(guān)[7-8]。相應(yīng)傳統(tǒng)的治療手段也隨著化學(xué)生物等領(lǐng)域的進步而有所發(fā)展。

1 化學(xué)藥物治療進展

1.1 非甾體消炎止痛藥物(nonsteroid antiinflammatory drugs，NSAIDs)目前治療AS的主要藥物仍是NSAID，其抗炎作用機制被認為主要是通過與環(huán)氧化酶(Cyclooxygenase，COX)結(jié)合，掩蓋酶的活性中心從而阻斷了該酶催化的花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素的代謝過程[9]，緩解患者的腰背痛及由其他附著點炎引起的疼痛，減輕關(guān)節(jié)腫脹和疼痛，增加關(guān)節(jié)活動范圍。選擇性環(huán)氧化酶(COX-2)抑制劑美洛昔康和萘丁美酮，美洛昔康對胃腸道和血小板的影響小，新型高度選擇性COX-2抑制劑萬絡(luò)(羅非昔布)、西樂葆(塞來昔布)，在隨機控制的臨床試驗中表現(xiàn)出與普通NSAID相似的效果，但胃腸道不良反應(yīng)更少，對血小板功能無影響。相比較傳統(tǒng)的NSAID產(chǎn)生嚴重的胃腸道不良反應(yīng)可減少并發(fā)癥的發(fā)病率[10]。但心血管和腎臟風(fēng)險卻仍然存在[11-12]。另外近期德國的一項臨床試驗肯定了持續(xù)使用NSAIDs能減慢AS的放射學(xué)進展[13]，特別是對于急性期反應(yīng)指標(biāo)高的AS患者，所得的益處可能要大于連續(xù)使用NSAIDs帶來的不良反應(yīng)的風(fēng)險[14]。

1.2 改善病情的抗風(fēng)濕藥物(disease modifying anti-rheumatic drugs，DMARD)DMARD通過作用于患者的自身免疫過程，從而緩解臨床癥狀起到控制AS患者病情發(fā)展的作用。由于NSAID并不能阻止疾病的進展，而二線藥物DMARDs本身起效慢，在確診后應(yīng)盡早使用，常用的有：①柳氮磺胺吡啶(sulphasalazine，SSZ，SASP)，抑制白細胞游動，降低蛋白溶解酶活性，抑制多種細胞因子如白細胞介素IL-6、IL-1α、IL-1β、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)等，現(xiàn)階段研究發(fā)現(xiàn)主要對患者的外周關(guān)節(jié)的滑膜炎有效，但對中軸關(guān)節(jié)病變是否有效還需長期的觀察與研究[15]，并對本病并發(fā)的前色素膜炎有預(yù)防復(fù)發(fā)和減輕病變的作用。②甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)，是一種二氫葉酸還原酶的抑制劑，通常在髖關(guān)節(jié)受累嚴重，用SASP效果不顯著時使用[16]。③來氟米特(leflunomide，LEF)，新型T淋巴細胞免疫抑制劑，與MTX作用環(huán)節(jié)不同，但抑制嘧啶合成和蝶呤合成中有疊加作用，從而被推薦可作為互補治療藥物聯(lián)合應(yīng)用，對頑固性AS的治療發(fā)揮較好的療效[17]。④沙利度胺(Thalidomide，反應(yīng)停)，抑制TNF-α基因表達也抑制血管形成和黏附因子活性，可使臨床癥狀和ESR及C反應(yīng)蛋白均明顯改善[18]，有研究表明[19]沙利度胺長期應(yīng)用于AS的治療是安全有效的，并且隨著用藥時間的延長而具有累積效應(yīng)。此外Wei等[20]研究認為，沙利度胺是對于除生物制劑治療外，傳統(tǒng)治療無效的難治性AS一個潛在可選擇的藥物。⑤其他等，帕米膦酸鹽(Pamidronate)、羥氯喹(HCQ)等也屬于此類藥。

2 生物制劑治療進展

生物制劑是以參與免疫反應(yīng)或炎癥過程的分子或受體為靶目標(biāo)的單克隆抗體或天然抑制分子的重組產(chǎn)物[21]，2008年美國風(fēng)濕病學(xué)會最新治療指南中[22]，將TNF-α類生物制劑作為一線藥物，能夠降低炎性疼痛及肌肉僵硬度、改善功能、增加活動度。TNF-α類生物制劑對AS及脊柱關(guān)節(jié)炎具有很好的療效，特別對AS早期炎癥階段療效顯著，建議患者早期使用。最新的研究表明TNF-α啟動子突變與AS發(fā)生有著潛在的關(guān)聯(lián)，對中樞及周圍關(guān)節(jié)病變均有效[23-24]。

2.1 依那西普(Etanercept) Etanercept是由哺乳動物細胞表達系統(tǒng)重組DNA技術(shù)生產(chǎn)的，包含934個氨基酸，表觀分子量約為150 KU，是人類p75 TNF受體的二聚融合蛋白，可特異性地與血漿中可溶性TNF結(jié)合，阻斷其與細胞表面TNF受體的結(jié)合，具有抑制TNF-α活性的功能，使其生物活性喪失[25]。近年來研究證明由于AS是一種受環(huán)境因素影響的多基因疾病，Etanercept通過TNF-α阻斷眾多炎癥因子中的一個得以控制疾病進展[26]，代表了AS治療史上的重要里程碑。推薦劑量25 mg，皮下注射，2次/周，連續(xù)4個月[27]。

2.2 英夫利昔單抗(Infliximab) Infliximab是人鼠嵌合的抗TNF-a單克隆抗體。通過與可溶性和膜結(jié)合，破壞TNF-α與其受體結(jié)合，也可通過抗體依賴和補體依賴的細胞毒作用殺傷表達TNF-a的細胞[28]。推薦用法為每次3～10 mg/kg，靜脈滴注，滴注時間不得少于2 h，每4～8周 1次；或初始劑量每次為3 mg/kg，然后第2、6周給相同劑量，以后每隔8周給藥1次。如療效不理想，可增量至10 mg/kg或間隔縮短到每4周1次[28-29]。Infliximab最常見不良反應(yīng)為結(jié)核感染[30]，可能由于持續(xù)地抗TNF-α作用而引起的免疫抑制從而激活潛伏期結(jié)核。

2.3 阿達木單抗(Adalimumab) 為抗TNF-α的人源化單克隆抗體，是人單克隆D2E7重鏈和輕鏈經(jīng)二硫鍵結(jié)合的二聚物。van der Heijde等[31]為了評估Adalimumab的長期療效和安全性，進行了為期5年的研究，包括24周隨機、安慰劑對照、雙盲的開放標(biāo)記臨床試驗。結(jié)果顯示，Adalimumab組患者BASDAI、BASFI、AS生活質(zhì)量(ASQOL)、心理健康量表評分、AS緩解率與安慰劑組相比表現(xiàn)出顯著的改善，Adalimumab可有效控制AS疾病活動性，顯著改善患者的身體功能和生活質(zhì)量，并且可維持3年以上。阿達木單抗已獲批在國內(nèi)用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthritis，RA)的治療，而對AS，目前正在開展注冊臨床試驗。成年患者推薦劑量為每隔1周皮下注射本品40 mg。在使用本品時可繼續(xù)使用NSAID、止痛藥或其他DMARD。其治療療效可于2周內(nèi)出現(xiàn)，且治療期間持續(xù)有效，絕大部分因治療間斷而復(fù)發(fā)的患者再次應(yīng)用仍然安全、有效。以上3種TNF抑制劑之間轉(zhuǎn)換在AS患者似乎有意義，尤其是對治療繼發(fā)失敗者，如那些最初有反應(yīng)而隨時間推移失去反應(yīng)的患者。此外德國一項研究發(fā)現(xiàn)[32]，阿達木單抗在早期中軸病變患者療效顯著。

2.4 其他新藥 ①戈利木單抗(Golimumab[Simpon])，是一種新的完全人源化IgG1特異性抗TNF-α單克隆抗體，用于可溶性和細胞膜表面的TNF-α[33]。最近已在其全球首個市場-加拿大獲準上市，其適應(yīng)證包括與MTX聯(lián)用治療中度至重度RA、單獨或與MTX聯(lián)用治療活動性銀屑病性關(guān)節(jié)炎和用于治療活動性AS。②賽妥珠單抗(Certolizumab [Cimzia])，聚乙二醇化人抗TNF-α抗體Fab片段產(chǎn)品[34]。在美國，Cimzia被批準用于成人中度至重度活動性RA的治療，用于緩解克羅恩病的癥狀體征，以及用于對常規(guī)治療無應(yīng)答的中度至重度活動性疾病成人患者維持臨床應(yīng)答。在歐盟，Cimzia聯(lián)合MTX被批準治療對DMARDs(如MTX)應(yīng)答不足的中度至重度活動性RA患者。③白細胞介素-1(IL-1)拮抗劑，是重組非糖基化人IL-1受體拮抗劑，能競爭性地與IL-1I型受體相結(jié)合[35]，從而阻滯其在多個組織和器官中的生物活性，被用于RA、AS、兒童特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等的治療。④此外Secukinuma IL-17A單克隆抗體，以及Abatacept是2個CTLA-4分子的細胞外功能區(qū)與人IgGI的Fc段結(jié)合而成的可溶性融合蛋白；利妥昔單抗(rituximab)一種人鼠嵌合的抗CD20單抗，可與患者體內(nèi)B淋巴細胞結(jié)合，引起Fc受體介導(dǎo)的細胞溶解，清除血液、淋巴結(jié)以及骨髓中的B淋巴細胞。上述生物制劑都在臨床應(yīng)用中作為新型AS治療藥物展開運用與發(fā)展[36-38]。

生物制劑能有效緩解AS患者臨床癥狀、減輕關(guān)節(jié)損害，顯著改善患者的生活質(zhì)量。但在強調(diào)早期治療重要性的同時，也要考慮長期的TNF-α干擾治療存在減弱患者免疫能力、誘發(fā)其他免疫系統(tǒng)疾病的風(fēng)險和昂貴的價格給患者帶來的沉重經(jīng)濟負擔(dān)。

3 物理以及外科手術(shù)治療進展

AS是一種慢性進展性疾病，患者除了完善相關(guān)檢查、定期服藥，還應(yīng)謹慎而長期地進行體位鍛煉。及時、謹慎、漸進地進行關(guān)節(jié)活動：病變急性期，1～2次/d輕柔地幫助關(guān)節(jié)活動，使之剛達到出現(xiàn)疼痛的程度，有助于減輕關(guān)節(jié)攣縮。不運動時，應(yīng)將急性發(fā)炎的關(guān)節(jié)置于適當(dāng)?shù)奈恢煤?或)用夾板制動，以備將來發(fā)生不可避免的攣縮、畸形又無法矯正時，多保持一些功能。在病變的亞急性、慢性期，應(yīng)堅持四肢及脊柱的伸展運動。并根據(jù)疼痛的耐受程度逐漸增加活動次數(shù)、時間及頻率。甚至在疼痛癥狀完全消失和停止藥物治療后，仍應(yīng)長期堅持運動[39]，尤其是游泳。此外平時養(yǎng)成良好的坐立姿勢也很必要，如睡硬板床，枕頭要矮，甚至不用枕頭。站立時挺胸、收腹和雙眼平視可以維持脊柱正常形態(tài)的姿勢。坐位保持胸部直立。減少或避免長時間的體力活動，此外近年來可通過理療的方法輔助治療AS也是一種趨勢。所謂理療是指通過電、光、熱、聲、磁或放射線等物理因子作用于人體，改變機體內(nèi)環(huán)境，引起相關(guān)生物效應(yīng)，從而達到疾病防治，同時加快機體康復(fù)的一類方法。其主要功效是緩解癥狀，改善功能進而防治畸形，具體包括熱療、磁療、放療、激光療法、電離子中頻療法、超聲波療法等。

最后是通過手術(shù)治療強直性脊柱炎，適用于難治性疼痛、功能喪失及影像學(xué)證據(jù)表明關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)遭到破壞者。通常有迷走神經(jīng)微創(chuàng)術(shù)、外科矯形術(shù)、全髖人工關(guān)節(jié)置換術(shù)、多孔隧道腰背筋膜松解術(shù)以及血漿置換療法等[40-41]手術(shù)方法也在不斷進步。

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2014-03-14)

1005-619X(2014)09-0782-04

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