韓子萍 趙性泉

自身免疫性自主神經(jīng)節(jié)病(autoimmune autonomic ganglionopathy，AAG)是一種由免疫介導(dǎo)、與自身乙酰膽堿受體抗體相關(guān)、以自主神經(jīng)功能不全為主要表現(xiàn)的獲得性自主神經(jīng)功能障礙疾病。該病多發(fā)生于青中年患者，急性或亞急性起病，多有呼吸道或消化道感染等前驅(qū)癥狀，主要表現(xiàn)為交感神經(jīng)功能損害，如體位性低血壓、暈厥、無汗癥等腺體分泌功能異常；副自主神經(jīng)功能紊亂，如口干、眼干、瞳孔對光反射遲鈍、膀胱功能障礙等；胃腸道功能異常，如胃腸運動功能障礙、便秘、胃輕癱、假性腸梗阻等。由該病導(dǎo)致的自主神經(jīng)功能不全具有致殘性，有時甚至威脅患者生命。根據(jù)美國國家自主神經(jīng)功能紊亂研究基金會調(diào)查[1]，目前自主神經(jīng)功能不全的患者已超過100萬，其中AAG為其重要原因。目前國內(nèi)尚無大規(guī)模的關(guān)于AAG的流行病學(xué)資料。

AAG的發(fā)病機制尚不明確。Gibbons等[2]認為，大多數(shù)的AAG與神經(jīng)節(jié)煙堿型乙酰膽堿受體(nicotinic acetylcholine receptor, nAChR)抗體密切相關(guān)，且接近50%的特發(fā)性自主神經(jīng)疾病患者存在神經(jīng)節(jié)AChRs抗體?，F(xiàn)就AAG的相關(guān)研究進展做一綜述。

1 神經(jīng)節(jié)AChR抗體陽性AAG

1.1神經(jīng)節(jié)AChR抗體與AAG發(fā)病機制在自主神經(jīng)節(jié)突觸傳導(dǎo)過程中，突觸前神經(jīng)元釋放乙酰膽堿作用于突觸后AChR從而介導(dǎo)快速突觸傳遞。AChRs是配體門控陽離子通道家族的一員，遍布中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)。在周圍自主神經(jīng)節(jié)，AChRs由兩個α3亞基與β2、β4或α5亞基結(jié)合組成[3]。神經(jīng)節(jié)AChR在所有周圍自主神經(jīng)節(jié)中介導(dǎo)快速型突觸傳遞。

目前研究發(fā)現(xiàn)AAG的發(fā)生發(fā)展與自身抗體有關(guān)的證據(jù)有：(1)自主神經(jīng)病變程度與血漿nAChR抗體濃度呈正比；(2)給實驗兔免疫接種nAChRα3亞基蛋白可導(dǎo)致自主神經(jīng)功能紊亂，癥狀類似AAG；(3)給實驗鼠被動輸入nAChR IgG抗體可導(dǎo)致自主神經(jīng)功能紊亂；(4)將神經(jīng)母細胞瘤細胞暴露于自身免疫性自主神經(jīng)病患者IgG抗體后，其突觸后膜AChR電流逐漸下降。

目前，很多研究中心已經(jīng)成功在動物身上建立了實驗性AAG模型。主動接種AChRα3亞蛋白的家兔或被動輸注神經(jīng)節(jié)AChR-IgG的小鼠都會出現(xiàn)類似AAG患者的自主神經(jīng)功能紊亂癥狀[4-5]。這些研究充分證明AAG是一種抗體介導(dǎo)的自身免疫性自主神經(jīng)功能紊亂性疾病。更多的最新研究也指出，用AChR-IgG陽性AAG患者血清孵育鼠頸上神經(jīng)節(jié)細胞后會出現(xiàn)神經(jīng)元AChR電流逐漸降低[6]。此外，被動接種AChR抗體2周后，在小鼠孤立的交感神經(jīng)節(jié)中亦可見到類似情況：小鼠突觸后神經(jīng)元反應(yīng)明顯減弱[7]。表明這些抗體不需要補體參與可直接與突觸后神經(jīng)節(jié)AChR相互交聯(lián)并內(nèi)部化致病[8]。

Goldstein等[9]分析了3例AAG患者的腎上腺能系統(tǒng)功能發(fā)現(xiàn)，所有患者的血漿兒茶酚胺(節(jié)后腎上腺能系統(tǒng)功能完整性的間接指標(biāo))均低于正常水平。血兒茶酚胺的減少通常與節(jié)后神經(jīng)纖維的破壞以及心臟交感神經(jīng)支配的減少有關(guān)。但這3例AAG患者的心臟PET成像顯示其心臟神經(jīng)支配正常。心臟的交感神經(jīng)支配正常，而交感神經(jīng)活性減低，這種情況很少見。經(jīng)研究人員總結(jié)，最好的解釋就是自主神經(jīng)節(jié)突觸傳遞障礙。人為誘發(fā)AAG的家兔會出現(xiàn)神經(jīng)節(jié)突觸傳遞障礙，進一步研究發(fā)現(xiàn)該家兔雖然心臟交感神經(jīng)支配完整，但血漿兒茶酚胺水平明顯低于正常，這一發(fā)現(xiàn)與以上推論相一致[3]。

1.2神經(jīng)節(jié)AChR抗體與AAG臨床表現(xiàn)的相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)在50%的單純自主功能障礙患者血清中可檢測出自主神經(jīng)節(jié)nAChR抗體[3]，這對于AAG患者的診斷具有重要意義。一系列研究已經(jīng)表明，血清AChR抗體水平與AAG患者自主神經(jīng)癥狀的嚴重程度具有相關(guān)性[10-11]。在最近的一項研究中，來自Beth Israel Deaconess醫(yī)學(xué)研究中心的研究人員以8例AAG患者為研究對象發(fā)現(xiàn)，AChR抗體水平與體位性低血壓的嚴重性存在S曲線相關(guān)性：當(dāng)抗體水平>1 nmol/L時,AAG患者開始表現(xiàn)出體位性低血壓，隨后抗體水平越高，其體位性低血壓表現(xiàn)越嚴重,曲線飽和值位于3 nmol/L，此時行臥立位實驗患者收縮壓下降100 mmHg，之后無變化[2]。另一單一病例報道也提出了近似相同的結(jié)論[12]。這一結(jié)論具有重要的治療指導(dǎo)意義：只有將神經(jīng)節(jié)AChR抗體水平降低至低于生理閾值，免疫調(diào)節(jié)治療才有可能改善癥狀。AAG其他自主神經(jīng)癥狀也可能存在類似的閾值。同時，Gibbons等研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)AChR抗體滴度較高時，自主神經(jīng)受累較廣泛，AChR抗體水平較高的患者出現(xiàn)干燥綜合征及膀胱功能障礙的可能性較大，且只有AChR抗體水平高于3 nmol/L時，臨床上患者才會出現(xiàn)明顯的瞳孔對光反射減弱；另外，抗體滴度與副交感神經(jīng)功能呈線性負相關(guān)，隨著抗體滴度的升高，valsalva ratio、30∶15 ratio以及E∶I ratio均呈下降趨勢，表明隨著抗體滴度的升高，副交感神經(jīng)對心率的支配作用越差[2]。

根據(jù)Mayo診所十年的診治經(jīng)驗，Sandroni和Low[13]總結(jié)了AAG 的臨床特點，并研究了其他AChR抗體相關(guān)疾病，包括慢性進展性純自主神經(jīng)功能衰竭(pure autonomic failure PAF)、體位性心動過速綜合征(postural tachycardia syndrome POTS)、慢性特發(fā)性無汗癥(chronic idiopathic anhidrosis CIA)、單純胃腸道動力失調(diào)以及遠端小纖維神經(jīng)病綜合征。目前尚無充分證據(jù)表明這些疾病是自身免疫性疾病。然而，Sandroni和Low[13]研究發(fā)現(xiàn)，少數(shù)這類患者也會出現(xiàn)AChR抗體陽性，雖然其抗體水平遠遠低于典型亞急性起病的AAG，作者推測某些慢性進展性或局限性自主神經(jīng)受累的自主神經(jīng)功能不全，實際上可能是不典型的AAG，其中，緩慢進展的AAG其表現(xiàn)可能近似PAF。目前認為后者是一種隱匿起病的退行性自主神經(jīng)功能紊亂，以交感腎上腺能系統(tǒng)受損和汗腺分泌功能異常為主要表現(xiàn)。胃腸道運動功能障礙及瞳孔對光反射遲鈍等AAG常見的臨床表現(xiàn)，PAF患者一般很少出現(xiàn)[13]。慢性AAG的診斷非常重要，因為血清AChR抗體陽性患者即使發(fā)病幾十年，其免疫調(diào)節(jié)治療效果仍然很好[14-15]。

近年許多學(xué)者均致力于澄清AAG及相關(guān)疾病譜的研究。McKeon等[16]通過回顧性分析15 000例患者的臨床資料，旨在研究神經(jīng)節(jié)AChR抗體與癌癥及其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病的相關(guān)性，結(jié)果顯示：AChR抗體陽性者156例(1%)，血清抗體水平明顯升高的12例患者(中位數(shù)2.03 nmol/L，正常值≤0.02 nmol/L)中，7例伴有嚴重的自主神經(jīng)功能不全，臨床表現(xiàn)與AAG相一致；85例AChR抗體陽性且水平較低的患者中(中位數(shù)為0.14 nmol/L)，60%(17例)伴有部分自主神經(jīng)功能失調(diào)(胃腸道動力障礙8例，體位性低血壓3例，干燥綜合征2例，部分無汗1例)；抗體水平最低的58例患者(中位數(shù)為0.06 nmol/L)中，只有6例患者出現(xiàn)自主神經(jīng)功能不全(全自主神經(jīng)功能不全及部分自主神經(jīng)功能失調(diào)各3例)；伴有肺癌的受試患者中血清AChR抗體陽性占8%，因此McKeon等認為血清AChR抗體陽性患者在明確診斷前應(yīng)首先除外隱匿性癌癥的可能。

2 神經(jīng)節(jié)AChR抗體陰性AAG

雖然AChR抗體檢測對于AAG診斷至關(guān)重要，但其診斷敏感性僅為50%[3]，還有許多AAG患者并未發(fā)現(xiàn)神經(jīng)節(jié)AChR抗體，對于這些血清陰性的患者，其診斷仍然存在困難。Kimpinski等[17]回顧性研究了49例血清AChR抗體陰性但臨床診斷為AAG的患者，以明確是否存在其他自身抗體。該研究檢測的抗體包括副腫瘤性神經(jīng)細胞的細胞核和細胞質(zhì)抗體、肌肉乙酰膽堿受體結(jié)合的抗體、橫紋肌抗體、神經(jīng)元的鈣離子通道抗體。所有患者中，3例N-型鈣離子通道抗體陽性，其中2例接受了靜脈注射丙種球蛋白(IVIG)治療，但其自主神經(jīng)癥狀并無明顯改善。這一研究提出了AAG患者可能存在其他抗體并可作為其血清學(xué)指標(biāo)的可能性，但其為鈣離子通道的可能性較低。

在另一項研究中，通過對AAG患者進行評估以識別血清抗體的特異性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，AAG AChR抗體特異性識別AChRα3亞基，只有很少患者顯示對該nAChR家族其他成員有交叉反應(yīng)，而血清陰性AAG患者并無任何抗nAChR抗體[6]。

Iodice等[18]報道了兩例血清陰性AAG患者接受IVIG合并血漿置換治療后癥狀明顯好轉(zhuǎn)。盡管血清陰性AAG患者未被查出相關(guān)抗體，但根據(jù)其與抗體陽性患者臨床表現(xiàn)的相似性以及對免疫調(diào)節(jié)治療的良好反應(yīng)，仍然支持該病的發(fā)病機制是由自身免疫紊亂所導(dǎo)致。這種情況可能與血清抗體陰性的重癥肌無力類似，當(dāng)該重癥肌無力患者合并出現(xiàn)其他抗體時可能會出現(xiàn)假陰性結(jié)果。有研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)AAG患者合并感覺神經(jīng)和/或運動神經(jīng)受累時，血清抗體陰性的可能性較大[3]。 對于血清學(xué)陰性的AAG患者，仍然需要進一步研究以期尋找可以預(yù)測免疫治療效果的新診斷標(biāo)志物。

3 AAG與認知功能障礙的相關(guān)性

隨著對AAG認識的深入及臨床經(jīng)驗的豐富，人們已認識到AAG的一些其他臨床特點。Baker等[19]報道了1例47歲的AAG女患者，該患者血清學(xué)陽性，后來逐漸發(fā)展成腦病，具體表現(xiàn)為意識混亂、眼球震顫及姿勢步態(tài)不穩(wěn)等。接受IVIG合并血漿置換治療后自主神經(jīng)紊亂及腦病均好轉(zhuǎn)。近年來，關(guān)于AAG患者合并認知功能障礙的報道越來越多。Hayashi和Ishii[20]在一項29例AAG患者的隊列研究中發(fā)現(xiàn)伴有行為改變者占40%以上。最近，Gibbons等[21]報道，如果接受正規(guī)測試的話，大多數(shù)AAG患者均伴有顯著的認知功能障礙。該研究還發(fā)現(xiàn)治療前nAChR抗體濃度高的患者認知障礙較嚴重，以執(zhí)行功能、持久注意力及工作記憶力下降為主；接受免疫治療后，患者認知情況會隨著自主神經(jīng)功能的改善而改善。該研究也對其發(fā)病機制進行了研究發(fā)現(xiàn)，伴或不伴嚴重體位性低血壓者均可出現(xiàn)認知障礙，并且血漿置換治療后兩者均改善明顯，進而推測認知障礙可能與體位性低血壓關(guān)系不大，可能與同時產(chǎn)生針對外周性及中樞性神經(jīng)元nAChR抗體有關(guān)。

4 AAG的治療

已有充分的證據(jù)證明AAG是一種抗體介導(dǎo)的離子通道病，這也支持AAG患者免疫調(diào)節(jié)治療有效的觀點。目前關(guān)于治療方案及其臨床效果是基于個別病例或一系列病例的臨床觀察研究所得出。最新研究指出IVIG、血漿置換、激素、硫唑嘌呤、利妥昔單抗單獨應(yīng)用或聯(lián)合應(yīng)用均可使患者獲益[8，20]。 Iodice等[22]總結(jié)了現(xiàn)有的治療數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，雖然大多數(shù)神經(jīng)節(jié)AChR抗體陽性的AAG患者IVIG或血漿置換均有效，但其效果往往較短。對于單一免疫抑制治療療效不佳者，IVIG/血漿置換合并長期免疫抑制劑治療療效更可觀。維持治療的選擇則因臨床嚴重程度、單藥治療效果及抗體水平而異。

綜上所述，可導(dǎo)致自主神經(jīng)功能紊亂的疾病很多，比較常見的疾病形式包括POTS、神經(jīng)心源性暈厥、退行性自主神經(jīng)功能衰竭(即多系統(tǒng)萎縮)以及糖尿病性自主神經(jīng)病等。累及自主神經(jīng)系統(tǒng)的自身免疫性疾病，包括副腫瘤性自主神經(jīng)病、Lambert-Eaton 綜合征、干燥綜合征以及AAG。認識到這類疾病的自身免疫性病因非常重要，因為針對病因予以免疫調(diào)節(jié)治療可恢復(fù)其自主神經(jīng)功能。越來越多的臨床觀察性研究提高了人們對于AAG診斷及神經(jīng)節(jié)AChR抗體臨床意義的認識，但要建立標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，還需要大規(guī)模前瞻性隨機臨床研究。未來的研究將重點針對血清陰性AAG患者的臨床特點，以明確神經(jīng)節(jié)AChR抗體陰性患者免疫調(diào)節(jié)治療的療效；此外，AAG患者認知障礙的意義以及自主神經(jīng)功能紊亂相關(guān)的其他抗體亦是未來研究方向。

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