1病例報(bào)告2名患者為親姐弟，姐姐12歲，2013-9-14體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)52 U/L(正常值范圍15～40 U/L)，谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)76 U/L(正常值范圍3～35 U/L)，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)48 U/L(正常值范圍10～60 U/L)，堿性磷酸酶(ALP)541 U/L(正常值范圍45～125 U/L)，銅藍(lán)蛋白0.0239 g/L(正常值范圍0.2～0.55 g/L)。弟弟7歲，2013-8-28體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)AST 109 U/L，ALT 220 U/L，GGT 91 U/L，ALP 272 U/L，銅藍(lán)蛋白0.0358 g/L，裂隙燈下檢查姐弟二人眼底均未見K-F環(huán)，無手足震顫、肌強(qiáng)直等錐體外系癥狀，無皮膚顏色改變，無牙齦出血、骨痛，無肝功能受損臨床表現(xiàn)。2013-10-28就診于作者醫(yī)院，入院查體無特殊。2013-10-29行實(shí)驗(yàn)室檢查：姐姐AST 49 U/L，ALT 65 U/L，GGT 37 U/L，ALP 427 U/L，銅藍(lán)蛋白0.0205 g/L，血清銅3.1 μmol/L(正常值范圍11.0～23.6 μmol/L)，甲肝病毒抗體-IgG陽性(無肝炎病史，無生食蝦蟹史)，Ⅲ型前膠原N端肽31.01 ng/mL(正常值<15 ng/mL)，Ⅳ型膠原169.48 ng/mL(正常值<95 ng/mL)，層黏連蛋白170.45 ng/mL(正常值<93.65 ng/mL)；腹部B超提示肝臟實(shí)質(zhì)回聲均勻稍密集，肝臟無明顯增大或縮小，肝內(nèi)未見明顯占位病變。弟弟AST 159 U/L，ALT 290 U/L，GGT 95 U/L，ALP 223 U/L，銅藍(lán)蛋白0.0361 g/L，血清銅4.8 μmol/L，甲肝病毒抗體-IgG陽性，Ⅲ型前膠原N端肽15 ng/mL，Ⅳ型膠原82.65 ng/mL，層黏連蛋白93.65 ng/mL；腹部B超提示輕度脂肪肝聲像，肝臟稍大，肝內(nèi)無明顯占位病變。姐弟二人頭顱磁共振檢查結(jié)果無異常。其他檢查如血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、C-反應(yīng)蛋白、凝血四項(xiàng)、甲胎蛋白、類風(fēng)濕四項(xiàng)、ANA譜14項(xiàng)、自身免疫型肝炎7項(xiàng)、肝炎系列等無明顯異常。青霉胺負(fù)荷試驗(yàn)后24 h尿銅(原子吸收法)姐姐2349.7 ug/24 h(正常范圍0～100 μg/24 h)，弟弟1617.04 ug/24 h。患者拒絕行肝穿刺。行基因檢查發(fā)現(xiàn)：兩名受檢者ATP7B基因均存在兩個(gè)雜合突變c.1543+1G>T、c.2975C>T, p.(Pro992Leu)，對(duì)受檢者家屬進(jìn)行c.1543+1G、c.2975C位點(diǎn)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，受檢者父親攜帶c.2975C>T, p.(Pro992Leu)雜合突變，母親攜帶c.1543+1G>T雜合突變。未對(duì)受檢者家屬其他位點(diǎn)進(jìn)行檢測(cè)。診斷：肝豆?fàn)詈俗冃?HLD)。診斷符合歐洲肝臟研究會(huì)( EASL) 臨床實(shí)踐指南[1]。

入院后2例患者予復(fù)方甘草酸苷注射液(美能)20 mL、還原型谷胱甘肽注射劑(松泰斯)0.6 g靜脈點(diǎn)滴護(hù)肝治療。于2013-11-4出院。出院后均按30 mg/(kg·d)給予2例患者青霉胺片125 mg(3次/d)驅(qū)銅治療，并加用葡醛酸鈉注射液(肝泰樂)0.1 g(3次/d)進(jìn)行護(hù)肝治療。

2討論HLD是一種常染色體隱性遺傳性銅代謝異常的疾病，是少數(shù)可以有效控制的遺傳性疾病之一，其發(fā)病隱匿，常在出現(xiàn)明顯臨床癥狀時(shí)才被發(fā)現(xiàn)。該病的輕重程度與基因突變的類型相關(guān)性不大，而與體內(nèi)銅的積累時(shí)間和積累總量密切相關(guān)。因此早期識(shí)別及治療癥狀前HLD將可明顯改善疾病預(yù)后。目前HLD的臨床診斷主要依靠K-F環(huán)及銅藍(lán)蛋白含量，但檢測(cè)血清可交換銅與總銅的比值可能是一個(gè)更加科學(xué)的檢測(cè)方法[2-3]。

該組兩例為親姐弟，無HLD家族史，均無明顯HLD的臨床癥狀及體征，甲胎蛋白、風(fēng)濕免疫抗體、肝炎系列(已排除甲肝抗體陽性與肝功能異常的關(guān)系)以及肝、膽、胰、脾彩超等檢查均無明顯異常。但患者體檢發(fā)現(xiàn)有轉(zhuǎn)氨酶升高，血銅藍(lán)蛋白降低，進(jìn)一步檢查發(fā)現(xiàn)姐姐有肝纖維化表現(xiàn)。排除自身免疫性肝炎及病毒性肝炎等后，行青霉胺負(fù)荷試驗(yàn)結(jié)果顯示陽性。行基因檢查發(fā)現(xiàn)：兩名受檢者ATP7B基因均存在兩個(gè)雜合突變c.1543+1G>T、c.2975C>T, p.(Pro992Leu)，受檢者父親攜帶c.2975C>T, p.(Pro992Leu)雜合突變，母親攜帶c.1543+1G>T雜合突變。姐弟兩人符合HLD的基因特征，其父母均符合HLD攜帶者的基因特征。一般情況下，致病突變的攜帶者并不會(huì)發(fā)展為HLD患者，但可能將致病突變遺傳給子代。

HLD的臨床診斷仍然存在困難，故基因檢測(cè)顯得尤為重要。Loudianos等[4]對(duì)兩個(gè)患有HLD的家族進(jìn)行分析認(rèn)為，突變基因分析對(duì)于鑒定HLD基因攜帶者和診斷非典型的HLD患者有決定性的作用。HLD是由編碼P型銅轉(zhuǎn)移ATP酶的ATP7B基因突變導(dǎo)致的銅代謝異常，這是一種常染色體隱性遺傳病[5]。Panichareon等[6]研究顯示，c.2333G > T基因突變是亞洲人最常見的基因突變，而c.4112T > C、 c.525_526insA 和c.4114C > T也在亞洲HLD患者的基因突變中占有很大比例，c.985G > C、c.2299C > T 和c.2549C > T等基因作為新近發(fā)現(xiàn)的突變基因，也已被證明是引起HLP的致病基因。

HLD的藥物治療主要有銅離子螯合劑(青霉胺、曲恩汀)、鋅制劑、抗氧化劑、四硫銅酸胺等。對(duì)于癥狀前HLD的患者，指南[1, 7]推薦可用螯合劑或鋅治療( GRADE: Ⅱ-1，B，1；AASLD: Ⅰ類，B 級(jí))。該組病例在護(hù)肝治療的同時(shí)給予青霉胺驅(qū)銅治療。青霉胺應(yīng)空腹服藥，最好在餐前l(fā) h、餐后2 h 服用。同時(shí)應(yīng)該常規(guī)檢測(cè)血清銅、銅藍(lán)蛋白、肝功能指標(biāo)，并囑患者盡量避免含銅量高的食物攝入。

對(duì)于青少年無明顯誘因引起的肝酶升高，盡管無相關(guān)臨床表現(xiàn)及陽性家族史，在排除常見病因的前提下應(yīng)警惕HLD的可能，及時(shí)行血清銅及銅藍(lán)蛋白等測(cè)定，必要時(shí)行青霉胺負(fù)荷實(shí)驗(yàn)及基因檢測(cè)。臨床醫(yī)生應(yīng)該加強(qiáng)對(duì)本病的認(rèn)識(shí)，盡早明確診斷及治療，以改善患者預(yù)后。

[1]European Association for Study of Liver.EASL clinical practice guidelines: Wilson’s disease[J]. J Hepatol, 2012, 56(3): 671-685.

[2]El BS, Trocello JM, Poupon J, et al. Relative exchangeable copper: a new highly sensitive and highly specific biomarker for Wilson’s disease diagnosis[J]. Clin Chim Acta,2011,412(23-24): 2254-2260.

[3]Walshe JM. Monitoring copper in Wilson’s disease[J]. Adv Clin Chem,2010, 50: 151-163.

[4]Loudianos G, Zappu A, Lepori MB, et al. Wilson’s disease in two consecutive generations: the detection of three mutated alleles in the ATP7B gene in two Sardinian families[J]. Dig Liver Dis,2013, 45(4): 342-345.

[5]Simsek PO, Akman SA, Cakmur R, et al. Mutation analysis of ATP7B gene in Turkish Wilson disease patients: identification of five novel mutations[J]. Eur J Med Genet,2013, 56(4): 175-179.

[6]Panichareon B, Taweechue K, Thongnoppakhun W, et al. Six novel ATP7B mutations in Thai patients with Wilson disease[J]. Eur J Med Genet,2011, 54(2): 103-107.

[7]張影，孫萬里. 2012歐洲肝臟研究會(huì)肝豆?fàn)詈俗冃?Wilson病)的診治指南[J]. 中華臨床醫(yī)師雜志(電子版), 2012(19): 6011-6012.