陳斐 聶志余 張?zhí)煊?管強 靳令經(jīng)

進行性核上性眼肌麻痹(progressive supranuclear palsy，PSP)是一種發(fā)生于中老年人的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，臨床罕見，其患病率在美國約5.3/10萬，英國(3.1～6.5)/10萬，日本(2～17)/10萬，國內(nèi)尚無PSP患病率的報道。PSP主要臨床特征為垂直性核上性眼肌麻痹、軸性肌張力障礙、帕金森綜合征、假性延髓性麻痹、認知障礙和對左旋多巴反應差。本病診斷主要依靠臨床表現(xiàn)，但其臨床表現(xiàn)變異大，實驗室檢查缺乏特異性，臨床上極易被誤診。此文結(jié)合文獻，對7例PSP患者的臨床資料進行回顧性分析，以期提高廣大臨床醫(yī)生對PSP的認識。

1 對象和方法

1.1對象選擇2000-01-2013-12在作者醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科診斷的7例PSP患者，其中男6例，女1例。診斷參照1996年美國國立神經(jīng)疾病和卒中研究所(the National Institute of Neurological Disorders，NINDS)及國際進行性核上性麻痹協(xié)會(the Society for Progressive Supranuclear Palsy，SPSP)聯(lián)合推薦的診斷標準[1]，其中2例符合擬診標準，5例符合疑診標準。一般臨床資料見表1。

表 1 7例PSP患者一般臨床資料

1.2方法回顧性分析所有患者的臨床資料，包括詳細詢問病史、神經(jīng)科體檢。全部患者均行腦MRI平掃。

2 結(jié)果

2.1臨床表現(xiàn)

2.1.1首發(fā)癥狀：4例以動作變慢、步態(tài)不穩(wěn)為首發(fā)癥狀，其中1例伴工作能力下降；2例以眼部癥狀為首發(fā)癥狀，其中1例訴眼球干澀、視物不清，1例存在眼花、重影癥狀；1例以雙手抖動為首發(fā)癥狀。

2.1.2臨床表現(xiàn)：(1)垂直性核上性眼肌麻痹：7例均有垂直性核上性眼肌麻痹，1例以雙眼掃視運動變慢起病，1例于病程第10年才出現(xiàn)垂直性核上性眼肌麻痹。5例先出現(xiàn)上視受限，2例先出現(xiàn)下視受限，最終均進展為上下視不能。(2)帕金森綜合征癥狀：6例表現(xiàn)為表情呆滯，動作變慢，起步、轉(zhuǎn)身困難，反復跌倒；4例出現(xiàn)上肢靜止性震顫。7例均有軸性肌強直，4例表現(xiàn)為四肢及軀干肌肌張力增高并出現(xiàn)sitting en bloc征(圖1～2)。2例僅表現(xiàn)為頸肌及上部軀干肌肌強直，以致頸后仰。(3)假性延髓性麻痹：6例于病程3～10年出現(xiàn)假性延髓性麻痹，其中先于凝視麻痹出現(xiàn)4例，后于凝視麻痹出現(xiàn)1例，與凝視麻痹同時出現(xiàn)1例。1例隨訪5年后失訪，失訪前尚未出現(xiàn)假性延髓性麻痹。(4)其他：2例出現(xiàn)認知功能障礙，1例病初即出現(xiàn)工作能力下降，另1例于病程第8年出現(xiàn)輕度認知功能障礙伴尿失禁。2例出現(xiàn)易怒、情緒波動等。

圖1PSP患者出現(xiàn)面具臉，頸肌張力增高，呈頸部過伸位

圖2PSP患者呈sitting en bloc現(xiàn)象：頸后伸，姿勢僵直，坐在椅子上身體向后靠時雙腳離地

2.2腦MRI表現(xiàn)7例腦MR平掃均見第三腦室和腳間池變寬、中腦萎縮，側(cè)腦室擴大及外側(cè)裂增寬等不同程度大腦皮質(zhì)萎縮，以額葉明顯(圖3、4)。MR正中矢狀位見中腦上端萎縮、上緣平坦或凹陷，T1加權(quán)像呈“蜂鳥征(humming bird sign)”(圖5)；軸位見中腦前后徑變小，導水管擴張，四疊體池也增大，T2加權(quán)像中腦呈“鼠耳征(mouse ears sign)”(圖6)。

2.3治療全部患者均使用過抗帕金森病(Parkinson disease，PD)藥物，如美多巴、息寧、司來吉蘭、吡貝地爾緩釋片、鹽酸普拉克索、金剛烷胺等，均無明顯療效或療效短暫。

3 討論

PSP又稱Steele-Richardson-Olszewski綜合征，1904年由Posey首先描述，1964年由Steele等首先作為一個獨立的疾病對其進行詳細報道[2]。該病病因不明，目前普遍認為屬一種tau蛋白病，位于17q21染色體上的tau基因編碼突變是散發(fā)性PSP的主要危險因素。

圖3PSP患者頭顱MRI平掃可見第三腦室增寬、擴大，外側(cè)裂增寬、顳葉萎縮

圖4PSP患者頭顱MRI平掃可見側(cè)腦室擴大，額葉皮質(zhì)萎縮

圖5PSP患者MRI正中矢狀位T1加權(quán)像可見中腦上緣平坦或凹陷，呈“蜂鳥征”

圖6PSP患者MRI軸位T2加權(quán)像中腦呈“鼠耳”狀改變

PSP以散發(fā)為主。該組7例均為散發(fā)。PSP多在45歲后起病，平均發(fā)病年齡55～70歲，50歲前發(fā)病相對少見，60歲后為發(fā)病高峰。男性多于女性，男女之比文獻報道不一，約(2～3)∶1到5∶3。本組患者發(fā)病年齡47～68歲，男女比為6∶1。

3.1臨床表現(xiàn)PSP隱襲起病，進行性加重，早期易誤診，誤診時間可長達十余年。

3.1.1首發(fā)癥狀：文獻報道[3]PSP最常見的首發(fā)癥狀依次是肢體強直-少動、姿勢不穩(wěn)、假性延髓性麻痹和認知損害。本組7例中4例以動作變慢、步態(tài)不穩(wěn)為首發(fā)癥狀，另有2例以眼部癥狀為首發(fā)癥狀，表現(xiàn)為眼花、重影及視物模糊，易誤診為眼科疾病，1例以雙手抖動為首發(fā)癥狀，易誤診為PD。該病早期診斷困難，應注意觀察病程演變，以便及早診斷。

3.1.2臨床表現(xiàn)：(1)核上性眼肌麻痹：是PSP最具診斷價值的臨床表現(xiàn)，出現(xiàn)早晚差異很大，一般在出現(xiàn)核上性眼肌麻痹時才得以診斷。早期表現(xiàn)為兩眼追隨性下視麻痹、上視受限，逐漸發(fā)展成完全性垂直凝視麻痹，晚期側(cè)視運動亦受累。自發(fā)性凝視較追蹤性凝視更易受累[4]，但核上性眼肌麻痹常在發(fā)病多年后才出現(xiàn)[5]，給早期診斷造成困難。本組2例以此為首發(fā)癥狀，1例在病程第10年才出現(xiàn)該癥狀。因此臨床上對運動遲緩和肌張力增高的患者應特別注意檢查是否有核上性眼肌麻痹以排除PSP可能。(2)帕金森綜合征癥狀：常對稱起病，步態(tài)不穩(wěn)是最常見的首發(fā)癥狀[4-5]，尤易向后跌倒，系眼-前庭功能障礙、軀干強直、少動所致。軸性肌強直是本病的另一特征，即頸肌及上部軀干肌強直比四肢強直明顯，表現(xiàn)為身體筆直伴頸后仰的特殊體姿[4]。本組7例均有軸性肌強直，4例伴四肢肌張力增高，2例頸肌及上部軀干肌肌強直顯著，以致頸后伸，4例出現(xiàn)sitting en bloc征。(3) 假性延髓性麻痹：本組7例中6例出現(xiàn)假性延髓性麻痹癥狀，無以假性延髓性麻痹為首發(fā)癥狀者，可能與本組病例數(shù)較少有關(guān)；1例于病程第10年才出現(xiàn)假性延髓性麻痹癥狀，較罕見，文獻中未見報道。(4)認知功能障礙與行為異常：認知功能障礙以皮質(zhì)下癡呆為特征[4]，表現(xiàn)為思維緩慢、健忘伴淡漠、抑郁及執(zhí)行功能減退。晚期可出現(xiàn)睜閉眼失用癥。本組僅2例出現(xiàn)認知功能障礙，1例出現(xiàn)于病初，1例于病程第8年出現(xiàn)，對診斷PSP不具特異性。

3.2MRI特征腦MR平掃可見第三腦室和腳間池變寬、中腦和四疊體萎縮、導水管周圍FLAIR像高信號等改變，還可出現(xiàn)不同程度大腦皮質(zhì)萎縮，以額葉明顯[5-6]。Kato等[7]在MR正中矢狀面T1加權(quán)像平掃研究中發(fā)現(xiàn)，PSP組以中腦頂蓋萎縮為主，中腦嘴明顯變尖，使中腦、腦橋和小腦整體上形似蜂鳥，稱為“蜂鳥征”(humming bird sign)， PD組和正常對照組未見此征象，認為“蜂鳥征”是PSP特征性MR表現(xiàn)，有助于PSP診斷，但其鑒別PSP與其他非典型帕金森綜合征的敏感度和特異度尚存爭議[6]。PSP患者MR軸位可見中腦前后徑明顯縮短，謂之“鼠耳征”(mouse ears sign)；同時，由于中腦被蓋部外側(cè)緣凹陷，也可表現(xiàn)為“牽?；ㄕ鳌盵6]。本組7例頭顱MRI均顯示“蜂鳥征”和“鼠耳征”，可能與本組病例病程普遍較長有關(guān)。

3.3診斷和鑒別診斷神經(jīng)病理學檢查仍是目前確診PSP的金標準[8]。迄今公開發(fā)表的PSP診斷標準有7種，多數(shù)基于不同作者自身的臨床經(jīng)驗且內(nèi)容互有重疊。目前公認的是1996年NINDS-SPSP推薦的診斷標準[1]，該標準將PSP分為疑診(possible)、擬診(probable)和確診(definite)。研究證實NINDS-SPSP診斷標準在敏感度、特異度及陽性預測值方面均優(yōu)于另外幾項診斷標準[9]。本組中2例為擬診、5例為疑診PSP。由于PSP缺乏特征性臨床表現(xiàn)和實驗室檢查手段，易于誤診或漏診。臨床上需與PD、多系統(tǒng)萎縮(MSA)、彌漫性路易體病、Pick病等鑒別。本組7例均曾存在誤診情況，誤診最多的是PD，1例最初誤診為腦梗死，后誤診為MSA；另1例曾誤診為慢性酒精中毒性神經(jīng)病。誤診時間最長者達12年，其中1例以眼部癥狀為首發(fā)癥狀者在眼科就診5年后轉(zhuǎn)入神經(jīng)科就診，在神經(jīng)科又誤診為PD長達5年。

3.4治療和預后目前，對PSP仍無有效治療。文獻報道，左旋多巴對PSP的近似有效率約26%，普拉克索未見明顯療效。5-羥色胺再攝取抑制劑、膽堿酯酶抑制劑、毒蕈堿受體拮抗劑、α2-腎上腺素能受體拮抗劑等也曾用于PSP治療，但療效均不確切。近期報道氨酪酸受體激動劑唑吡坦有助于改善PSP的運動障礙癥狀[10]。PSP平均存活時間為5～6.9年，首診平均存活期約2.7年。病初4年內(nèi)，75%的患者能獨立完成日常活動，之后進展為完全性依賴[11]。本組7例中，1例隨訪5年后失訪；3例分別于病程第6、7、9年死亡，死因為肺炎(2例)和泌尿系統(tǒng)感染(1例)；4例仍在隨訪中，病程最長者已達12年，且生活尚能自理。文獻報道[12]病程第1年即有跌倒者的存活期較無跌倒者短，早期出現(xiàn)尿失禁和肌張力障礙者存活期短，以震顫發(fā)病或以震顫為主要表現(xiàn)者存活期最長。發(fā)病年齡、性別、早期出現(xiàn)癡呆、垂直性核上性麻痹或軀干強直不影響預后。最常見死亡原因為吸入性肺炎，其次是心血管病及腎臟感染。

綜上所述，PSP是一種病因未明的多發(fā)生于中老年人的少見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，隱襲起病，進行性加重。典型臨床表現(xiàn)為垂直性眼肌麻痹、假性延髓性麻痹、軸性肌張力增高和認知障礙，但臨床表現(xiàn)變化多端，與多種錐體外系統(tǒng)疾病的臨床表現(xiàn)重疊，早期易誤診。臨床上需與PD、MSA、彌漫性路易體病、Pick病等鑒別。腦部MR檢查有助于上述疾病的鑒別。目前無有效治療，預后較差。

[1]Litvan I, Agid Y, Calne D, et a1. Clinical research criteria for the diagnosis of progressive supranuclear palsy (Steele-Richardson-Olszewski syndrome): report of the NINDS-SPSP international workshop[J]. Neurology, 1996,47(1):1-9.

[2]Steele J, Richardson JC, Olszewski J. Progressive supranuclear palsy. A heterogeneous system degeneration involving brain stem, basal ganglia and cerebellum with vertical gaze and pseudobulbar palsy, nuchal dystonia and dementia[J]. Arch Neurol, 1964,10:353-359.

[3]Nath U, Ben-Shlomo Y, Thomson RG, et al. Clinical features and natural history of progressive supranuclear palsy: a clinical cohort study[J]. Neurol, 2003,60:910-916.

[4]Dickson DW, Ahmed Z, Algom AA, et a1. Neuropathology of variants of progressive supranuclear palsy[J]. Curt Opin Neurol, 2010,23(4):394-400.

[5]Barsottini OG, Felicio AC, Aquino CC, et a1. Progressive supranuclear palsy: new concepts[J]. Arq Neuropsiquiatr, 2010,68(6):938-946.

[6]Stamelou M, Knake S, Oertel WH, et a1. Magnetic resonance imaging in progressive supranuclear palsy[J]. J Neurol, 2011,258(4):549-558.

[7]Kato N, Arai KHattori T. Study of the rostral midbrain atrophy in progressive supranuclear palsy[J]. J Neurol Sci, 2003,210(1-2):57-60.

[8]Sakamoto R, Tsuchiya K, Mimura M. Clinical heterogeneity in progressive supranuclear palsy: problems of clinical diagnostic criteria of NINDS-SPSP in a retrospective study of seven Japanese autopsy cases[J]. Neuropathology, 2010,30(1):24-35.

[9]Williams DR, Lees AJ. Progressive supranuclear palsy: clinicopathological concepts and diagnostic challenges[J]. Lancet Neurol, 2009,8(3):270-279.

[10]Cotter C, Armytage T, Crimmins D. The use of zolpidem in the treatment of progressive supranuclear palsy[J]. J Clin Neurosci, 2010,17(3):385-386.

[11]Alvarez Gonzalez E, Maragoto Rizo C, Arteche Prior M, et al. A clinical and epidemiological description of a series of patients diagnosed as suffering from progressive supranuclear palsy[J]. Res Neurol, 2004,39(11):1006-1010.

[12]張莉，韓月珍，郭瑾潔.進行性核上性麻痹的發(fā)病機制及治療[J].中國實用神經(jīng)疾病雜志，2013,16(6):92-94.