呂慧 柴嬋娟 楊志明

冠狀動(dòng)脈慢血流（coronary slow fl ow，CSF）現(xiàn)象是指正?；蚪咏５墓跔顒?dòng)脈在冠狀動(dòng)脈造影中出現(xiàn)的血流灌注延遲現(xiàn)象。80%～90% CSF 患者長期反復(fù)發(fā)作心絞痛，約1/3 的患者會(huì)因急性加重而反復(fù)住院[1]。臨床實(shí)踐中，對(duì)此類患者的診斷、歸類往往模糊不清。現(xiàn)將此類心絞痛稱為冠狀動(dòng)脈慢血流型心絞痛（coronary slow fl ow angina，CSFA）[2]。CSFA 是微血管心絞痛譜中重要的亞型。

1.CSFA 的流行病學(xué)

CSF 亦稱為Y 綜合征，是在無心臟瓣膜及心肌疾病、冠狀動(dòng)脈痙攣、擴(kuò)張及狹窄下出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈對(duì)比劑延遲消退的現(xiàn)象。目前臨床觀察發(fā)現(xiàn)，CSF 患者可存在多種臨床癥狀：包括不穩(wěn)定型心絞痛、急性心肌梗死、室性心動(dòng)過速。其中80%的患者會(huì)發(fā)生CSFA，20%患者需反復(fù)入住重癥監(jiān)護(hù)病房給予硝酸酯類藥物緩解癥狀[3]。此類患者中約50%以上難以在心電圖中發(fā)現(xiàn)心肌缺血客觀證據(jù)，同時(shí)又不能排除嚴(yán)重心血管疾病，故需診斷性冠狀動(dòng)脈造影。

CSFA 患者中多見代謝綜合征，高總膽固醇、高低密度脂蛋白膽固醇、高血糖、高體質(zhì)量指數(shù)和胰島素抵抗及糖耐量受損均成為CSF 患者的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4]。

一般認(rèn)為，CSFA 患者預(yù)后較好，但也有研究顯示，CSFA 患者5 年內(nèi)約有5%發(fā)生急性心肌梗死，2%死亡[5]。

2.CSFA 的發(fā)病機(jī)制

Tambe 等[6]描述6 例患者存在CSF 導(dǎo)致的心絞痛，即CSFA 后，第一次將微血管病變作為可能發(fā)病機(jī)制。隨后研究表明，此現(xiàn)象與內(nèi)皮功能損傷、血管收縮、微血管障礙、廣泛冠狀動(dòng)脈粥樣病變及血小板活性增加等多種因素相關(guān)。

首先，心肌活檢證實(shí)了微血管病變假說，表明微血管管壁增厚，管腔變窄[7]，慢血流造成殘余微血管阻力異常[1]。隨后，研究者們通過組織活檢發(fā)現(xiàn)，冠狀動(dòng)脈微血管增厚是由于出現(xiàn)纖維肌性增生、內(nèi)膜中層增厚、肌內(nèi)膜細(xì)胞增殖及內(nèi)皮水腫、肥厚、變性[7]，血管直徑及方向的突然變化導(dǎo)致血流速度減慢而引發(fā)心絞痛癥狀。上述病理生理過程與粥樣硬化的過程類似，有理由相信CSFA 也可能同時(shí)伴有冠狀動(dòng)脈粥樣硬化過程。此外，Beltrame 等[1]研究表明，CSFA 與冠狀動(dòng)脈微循環(huán)長期興奮相關(guān)。冠狀竇氧供飽和及寒冷或乙酰膽堿刺激內(nèi)皮反應(yīng)遲鈍，高水平的腎上腺素及去甲腎上腺素均成為導(dǎo)致CSF 患者發(fā)生心肌缺血癥狀的部分原因[8]。內(nèi)皮功能損害及交感系統(tǒng)激活導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈阻力增加，亦可致癥狀發(fā)生。CSFA 患者的結(jié)構(gòu)及功能障礙主要存在于冠狀動(dòng)脈微循環(huán)。綜上所述，姑且認(rèn)為CSFA 現(xiàn)象是局限于冠狀動(dòng)脈微血管的局限性疾病。

CSFA 的病因中包括內(nèi)皮功能損傷[9]。內(nèi)皮異常是廣義過程，內(nèi)皮功能障礙會(huì)影響冠狀動(dòng)脈及全身外周血管。Camsari 等[10]研究表明，CSFA 患者冠狀動(dòng)脈內(nèi)膜厚度與頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度相關(guān)，即CSFA 是全身病變后冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的結(jié)局。Pekdemir 等[11]也發(fā)現(xiàn)CSF 患者中表面冠狀動(dòng)脈血管存在縱行鈣化，意味著CSF 為微血管和心外膜血管同時(shí)發(fā)生廣泛粥樣硬化的早期形式。這些發(fā)現(xiàn)與冠狀動(dòng)脈造影正常血管中粥樣硬化已存在的結(jié)論是一致的[12]。此外，CSFA 患者中一氧化氮（NO）合酶抑制劑非對(duì)稱二甲基精氨酸（asymmetric dimethyl arginine，ADMA）具有升高趨勢(shì)，這種物質(zhì)可通過抑制NO 合成損害內(nèi)皮功能[13]。此外，內(nèi)皮功能障礙的兩種標(biāo)志物，脂聯(lián)素濃度及對(duì)氧磷酶活性降低也參與CSF 的發(fā)病機(jī)制[14]，這些均證明外周血管內(nèi)皮受損同時(shí)伴隨心外膜冠狀動(dòng)脈受損。其他因子，包括亞臨床粥樣硬化的預(yù)測(cè)因子——主動(dòng)脈膨脹性在CSF 患者中處于較低水平，升主動(dòng)脈壓力升高，是大動(dòng)脈廣泛粥樣硬化的結(jié)果[15]。因此，CSF 是系統(tǒng)血管紊亂的一部分，伴隨全身血管系統(tǒng)病理改變而發(fā)生。

同型半胱氨酸是甲硫氨酸代謝過程中出現(xiàn)的細(xì)胞毒性氨基酸，輕微水平的升高即與心血管事件風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。其主要危害表現(xiàn)在，損害血管內(nèi)皮介導(dǎo)的血管舒張，NO 生物活性下降。Yurtdas 等[16]研究表明，CSF 患者同型半胱氨酸水平顯著升高，且CSFA 患者中水平更高，該指標(biāo)成為CSFA 的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子之一。

雖然闡述慢性心絞痛機(jī)制很重要，但理解急性加重過程的機(jī)制更為重要。急性加重機(jī)制與慢性心絞痛病理生理學(xué)不同，針對(duì)慢性心絞痛的治療可能產(chǎn)生急性惡化發(fā)作。這類人群具有冠狀竇血氧飽和度低、血小板活性增強(qiáng)等特點(diǎn)，分子生物學(xué)中涉及心血管疾病血漿標(biāo)志物，如同型半胱氨酸、內(nèi)皮素-1 和可溶性粘連分子如ICAM-1、VCAM-1、E-選擇素水平升高[17]。

3.CSFA 的歸類

根據(jù)發(fā)病機(jī)制，將冠狀動(dòng)脈心肌微循環(huán)障礙（coronary microvascular dysfunction，CMVD）分為四類：無冠狀動(dòng)脈阻塞及心肌疾病的CMVD、心肌疾病導(dǎo)致的CMVD、冠狀動(dòng)脈阻塞導(dǎo)致的CMVD 及冠狀動(dòng)脈再通導(dǎo)致的CMVD[18]。眾多患者在無顯著心臟疾病或系統(tǒng)性疾病情況下存在心絞痛癥狀，與心肌微循環(huán)功能障礙相關(guān)。這種心絞痛歸屬于原發(fā)性心肌微循環(huán)心絞痛（primary microvascular angina， PMVA），以與一些特定疾病引發(fā)的心絞痛，即繼發(fā)性心肌微循環(huán)心絞痛（secondary microvascular angina，SMVA）相鑒別。據(jù)此將CSFA 歸類于原發(fā)性心肌微循環(huán)心絞痛中的無冠狀動(dòng)脈阻塞及心肌疾病的心肌微循環(huán)心絞痛（MVA）。

4.CSFA 的臨床評(píng)價(jià)方法

內(nèi)皮在血管緊張度調(diào)節(jié)、血小板活性、白細(xì)胞黏附及血管平滑肌細(xì)胞增殖方面發(fā)揮重要作用，是早期參與粥樣硬化進(jìn)程的因素。血流介導(dǎo)的血管內(nèi)皮舒張功能（fl owmediated dilatation，F(xiàn)MD）評(píng)估是一種簡(jiǎn)單且無創(chuàng)的評(píng)價(jià)內(nèi)皮功能的方法[9]。通過FMD 評(píng)價(jià)系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)，即使沒有心血管危險(xiǎn)因素，包括吸煙、糖尿病及高脂血癥，內(nèi)皮功能受損也存在于CSF 患者中。

FMD 只可間接反映冠狀動(dòng)脈的內(nèi)皮功能，而作為無創(chuàng)評(píng)價(jià)血管狀態(tài)的另一項(xiàng)技術(shù)——血管內(nèi)超聲（intravascular unltrasound，IVUS）可用于識(shí)別傳統(tǒng)血管造影不能識(shí)別的早期動(dòng)脈粥樣硬化及內(nèi)膜增厚。因此，使用IVUS 技術(shù)和流量測(cè)量方法，可證明CSFA 患者彌漫內(nèi)膜增厚，冠狀動(dòng)脈血管壁廣泛鈣化和粥樣斑塊導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈造影中管腔不規(guī)則，臨近管腔與遠(yuǎn)端血管存在壓力階差[19]。

目前無創(chuàng)定量監(jiān)測(cè)心肌血流的還包括心臟正電子成像（positron emission tomography，PET），可檢測(cè)靜態(tài)及藥物負(fù)荷狀態(tài)下心肌血流，使用15O-water 的PET 被認(rèn)為是非侵入性定量監(jiān)測(cè)心肌血流的金標(biāo)準(zhǔn)[20]。但鑒于心臟PET 監(jiān)測(cè)費(fèi)用昂貴，目前臨床應(yīng)用較少。

微血管功能失衡可使用IVUS 或經(jīng)胸/食管超聲評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備（coronary fl ow reserve，CFR），但是該方法需要更多的時(shí)間及附加條件，包括多普勒專家的專業(yè)水平都可能影響對(duì)微血管功能失衡的評(píng)價(jià)結(jié)果[21]。CSFA是微血管功能障礙的一種臨床亞型，目前雖然沒有可用技術(shù)觀察冠狀動(dòng)脈微血管循環(huán)，但是使用TIMI 幀計(jì)數(shù)（TIMI frame count，TFC）可間接評(píng)價(jià)微血管功能。TFC 評(píng)估微血管心絞痛的功能重要性具有簡(jiǎn)單、快速及花費(fèi)少的特點(diǎn)，可用于定量描述心外膜冠狀動(dòng)脈血流及微血管功能，其在普通冠狀動(dòng)脈造影中可簡(jiǎn)單計(jì)算，提供了一種冠狀動(dòng)脈可重復(fù)、客觀及定量指標(biāo)評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈微血管功能的選擇[21]。幀計(jì)數(shù)儲(chǔ)備（frame count reserve，F(xiàn)CR）是基礎(chǔ)與藥物誘導(dǎo)冠狀動(dòng)脈充血狀態(tài)TFC 的比值，F(xiàn)CR 數(shù)值與微血管心絞痛密切相關(guān)。此外，充血TFC 值亦用于預(yù)測(cè)微血管心絞痛。

TFC 評(píng)價(jià)存在部分局限性，包括依賴于靜息血流動(dòng)力學(xué)、半定量性質(zhì)、缺乏心外膜血管獨(dú)立性?；谶@些理由，通過壓力導(dǎo)絲測(cè)定微循環(huán)阻力指數(shù)（the index of microcirculatory resistance，IMR ）在冠狀動(dòng)脈造影中可定量且特異評(píng)估微循環(huán)狀態(tài)，具有高度可靠性及可重復(fù)性，可排除局部血流動(dòng)力學(xué)干擾[22]。Luo 等[23]發(fā)現(xiàn)139 例冠狀動(dòng)脈微血管型心絞痛患者中IMR 顯著升高，提示存在微循環(huán)功能障礙導(dǎo)致心絞痛癥狀的發(fā)生。

5.CSFA 的治療措施

尼可地爾是一種作用于血管平滑肌的鉀通道開放劑，可在不影響血壓、心率及傳導(dǎo)的情況下解除冠狀動(dòng)脈痙攣，增加冠狀動(dòng)脈血流量、擴(kuò)張平滑肌血管、抑制血小板聚集，較維拉帕米更能減少手術(shù)過程中心血管事件及CSFA 的發(fā)生率[24-25]。Sadamatsu 等[26]研究也表明其對(duì)冠狀動(dòng)脈慢血流型心絞痛較硝酸酯類藥物能顯著改善癥狀，間接反映血管痙攣在CSFA 的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。

腺苷為一種嘌呤核苷，具有廣泛的心臟效應(yīng)，可快速顯著擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈。Mehul 等[27]研究表明，使用腺苷可顯著改善TFC。CSFA 處于氧化應(yīng)激狀態(tài)，阿司匹林可用于抗炎及抗氧化，對(duì)抗其潛在的發(fā)病機(jī)制。同時(shí)阿司匹林可清除氧自由基，這也是CSFA 患者的病理檢查所見。該人群中血小板聚集率增加、平均血小板容量增大及血小板功能異常均稱為CSFA 的預(yù)測(cè)因子，而阿司匹林可發(fā)揮抑制血小板的功能而有利于患者，阿司匹林或阿司匹林聯(lián)合奈比洛爾可通過影響CSFA 動(dòng)力學(xué)過程達(dá)到治療目的[27]。

此外，在PCI 術(shù)中使用小劑量溶栓藥物可能有效，因?yàn)楦呃w維蛋白原血癥相關(guān)的紅細(xì)胞聚集可加重CSFA，應(yīng)該通過藥物干預(yù)。己酮可可堿可改善紅細(xì)胞可變形性，最終可減少纖維蛋白原濃度及抑制血小板黏附，改善血液黏度，擴(kuò)張血管[28]。

他汀類藥物是心血管疾病治療的主要藥物，其有效作用不僅表現(xiàn)在降脂，其多效性更是有益于CSFA 患者，包括保持內(nèi)皮功能、減少炎癥應(yīng)激、減弱血管平滑肌細(xì)胞增殖及預(yù)防氧化應(yīng)激、穩(wěn)定斑塊[29]。

奈比洛爾是具有血管擴(kuò)張活性的選擇性β1阻滯劑，臨床常用于輕度高血壓及心絞痛的治療。CSFA 患者NO 血漿濃度較低，NO 活性降低，此種病理改變可被奈比洛爾的抗氧化作用所逆轉(zhuǎn)[30]。CSFA 患者可表現(xiàn)為源于舒張期灌注不足的P 波延長、變異，同樣可被奈比洛爾所修復(fù)[23]。

目前無固定模式用于治療CSFA 患者，常規(guī)抗心絞痛治療藥物效用有限。增強(qiáng)型體外反搏（enhanced external counterpulsation，EECP）已經(jīng)成為一種有效無創(chuàng)治療CSF患者頑固性心絞痛的措施之一，是CSF 治療的新模式。該項(xiàng)技術(shù)可增加冠狀動(dòng)脈灌注及動(dòng)脈壁剪切力，改善內(nèi)皮功能，減少炎癥，促進(jìn)血管重建及激發(fā)血管新生，改善微血管功能障礙，改良血液流變學(xué)[30]。Luo 等[31]針對(duì)45 例CSFA 患者行EECP 后發(fā)現(xiàn)可顯著改善癥狀及預(yù)后，歸因于EECP 對(duì)血管炎癥及內(nèi)皮功能的益處。

CSFA 冠狀動(dòng)脈造影無狹窄病變，胸痛以慢血流為主要特征，是臨床上患者持續(xù)胸痛的常見病因之一，分類上屬于原發(fā)性心肌微循環(huán)障礙，是微血管型心絞痛的一個(gè)亞型。CSFA 可從以下治療中獲益，包括血管擴(kuò)張劑、他汀類藥物、抗血小板藥物或體外反搏。

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