江立生 宋瑋 何奔

動(dòng)脈粥樣硬化是彌漫性多血管疾病，由動(dòng)脈粥樣硬化性心、腦血管事件引起的死亡率約占發(fā)達(dá)國(guó)家總死亡率的一半，是名副其實(shí)的罪魁禍?zhǔn)譡1]。動(dòng)脈硬化病變涉及的血管系統(tǒng)越多，其引發(fā)缺血癥狀和并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)也越高。腦血管系統(tǒng)受累的冠心病患者發(fā)生心肌梗死、卒中、死亡和再入院的風(fēng)險(xiǎn)是單純冠心病患者的2 倍，也是冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（CABG）圍術(shù)期或術(shù)后死亡和卒中的重要原因[2]。盡管腦動(dòng)脈硬化和冠狀動(dòng)脈粥樣硬化具有十分相似的病理基礎(chǔ)和形態(tài)，但對(duì)心、腦血管同時(shí)存在嚴(yán)重病變的患者如何采取合理的再血管化策略仍存在廣泛的爭(zhēng)論。本文就目前該領(lǐng)域的一些重要問(wèn)題進(jìn)行闡述，以期為臨床上合并腦動(dòng)脈硬化的冠心病患者如何對(duì)選擇優(yōu)化的介入治療提供參考依據(jù)。

1.冠心病和腦動(dòng)脈硬化的共同病理基礎(chǔ)和危險(xiǎn)因素

動(dòng)脈硬化是彌漫性多血管疾病，可累及全身多個(gè)血管系統(tǒng)。血管系統(tǒng)受累的多少、病變部位的性質(zhì)及狹窄程度決定了動(dòng)脈硬化疾病的嚴(yán)重程度。冠心病和腦動(dòng)脈硬化的共同病理基礎(chǔ)是動(dòng)脈粥樣硬化。冠心病和腦動(dòng)脈硬化也是動(dòng)脈粥樣硬化疾病最常見(jiàn)、最嚴(yán)重的表現(xiàn)形式。但動(dòng)脈狹窄程度和斑塊性質(zhì)對(duì)腦動(dòng)脈硬化和冠心病的影響不完全相同。對(duì)腦動(dòng)脈硬化而言，動(dòng)脈狹窄越重發(fā)生急性卒中的風(fēng)險(xiǎn)越高[3]。冠心病急性冠狀動(dòng)脈綜合征的發(fā)生與斑塊性質(zhì)和穩(wěn)定性更為密切，而不是狹窄程度[4-5]。此外，冠心病和腦動(dòng)脈硬化存在共同的危險(xiǎn)因素，如糖尿病、高血壓、吸煙、年齡、血脂紊亂、肥胖等。不同的危險(xiǎn)因素對(duì)心、腦血管的影響略有不同。糖尿病、吸煙等對(duì)心、腦血管的影響相近；而血脂異常與冠心病關(guān)系更為密切，高血壓則是缺血性卒中最常見(jiàn)的原因[6-7]。通常情況下，腦動(dòng)脈硬化的發(fā)生晚于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化，因此，腦動(dòng)脈硬化多在60 歲以上后發(fā)病。此外，性別也是影響冠心病和腦動(dòng)脈硬化的一個(gè)重要因素。流行病學(xué)研究表明，男性更容易發(fā)生冠心病和腦血管疾?。欢园l(fā)生心肌梗死和卒中的平均年齡高于男性，64 歲以后男、女之間無(wú)性別差異。在臨床轉(zhuǎn)歸上男、女之間也存在差別，年輕女性發(fā)生急性心肌梗死預(yù)后差，發(fā)生卒中的所有年齡段女性的預(yù)后較男性差[8-9]。因此，在處理冠心病和腦動(dòng)脈硬化疾病時(shí)，要抓住兩者共同的疾病本質(zhì)和危險(xiǎn)因素，同時(shí)也要注意兩者的差別。

2.冠心病合并腦動(dòng)脈硬化的流行病學(xué)和預(yù)后意義

嚴(yán)重的腦動(dòng)脈硬化加速冠狀動(dòng)脈病變的進(jìn)展，是發(fā)生不良心血管事件的重要預(yù)測(cè)因子。研究發(fā)現(xiàn)，14.5%、8.7%、5.0%和4.5%的冠心病患者分別合并狹窄程度50%、60%、70%和80%以上的頸動(dòng)脈病變[10]。而卒中患者中約有70%合并冠心病[11]。且冠心病是卒中幸存者中最重要的死亡原因[12]。無(wú)癥狀頸動(dòng)脈狹窄患者發(fā)生心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)也顯著升高[13]。歐洲頸動(dòng)脈外科研究顯示，雙側(cè)頸動(dòng)脈狹窄患者發(fā)生心肌梗死和致死性事件的風(fēng)險(xiǎn)更大，且雙側(cè)頸動(dòng)脈狹窄對(duì)冠心病的預(yù)測(cè)值大于任意一側(cè)分叉病變或狹窄的嚴(yán)重程度[14-15]。反之，冠狀動(dòng)脈三支病變也是嚴(yán)重頸動(dòng)脈狹窄或閉塞的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[16]。此外，頸動(dòng)脈狹窄是CABG 患者圍術(shù)期或術(shù)后卒中的重要原因，單側(cè)頸動(dòng)脈狹窄患者卒中發(fā)生率為3%，而雙側(cè)為5%，頸動(dòng)脈閉塞患者卒中發(fā)生率為7%。因此，對(duì)于擬行CABG 的患者是否合并頸動(dòng)脈狹窄需進(jìn)行術(shù)前篩查，必要時(shí)進(jìn)行頸動(dòng)脈支架（CAS）或頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)（CEA），對(duì)降低CABG 圍術(shù)期或術(shù)后卒中可能具有一定價(jià)值[17-18]。2003 年美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)和美國(guó)卒中協(xié)會(huì)（AHA/ASA）建議，對(duì)合并高危心血管危險(xiǎn)因素（根據(jù)Framingham 評(píng)分10 年冠心病風(fēng)險(xiǎn)高于20%）的卒中患者和存在嚴(yán)重頸動(dòng)脈疾病的患者建議無(wú)創(chuàng)篩查是否合并冠心病[19]。2007 年美國(guó)神經(jīng)影像學(xué)學(xué)會(huì)也建議，對(duì)于65 歲以上合并3 個(gè)或3 個(gè)以上心血管危險(xiǎn)因素的患者應(yīng)該篩查是否合并腦血管疾病[20]。同年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)/心血管造影和介入聯(lián)合會(huì)/血管醫(yī)學(xué)和生物學(xué)學(xué)會(huì)/介入放射學(xué)學(xué)會(huì)/美國(guó)介入與治療神經(jīng)放射學(xué)學(xué)會(huì)發(fā)布專家共識(shí)[21]，建議對(duì)存在頸動(dòng)脈雜音的無(wú)癥狀患者和擬行CABG 的患者篩查是否合并腦血管疾??；但美國(guó)預(yù)防服務(wù)工作組對(duì)普通無(wú)癥狀成年人進(jìn)行篩查則持反對(duì)意見(jiàn)[22]。

3.冠心病合并嚴(yán)重腦動(dòng)脈硬化采用雜交再血管化合理嗎？

既然冠心病合并腦動(dòng)脈硬化表示動(dòng)脈硬化更加彌漫，發(fā)生心、腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)更高，那么對(duì)嚴(yán)重的腦動(dòng)脈狹窄（主要是頸動(dòng)脈和椎動(dòng)脈）和冠狀動(dòng)脈狹窄采取分階段或同期雜交再血管化治療是否獲益更多？因缺乏大規(guī)模、隨機(jī)化的臨床研究，這個(gè)問(wèn)題迄今為止未得到明確的答案。合并嚴(yán)重腦動(dòng)脈狹窄是接受CABG 冠心病患者圍術(shù)期或術(shù)后卒中的最重要原因。因而對(duì)合并嚴(yán)重腦血管病變、擬行CABG 的冠心病患者進(jìn)行分階段或同期再血管化治療的研究相對(duì)較多，但大多數(shù)是單中心、非隨機(jī)化研究。一項(xiàng)納入8972 例接受CEA 和CABG 患者、涵蓋97 項(xiàng)研究的系統(tǒng)分析顯示，同期接受CABG 和CEA 雜交手術(shù)患者發(fā)生30 d 死亡和卒中的風(fēng)險(xiǎn)最高（8.7%），分階段手術(shù)患者最低（6.1%），但分階段手術(shù)患者發(fā)生心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)最高（6.5%）；所有接受CABG 和CEA 雜交手術(shù)的患者，無(wú)論同期還是分階段，發(fā)生死亡、卒中或心肌梗死的總體風(fēng)險(xiǎn)為10.2%～11.5%[23]。最近，一項(xiàng)多中心、隨機(jī)化的LANDMARK 研究在2502 例無(wú)癥狀或有癥狀的頸動(dòng)脈狹窄患者中比較了CAS 是否優(yōu)于傳統(tǒng)的CEA。研究結(jié)果顯示，4 年死亡、卒中和心肌梗死的主要終點(diǎn)事件組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（CAS 7.2%比CEA 6.8%）；CAS 組卒中發(fā)生率高于CEA 組（4.1%比2.3%），但心肌梗死發(fā)生率低于CEA 組（1.1%比2.3%）；兩組間患者死亡率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[24]。因此，近年來(lái)CAS 已被越來(lái)越多的指南推薦為CEA 的替代方案。

最近一些小規(guī)模、非隨機(jī)化的研究比較了CAS-CABG在降低死亡、卒中和心肌梗死的主要終點(diǎn)方面是否優(yōu)于傳統(tǒng)的CEA-CABG。一項(xiàng)356 例患者的單中心注冊(cè)研究顯示，CAS-CABG 雜交手術(shù)30 d 死亡、卒中和心肌梗死的總體風(fēng)險(xiǎn)為6.7%；發(fā)生心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)0.6%，顯著低于CEACABG[25]。在SHARP 研究中，所有患者接受同期CASCABG 手術(shù)，其30 d 累計(jì)死亡、卒中和心肌梗死發(fā)生率為4%[26]，低于早期報(bào)道的CEA-CABG[22]。另一項(xiàng)納入27 084例患者的注冊(cè)研究中，96.7%的患者接受CEA-CABG，3.3%接受CAS-CABG。結(jié)果顯示，CAS-CABG 組卒中發(fā)生率顯著低于CEA-CABG 組（2.4%比3.9%，P＜0.001），發(fā)生卒中和死亡的聯(lián)合風(fēng)險(xiǎn)顯著低于CEA-CABG 組（6.9%比8.6%，P＜0.001），但住院期間死亡率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（5.2%比5.4%）[27]。然而，最近一項(xiàng)包括760 例患者和11個(gè)臨床試驗(yàn)的Meta 分析則顯示，CAS-CABG 30 d死亡率、卒中和心肌梗死的總體風(fēng)險(xiǎn)為9.4%，與CEA-CABG 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[28]。目前的研究均顯示CAS-CABG 雜交再血管化在降低心、腦血管事件的原始終點(diǎn)方面不劣于傳統(tǒng)的CEA-CABG，但尚缺乏大規(guī)模、隨機(jī)化研究結(jié)果的支持。2011 年美國(guó)卒中學(xué)會(huì)/美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)神經(jīng)學(xué)護(hù)士學(xué)會(huì)/美國(guó)神經(jīng)外科醫(yī)師協(xié)會(huì)/美國(guó)放射學(xué)會(huì)/美國(guó)神經(jīng)放射學(xué)會(huì)/神經(jīng)外科醫(yī)師大會(huì)在頸動(dòng)脈和椎動(dòng)脈疾病管理指南中沒(méi)有對(duì)合并頸動(dòng)脈狹窄并擬行CABG 的患者是否應(yīng)該對(duì)頸動(dòng)脈病變進(jìn)行CEA 或CAS 的雜交手術(shù)給予評(píng)價(jià)[29]。

4.頸動(dòng)脈+冠狀動(dòng)脈聯(lián)合介入治療可行嗎？

大量證據(jù)表明，藥物洗脫支架技術(shù)的進(jìn)步，尤其是第二代藥物洗脫支架的廣泛使用，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）術(shù)后再狹窄、支架血栓發(fā)生率較前大幅度降低。PCI 在降低主要心血管事件方面不劣于、甚至有些方面優(yōu)于傳統(tǒng)CABG。對(duì)于合并嚴(yán)重頸動(dòng)脈狹窄的冠心病患者采用頸動(dòng)脈支架+冠狀動(dòng)脈支架的聯(lián)合介入治療（CAS-PCI）在降低主要心、腦血管事件方面是否也優(yōu)于CAS-CABG和CEA-CABG 雜交手術(shù)呢？因相關(guān)研究較少，缺乏大規(guī)模、隨機(jī)化試驗(yàn)數(shù)據(jù)，目前未得到明確的答案。但是，最近一項(xiàng)研究為合并嚴(yán)重頸動(dòng)脈狹窄的冠心病患者采取CAS-PCI 聯(lián)合介入策略提供了支持。該研究共入選了239例具備介入解剖條件合并頸動(dòng)脈狹窄和冠心病的患者，所有患者接受了同期或分階段CAS-PCI 雜交手術(shù)。結(jié)果顯示，CAS-PCI 術(shù)后30 d 主要終點(diǎn)事件發(fā)生率為4.2%，520 d 死亡、再發(fā)心肌梗死和卒中的發(fā)生率分別為4.2%、2.1%和3.8%[30]，該結(jié)果不劣于早期的CAS-CABG 和CEA-CABG研究[22-27]。此外，CAS-PCI 還具有創(chuàng)傷性小，住院時(shí)間短、費(fèi)用少，第一階段行PCI 不增加卒中風(fēng)險(xiǎn)。盡管如此，由于缺乏更加可信的大規(guī)模、隨機(jī)化臨床試驗(yàn)證據(jù)，2011 年美國(guó)卒中學(xué)會(huì)/美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)神經(jīng)學(xué)護(hù)士學(xué)會(huì)/美國(guó)神經(jīng)外科醫(yī)師協(xié)會(huì)/美國(guó)放射學(xué)會(huì)/美國(guó)神經(jīng)放射學(xué)會(huì)/神經(jīng)外科醫(yī)師大會(huì)對(duì)合并腦動(dòng)脈狹窄的冠心病是否采取聯(lián)合介入治療仍然沒(méi)有做出具體回應(yīng)。

5.對(duì)合并腦動(dòng)脈狹窄的冠心病患者如何選擇優(yōu)化的介入治療？

對(duì)合并腦動(dòng)脈狹窄的冠心病患者如何選擇優(yōu)化的介入治療？目前尚沒(méi)有合適的指南可循。筆者認(rèn)為，何為優(yōu)化的介入治療首先應(yīng)回到疾病的本質(zhì)。無(wú)論是腦動(dòng)脈硬化還是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化，疾病的本質(zhì)都是動(dòng)脈硬化，而且都是動(dòng)脈硬化的嚴(yán)重階段。因此，治療上首先應(yīng)該是藥物抗動(dòng)脈硬化和控制危險(xiǎn)因素。其次是選擇合適的患者，這是CAS-PCI 聯(lián)合介入治療的前提?；颊哌x擇應(yīng)符合以下條件：（1）具備腦動(dòng)脈支架和冠狀動(dòng)脈支架置入的解剖條件；（2）存在有癥狀的嚴(yán)重腦動(dòng)脈（頸動(dòng)脈或椎動(dòng)脈）狹窄（造影狹窄＞50%，甚至狹窄＞70%）；（3）冠狀動(dòng)脈非左主干病變且Syntax 評(píng)分＜33 分或患者雖系高危病變，但不能耐受或不愿意接受CABG；（4）近期無(wú)活動(dòng)性出血性疾病，可以耐受雙聯(lián)抗血小板治療；（5）合理的預(yù)期壽命。最后，選擇何種介入手術(shù)方式是減少并發(fā)癥的關(guān)鍵。選擇分階段還是同期CAS-PCI，需要經(jīng)驗(yàn)豐富的腦血管介入醫(yī)師和心血管介入醫(yī)師共同會(huì)診，制定合理的介入手術(shù)方式，通常情況下選擇分階段PCI-CAS 風(fēng)險(xiǎn)可能較小。PCI 不增加卒中風(fēng)險(xiǎn)，一般第一階段優(yōu)先選擇PCI、第二階段再選擇CAS，而存在雙側(cè)頸動(dòng)脈嚴(yán)重狹窄或單側(cè)閉塞的高卒中風(fēng)險(xiǎn)患者如心血管條件允許，可考慮優(yōu)先CAS 或與PCI 同期。值得注意的是，無(wú)論是分階段還是同期CAS-PCI，介入手術(shù)過(guò)程中應(yīng)盡可能避免低血壓，盡量減少低血壓引起支架血栓產(chǎn)生。

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