范樂(lè)平，林靜娜

維生素D與糖尿病腎病的研究進(jìn)展

范樂(lè)平，林靜娜

糖尿病腎病是糖尿病常見(jiàn)和嚴(yán)重的慢性并發(fā)癥之一，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜且目前無(wú)特異性防治手段。維生素D是經(jīng)典的鈣磷代謝調(diào)節(jié)劑，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為1，25-二羥維生素D3（1，25（OH）2D3），與維生素D受體結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。維生素D缺乏與糖尿病及糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)。維生素D可通過(guò)激活維生素D受體介導(dǎo)的核轉(zhuǎn)錄因子κB途徑，抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活，降低腎素基因啟動(dòng)子活性，改善甲狀旁腺功能亢進(jìn)，抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β，抑制炎性因子、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)及保護(hù)足細(xì)胞等機(jī)制保護(hù)腎功能、延緩腎病進(jìn)展。維生素D類(lèi)似物的應(yīng)用已引起了大家的重視，但臨床應(yīng)用尚需進(jìn)一步探索。

糖尿病腎??；維生素D；腎素-血管緊張素系統(tǒng)；轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β

糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）是一種以糖代謝紊亂為主要表現(xiàn)的臨床綜合征，長(zhǎng)期的高血糖狀態(tài)可引起多個(gè)器官系統(tǒng)的慢性并發(fā)癥。糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）是DM常見(jiàn)和嚴(yán)重的慢性并發(fā)癥之一，是導(dǎo)致終末期腎病的主要原因之一。目前終末期腎病尚無(wú)特異性防治手段，因此需要探尋新的檢測(cè)方法，提高早期診斷率。維生素D是經(jīng)典的鈣磷代謝調(diào)節(jié)劑，近年來(lái)許多研究證實(shí)維生素D還與肌肉骨骼系統(tǒng)、免疫、抗炎、心血管系統(tǒng)、代謝性疾病、腫瘤及精神神經(jīng)系統(tǒng)等有關(guān)，其中包括DM及DN。本文將對(duì)維生素D在DM、DN的發(fā)病過(guò)程中的作用及維生素D補(bǔ)充治療效果進(jìn)行綜述。

1 維生素D概述

維生素D是一種類(lèi)固醇激素，可從食物獲得或皮膚中的7-脫氫膽固醇經(jīng)紫外線照射轉(zhuǎn)化而來(lái)。維生素D首先在肝內(nèi)25-羥化酶的作用下形成25羥維生素D3，然后又在腎小管1-羥化酶的催化下成為活性更高的1，25-二羥維生素D 3（1，25dihydroxycholecalciferol，1，25（OH）2D3）。1，25-（OH）2D3與維生素D受體（vitamin D receptor，VDR）結(jié)合形成復(fù)合物以調(diào)節(jié)礦物質(zhì)代謝，對(duì)腎臟和心血管功能產(chǎn)生復(fù)雜的生理和病理作用［1］。體內(nèi)幾乎所有的組織中均有VDR，維生素D與細(xì)胞表面或細(xì)胞核上的VDR結(jié)合，經(jīng)過(guò)激酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)而發(fā)生特異性磷酸化，從而產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)。

2 維生素D與糖尿病

維生素D缺乏可增加DM患病風(fēng)險(xiǎn)，而補(bǔ)充維生素D制劑可降低DM患病風(fēng)險(xiǎn)。Mattila等［2］研究發(fā)現(xiàn)高維生素D水平的人群與低維生素D水平人群相比，DM發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。Hypponen等［3］學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)缺乏維生素D的兒童其1型DM的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加200%，而補(bǔ)充維生素D可使DM的患病風(fēng)險(xiǎn)降低80%。Tahrani等［4］研究發(fā)現(xiàn)低維生素D水平與2型DM之間存在相關(guān)性，而且維生素D缺乏婦女有較高的糖化血紅蛋白水平升高的可能性，進(jìn)行維生素D補(bǔ)充可改善血糖控制情況。

目前許多研究證明維生素D缺乏與DM相關(guān)，但具體機(jī)制尚不完全清楚。一般認(rèn)為活性維生素D具有促進(jìn)胰島素合成及分泌、增加胰島素敏感性、調(diào)節(jié)免疫及抗炎的作用，而維生素D缺乏則可導(dǎo)致這些功能減低或缺失，從而導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生［5］?；罨木S生素D可激活胰島β細(xì)胞上的L型鈣離子通道，促進(jìn)胰島素的釋放和胰島素受體底物的酪氨酸磷酸化，啟動(dòng)胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。維生素D缺乏使鈣離子通道關(guān)閉，或使其胰島素受體底物磷酸化受阻，從而影響胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，直接減少胰島素的合成和分泌［6］。Moreira等［7］研究表明活性維生素D可通過(guò)促進(jìn)胰島素受體基因的表達(dá)提高胰島素對(duì)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)的反應(yīng)能力，提高胰島素的敏感性。Wolden-Kirk等［8］發(fā)現(xiàn)糖尿病患者往往存在多種炎性因子的升高，如白介素（Interleukin，IL）-1β、IL-6、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α、TNF-β、TNF-γ及C反應(yīng)蛋白（C reactive protein，CRP），炎癥反應(yīng)的存在可影響胰島β細(xì)胞的功能，抑制胰島素的釋放及加速胰島細(xì)胞凋亡。而活性維生素D3可通過(guò)對(duì)多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶的抑制發(fā)揮抗炎作用［9］，減少胰島β細(xì)胞的凋亡。

3 維生素D與DN

Gürsoy等［10］研究發(fā)現(xiàn)DN患者維生素D缺乏和不足的發(fā)生率明顯高于非DN患者，維生素D缺乏和不足與DN的發(fā)生相關(guān)。在我國(guó)，慢性腎臟病患者活性維生素D缺乏和不足的總發(fā)生率約為84.63%［11］。谷麗娟等［12］在國(guó)內(nèi)首先研究發(fā)現(xiàn)64例Ⅱ～Ⅳ期DN患者的血清1，25（OH）2D3水平明顯低于單純糖尿病患者，提示DN患者Ⅱ～Ⅳ期時(shí)已存在活性維生素D的不足。這些研究說(shuō)明維生素D與DN關(guān)系密切，維生素D保護(hù)腎功能、延緩腎病進(jìn)展的可能機(jī)制如下。

3.1 抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng) DN的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，但腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin angiotensin systems，RAS）激活尤其是血管緊張素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）生成增加是導(dǎo)致DN的關(guān)鍵因素。AngⅡ可增加腎小球毛細(xì)血管壓力，誘導(dǎo)產(chǎn)生促纖維化及促炎因子，促進(jìn)免疫細(xì)胞遷移，刺激細(xì)胞增殖和肥大，上調(diào)細(xì)胞外基質(zhì)合成，損傷足細(xì)胞［13］。目前臨床上常用的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑／血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑類(lèi)藥物可抑制RAS，減少AngⅡ生成，但這種抑制常反射性引起腎素及血管緊張素原的增加，限制了RAS抑制劑的治療效果。

活性維生素D是RAS系統(tǒng)的負(fù)性調(diào)節(jié)劑，可以通過(guò)抑制RAS而阻止DN腎臟損害。維生素D可通過(guò)激活VDR介導(dǎo)的核轉(zhuǎn)錄因子-κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）途徑，抑制RAS激活。NF-κB參與了AGT的表達(dá)。p65／p50與AGT基因啟動(dòng)子上NF-κB結(jié)合可明顯刺激暴露在高糖環(huán)境下的系膜細(xì)胞及腎小囊臟層細(xì)胞AGT的表達(dá)［14］，進(jìn)而激活RAS。維生素D能通過(guò)穩(wěn)定IκBα阻斷p65／p50與NF-κB的結(jié)合，從而抑制高糖誘導(dǎo)的AGT的表達(dá)，減少了血管緊張素Ⅱ的生成。

DN患者常伴有低血鈣、高血磷及繼發(fā)性甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)，進(jìn)而增加腎素的表達(dá)。維生素D，一方面可通過(guò)直接降低腎素基因啟動(dòng)子活性，阻斷腎素基因啟動(dòng)子上的CAMP反應(yīng)元件抑制腎素基因的轉(zhuǎn)錄，降低腎素、AngⅡ水平［15］；另一方面還可刺激成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-23（fibroblast growth factor-23，F(xiàn)GF-23）。FGF-23可以抑制腎臟1α-羥化酶基因的表達(dá)，減少腎臟的骨化三醇形成［16］，F(xiàn)GF-23還可與PTH相互作用，抑制PTH表達(dá)?；钚跃S生素D與其受體結(jié)合可作用于FGF-23啟動(dòng)子，增加成骨細(xì)胞／骨細(xì)胞FGF-23mRNA的轉(zhuǎn)錄，升高循環(huán)中FGF-23的水平，從而降低血清磷，升高血鈣，改善甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)并改善RAS活性［15］。

3.2 抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β 許多研究已證實(shí)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）是AngⅡ生物學(xué)作用的重要介導(dǎo)物，是一種強(qiáng)力的致纖維化因子，亦是導(dǎo)致DN的關(guān)鍵因子，在DN時(shí)表達(dá)增多。DN中TGF-β的活化與細(xì)胞外基質(zhì)（extracellularmatrix，ECM）的沉積、系膜細(xì)胞表達(dá)I型膠原和纖維連接蛋白以及DN腎功能的惡化均有關(guān)。高糖可上調(diào)TGF-β和ECM在腎小球系膜細(xì)胞中的表達(dá)［17］。維生素D可抑制RAS的激活、抑制腎小球系膜細(xì)胞及球旁細(xì)胞中TGF-β的表達(dá)，抑制ECM的沉積，延緩腎小球纖維化進(jìn)程。

3.3 抑制炎性因子、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng) 研究發(fā)現(xiàn)DN的發(fā)生、發(fā)展與炎癥及免疫密切相關(guān)。DN患者在高糖及糖基化產(chǎn)物誘導(dǎo)下系膜細(xì)胞及管狀細(xì)胞表達(dá)單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）增加。MCP-1是由腎小球系膜細(xì)胞和腎小管細(xì)胞產(chǎn)生的一種可促進(jìn)巨噬細(xì)胞重吸收的趨化因子，可在高糖刺激下分泌炎癥趨化因子、細(xì)胞因子和促纖維化因子，減少蛋白水解酶，產(chǎn)生促氧化反應(yīng)的物質(zhì)，加重DM腎臟損害［18］。單核／巨噬細(xì)胞釋放TNF-α，加重腎小球和腎小管損傷。同時(shí)DN患者中IL-2、IL-6及CRP等多種炎性因子升高。維生素D可通過(guò)促進(jìn)前列腺素的合成，抑制輔助性T細(xì)胞（helper T cell，Th）1的炎癥反應(yīng)，促進(jìn)Th2的調(diào)節(jié)作用，降低DN患者血清炎性標(biāo)記物，改善糖尿病腎病的進(jìn)程［19］。

3.4 保護(hù)足細(xì)胞 足細(xì)胞是腎小球?yàn)V過(guò)屏障的重要組成部分，足細(xì)胞損傷是蛋白尿形成及腎小球硬化的重要啟動(dòng)因素之一。有研究表明，高糖可通過(guò)活性氧啟動(dòng)足細(xì)胞凋亡，并誘導(dǎo)其從基底膜上脫落，使腎小球內(nèi)足細(xì)胞數(shù)目減少，從而促進(jìn)DN的發(fā)生、發(fā)展［20］。蘭凱等［21］在研究中發(fā)現(xiàn)維生素D類(lèi)似物帕立骨化醇具有上調(diào)足細(xì)胞podocin蛋白表達(dá)，從而顯著減少DN大鼠早期蛋白尿的作用。Zhang等［22］研究也發(fā)現(xiàn)，骨化三醇治療可通過(guò)顯著抑制DN小鼠腎組織TGF-β和MCP-1表達(dá)，進(jìn)而上調(diào)腎小球裂孔隔膜內(nèi)的足細(xì)胞標(biāo)志物NePhrin、NePhl、αactinin-4基因表達(dá)，改善足細(xì)胞形態(tài)，減少腎小球基底膜厚度，降低尿蛋白定量，同時(shí)抑制細(xì)胞外基質(zhì)沉積，減輕腎小球硬化。

4 維生素D在DN中的應(yīng)用

DN患者存在維生素D缺乏，且與DN發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，因此我們應(yīng)適當(dāng)補(bǔ)充維生素D或維生素D類(lèi)似物。目前研究較多的是維生素D類(lèi)似物。維生素D類(lèi)似物又稱(chēng)為維生素D受體激動(dòng)劑（vitamin D receptor agonist，VDRA），具有和維生素D相似的作用。VDRA主要分為選擇性和非選擇性?xún)纱箢?lèi)，目前國(guó)內(nèi)常用的非選擇性VDRA為骨化三醇和阿法骨化醇，選擇性VDRA包括帕立骨化醇和馬沙骨化醇，因其僅作用于甲狀旁腺細(xì)胞的VDR，所以無(wú)明顯升高血鈣、血磷和導(dǎo)致血管鈣化的副作用［23］。鄒敏書(shū)等［24］用帕立骨化醇、氯沙坦治療尿毒癥鼠過(guò)程中發(fā)現(xiàn)氯沙坦及帕立骨化醇可顯著減少尿毒癥鼠腎組織巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，聯(lián)合用藥效果更佳。de Zeeuw等［25］發(fā)現(xiàn)糖尿病腎病患者在服用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑治療的基礎(chǔ)之上，口服帕立骨化醇有降低蛋白尿的作用。且這種作用是劑量依賴(lài)的，并隨著其停藥而消失。但是該研究也發(fā)現(xiàn)高劑量的帕立骨化醇組出現(xiàn)高鈣血癥患者、需要透析的患者及死亡病例均多于正常對(duì)照組和低劑量帕立骨化醇組。因此認(rèn)為超劑量的帕立骨化醇可能會(huì)增加低水平骨轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)，以及血管鈣化、腎結(jié)石、腎鈣化等可能，長(zhǎng)期安全性問(wèn)題需進(jìn)一步觀察。Fineberg等［26］進(jìn)行的一個(gè)開(kāi)放性單中心的研究發(fā)現(xiàn)依據(jù)DN患者維生素D的基礎(chǔ)水平，給予每周或每月4 000 U的膽骨化醇治療，4個(gè)月后，患者循環(huán)中的25（OH）D3和1，25（OH）2D3水平比基礎(chǔ)值明顯增高，且與白蛋白比、肌酐比、TGF-β呈負(fù)相關(guān)。

DN是DM的主要慢性并發(fā)癥，病死率高，且中末期腎病患者生活質(zhì)量下降，并會(huì)對(duì)本人、家庭及社會(huì)造成沉重負(fù)擔(dān)，因此我們應(yīng)該努力尋找新的致病因素及治療方法。維生素D對(duì)DN有抗RAS、抑制TGF-β轉(zhuǎn)化、抗炎、調(diào)節(jié)免疫、保護(hù)足細(xì)胞等作用，在DN治療中潛力巨大。然而目前維生素D類(lèi)似物在動(dòng)物試驗(yàn)中應(yīng)用較多且取得了一定的效果，但尚缺乏充分的臨床使用依據(jù)，且在DN中何時(shí)開(kāi)始使用、使用劑量、使用方法等問(wèn)題仍存有爭(zhēng)議，需進(jìn)一步研究與探索。

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Research progress of vitam in D and diabetic nephropathy

FAN Leping1，2，LIN Jingna1
（1.Department of Endocrinology，Tianjin People′s Hospital，Tianjin 300121，China；2.Medical Institute of Nankai University，Tianjin 300071，China）

Diabetic nephropathy（DN）is a common and severe chronic complication of diabetes mellitus（DM）that has a complex pathogenesis and there is no specific methods to prevent the disease.Vitamin D（VD）is a classical regular in calcium and phosphorus metabolism which can transform into 1，25-dihydroxyvitamin D3（1，25（OH）2D3）in vivo and bind VDR（vitamin D3 Receptor）to exert biological effect.The development and progression of DM and DN is associated with vitamin D deficiency.VD could inhibit the RAS（Renin-angiotensin system）activation，reduce the activity of Renin gene promotor，improve hyperparathyroidism，inhibit transforming growth factorβ（TGF-β），inhibit inflammatory factor，modulate the immune reaction，protect podocyte and other mechanisms which by activating VD mediated nuclear factorκB（NF-κB）to protect renal function and delay the progression of DN.Now more and more attention has paid to the application of VD analogues，but further exploration on the clinical application is needed.

Diabetic nephropathy；Vitamin D；Renin-angiotensin system；Transforming growth factor-β

R692.3＋9；Q565

A

2095-3097（2014）01-0059-04

10.3969／j.issn.2095-3097.2014.01.014

2013-12-05 本文編輯：張?jiān)谖模?/p>

300121天津，天津市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科（范樂(lè)平，林靜娜）；300071天津，天津市南開(kāi)大學(xué)醫(yī)學(xué)院（范樂(lè)平）

林靜娜，E-mail：linjingna6＠yahoo.com.cn