鄭玉潔 劉素桃 鄧曉蓉 刁慶春

脂質(zhì)體在皮膚科的應(yīng)用

鄭玉潔 劉素桃 鄧曉蓉 刁慶春?

近10年脂質(zhì)體作為經(jīng)皮給藥的載體發(fā)展迅速，新型脂質(zhì)體的制備和應(yīng)用為皮膚病的治療提供了新的選擇。本文對(duì)脂質(zhì)體在皮膚科中的應(yīng)用作一綜述。

脂質(zhì)體； 經(jīng)皮給藥； 皮膚病

皮膚給藥是治療許多皮膚病的重要給藥途徑,由于皮膚角質(zhì)層有很強(qiáng)的屏障功能,因此克服皮膚屏障功能以提高經(jīng)皮吸收藥物的表皮和真皮的生物利用度是提高藥效的關(guān)鍵點(diǎn)。對(duì)皮膚的局部用藥,最好的藥物載體是其在穿透皮膚角質(zhì)層后釋放藥物,在皮膚靶部位發(fā)揮治療作用。

1 脂質(zhì)體作為藥物載體在經(jīng)皮給藥系統(tǒng)中的應(yīng)用

脂質(zhì)體最初由于其與生物膜有相似的結(jié)構(gòu)和脂類構(gòu)成,被用做生物膜的模型。自1970年,Sessa等1發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)體可以用于藥物的載體以來,脂質(zhì)體載藥系統(tǒng)受到越來越多的關(guān)注。Gillet等2研究表明,經(jīng)皮給藥時(shí),脂質(zhì)體不能完整地穿過皮膚,脂質(zhì)體在穿過角質(zhì)層后釋放藥物,當(dāng)脂質(zhì)體裝載的藥物被釋放后,藥物分子自由地穿透顆粒層進(jìn)入皮膚組織,脂質(zhì)體的這一特性,使它在皮膚局部給藥上有很大的優(yōu)勢(shì)。

經(jīng)皮給藥有兩種效應(yīng):一種是局部效應(yīng)即增加藥物在皮膚局部的作用強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間而不需要藥物的系統(tǒng)吸收。另一種是系統(tǒng)效應(yīng)即應(yīng)用藥物對(duì)皮膚的穿透性,使藥物經(jīng)皮膚血管、淋巴管吸收,進(jìn)一步發(fā)揮系統(tǒng)效應(yīng)。脂質(zhì)體可以滿足這兩方面看似矛盾的需要,脂質(zhì)體用做經(jīng)皮給藥的載體系統(tǒng)最初是因?yàn)樗己玫木植啃?yīng)以及微弱的系統(tǒng)副作用,后來人們制備了一種新型脂質(zhì)體即傳遞體(又稱柔性脂質(zhì)體、變形脂質(zhì)體),傳遞體能夠很好地透過皮膚,使藥物穿透皮膚后進(jìn)入血液、淋巴液進(jìn)一步擴(kuò)散至全身,經(jīng)皮給藥系統(tǒng)吸收的藥物濃度不亞于皮下注射其他劑型系統(tǒng)吸收的濃度。人們可以通過改變脂質(zhì)體的制備方法、組成成份、各成份的比例,從而改變脂質(zhì)體的粒徑、電位、包封率等性質(zhì),影響脂質(zhì)體在體內(nèi)發(fā)揮作用的途徑。

特殊脂質(zhì)體如:醇質(zhì)體、傳遞體、甘油脂質(zhì)體3做為經(jīng)皮給藥載體也有很大的發(fā)展前景。4為了進(jìn)一步增加脂質(zhì)體載藥系統(tǒng)的經(jīng)皮滲透性,制備了傳遞體和甘油脂質(zhì)體。Kang等5通過應(yīng)用傳統(tǒng)的霜?jiǎng)┖蛡鬟f體包被治療特應(yīng)性皮炎(AD)的藥物,作用于AD樣脫毛小鼠的皮膚,并通過小鼠皮損的嚴(yán)重程度、治療速度以及遠(yuǎn)期療效觀察這兩種劑型的治療效果,結(jié)果顯示傳遞體載藥系統(tǒng)的滲透性和臨床治療效果均優(yōu)于傳統(tǒng)的霜?jiǎng)anca等3制備出甘油脂質(zhì)體作為經(jīng)皮藥物的載體并將甘油脂質(zhì)體和傳統(tǒng)的脂質(zhì)體做對(duì)照實(shí)驗(yàn)研究,經(jīng)體外經(jīng)皮給藥實(shí)驗(yàn)表明:甘油脂質(zhì)體與傳統(tǒng)脂質(zhì)體相比,甘油脂質(zhì)體具有更好的皮膚滲透性并能使藥物更多的沉積于皮膚；MTT測(cè)試表明甘油脂質(zhì)體能夠減少藥物對(duì)皮膚角質(zhì)層的毒性。文獻(xiàn)表明,脂質(zhì)體載藥系統(tǒng)能有效的將藥物運(yùn)輸?shù)桨薪M織附近的毛囊,然后存放在毛囊里,特異的信號(hào)激發(fā)藥物釋放并進(jìn)一步作用于靶細(xì)胞。6

2 脂質(zhì)體做為藥物載體在皮膚科的適應(yīng)癥

2.1 銀屑病 銀屑病患者的皮膚由于磷脂水平降低和膽固醇水平升高而發(fā)硬,在銀屑病患者的皮膚幾乎沒有正常保濕成分如水,局部給藥治療銀屑病是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。由于脂質(zhì)體能夠給銀屑病皮損部位提供不飽和脂肪酸,從而改善患者皮膚的脂質(zhì)失衡狀態(tài),7有利于修復(fù)患者的皮損,因此,脂質(zhì)體制劑被用于治療銀屑病。

維A酸類藥物的局部外用被廣泛用于治療銀屑病、痤瘡、光老化、皮膚癌。盡管維A酸類有不可替代的治療作用,但是它的副作用如皮膚紅斑、脫屑、皮膚刺激等降低了患者的依從性。Raza等8制備了載有維A酸類藥物的傳統(tǒng)脂質(zhì)體、醇質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米油脂載體,并將其用于有銀屑病樣皮損的小鼠尾部,研究表明所有的納米載體與市售的劑型相比,有更低的副作用、更好的生物相容性和治療效果。

Saraswat等9將蒽三酚脂質(zhì)體(濃度為0.5%)和市售的蒽三酚油劑(濃度為1.15%)應(yīng)用于銀屑病患者的皮損,雖然在治療效果上兩者相比無(wú)顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,但是蒽三酚脂質(zhì)體由于其無(wú)污染(對(duì)衣服無(wú)染色作用)、無(wú)刺激的特性,患者有很好的依從性。8

2 白癜風(fēng)

白癜風(fēng)是一種獲得性色素脫失性疾病,但是存在于毛囊外毛根鞘的非活化的黑色素細(xì)胞并沒有受到影響。呋喃并色酮脂質(zhì)體能夠?qū)⑦秽⑸\(yùn)載進(jìn)入毛囊,UV光的照射使呋喃并色酮活化,進(jìn)一步引起非活化的黑素細(xì)胞增殖并且隨著它向表皮的移動(dòng)而成熟、活化,其療效與系統(tǒng)應(yīng)用呋喃并色酮脂質(zhì)體聯(lián)合UVA治療白癜風(fēng)與補(bǔ)骨脂光化學(xué)療法相比效果相似,但是呋喃并色酮脂質(zhì)體的光毒性和對(duì)DNA突變的影響遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于補(bǔ)骨脂。研究證明,局部應(yīng)用呋喃并色酮脂質(zhì)體的光化學(xué)療法對(duì)白癜風(fēng)有較好療效。10

3 特應(yīng)性皮炎

他克莫司是一個(gè)有效的、耐受性好的免疫抑制劑。然而市售的他克莫司由于它微弱的經(jīng)皮滲透性,治療特應(yīng)性皮炎的效果遠(yuǎn)遠(yuǎn)比不上糖皮質(zhì)激素,Li等11制備了他克莫司醇質(zhì)體,這種新型脂質(zhì)體比傳統(tǒng)脂質(zhì)體包封率更高、粒徑更小。在用藥24 h后,外用他克莫司醇質(zhì)體小鼠表皮他克莫司含量顯著高于外用市售的他克莫司制劑,表明他克莫司醇質(zhì)體有更好的經(jīng)皮滲透性。分別將他克莫司醇質(zhì)體和傳統(tǒng)他克莫司脂質(zhì)體作用于2,4－二硝基氟苯致敏的BABL/C小鼠耳部,結(jié)果顯示他克莫司醇質(zhì)體能更好的消除小鼠耳部的腫脹以及更有效的阻礙肥大細(xì)胞在小鼠耳部的聚集,表明他克莫司醇質(zhì)體能更有效的抑制過敏反應(yīng),醇質(zhì)體可能是他克莫司局部外用治療特應(yīng)性皮炎的一個(gè)很有發(fā)展?jié)摿Φ乃幬镙d體。

4 皮膚癌

基底細(xì)胞癌(BCC)和鱗癌(SCC)發(fā)病率近幾年逐年上升,光動(dòng)力療法(PDT)是將光敏劑用于皮膚腫瘤的局部,然后用光進(jìn)行照射,使腫瘤細(xì)胞損傷機(jī)制被啟動(dòng)。一種前體藥物5－氨基戊酮酸(5－ALA)通過系統(tǒng)用藥或腫瘤局部的皮膚用藥用于PDT治療BCC和SCC,5－ALA是一種親水性藥物,因此很難通過皮膚屏障,它本身還可能引起皮膚腫瘤的復(fù)發(fā),因此,人們希望通過增加5－ALA的吸收以增加PDT的效果。Christiansen等12通過保濕劑包被5－ALA和脂質(zhì)體包被5－ALA對(duì)照研究表明:濃度為保濕劑包被的5－ALA的1/40且未封包治療的5－ALA脂質(zhì)體,能夠與保濕劑包被的5－ALA產(chǎn)生相同的皮膚熒光,可見通過脂質(zhì)體的包被可以明顯減少PDT中5－ALA的用量。

5 黃褐斑

黃褐斑是一種多發(fā)于育齡期婦女的一種色素代謝障礙性疾病。4－丁雷鎖辛具有酪氨酸酶及酪氨酸相關(guān)蛋白的抑制作用,被用作美白祛斑劑,Huh等13用隨機(jī)、雙盲、空白脂質(zhì)體做對(duì)照的實(shí)驗(yàn),對(duì)23例黃褐斑患者進(jìn)行臨床觀察,在患者面部?jī)蓚?cè)分別涂空白脂質(zhì)體或4－丁雷鎖辛脂質(zhì)體(濃度為0.1%),日2次,共涂8周。結(jié)果,藥物組皮膚的黑素指數(shù)明顯低于空白脂質(zhì)體組,60%的患者主觀上感覺有效,且沒有觀察到明顯的不良反應(yīng)。

6 痤瘡

痤瘡是皮膚科的常見病,對(duì)青少年的心理和生活質(zhì)量有很大的影響。痤瘡丙酸桿菌是一種與痤瘡發(fā)病密切相關(guān)的革蘭陽(yáng)性桿菌,臨床上很多治療痤瘡的抗生素都是以痤瘡丙酸桿菌為靶點(diǎn)的。Pornpattananangkul等14運(yùn)用小鼠耳朵做病變模型,將月桂酸脂質(zhì)體外用于痤瘡丙酸桿菌感染的部位,這一部位的痤瘡丙酸桿菌得到了有效的清除。而且月桂酸脂質(zhì)體對(duì)于小鼠的正常皮膚未表現(xiàn)出急性毒性。因此,月桂酸脂質(zhì)體在治療痤瘡或痤瘡丙酸桿菌感染的相關(guān)疾病方面有一定的潛力。

5α還原酶在雄激素依賴的疾病發(fā)病中發(fā)揮了很大的作用,4－氮雜類甾體化合物(4－MA)是一種5α還原酶抑制劑,能夠同時(shí)抑制I型和II型5α還原酶。Li等15將倉(cāng)鼠一側(cè)皮膚外用4－MA脂質(zhì)體或4－MA溶液或4－MA溶液混合空白脂質(zhì)體,然后通過倉(cāng)鼠皮膚HE染色檢測(cè)它們皮脂腺的大小并通過DNA斷裂實(shí)驗(yàn)和濃縮破壞的細(xì)胞核來檢測(cè)皮脂腺的細(xì)胞凋亡,結(jié)果表明,4－MA脂質(zhì)體能選擇性抑制其作用部位的皮脂腺的生長(zhǎng),而4－MA溶液沒有這種選擇性作用。研究還表明,4－MA脂質(zhì)體與4－MA溶液相比,無(wú)明顯的不良反應(yīng)。

7 慢性過敏性皮膚病

傳遞體是一種特殊的脂質(zhì)體,有很好的皮膚穿透性,Li等16應(yīng)用高壓勻漿法制備含有18β－甘草次酸的傳遞體,并局部用于患有慢性過敏性皮膚病的小鼠耳朵以研究甘草次酸傳遞體在活體的藥代動(dòng)力學(xué),結(jié)果表明,含有0.9%甘草次酸的傳遞體凝膠比曲安奈德乳膏的抗炎活性更強(qiáng)、不良反應(yīng)更少。

8 脫毛作用

激光脫毛的原理是光能選擇性的作用于含有黑色素的毛囊,因此,激光脫毛對(duì)于缺少黑色素的白色、灰色、金色毛發(fā)脫毛效果不好。黑色素脂質(zhì)體能夠?qū)⒑谏剡x擇性的傳遞到毛囊和毛干。17組織學(xué)研究表明:應(yīng)用黑色素脂質(zhì)體后,毛囊出現(xiàn)新的黑色素沉積。Tierney等18用800 nm的激光對(duì)38個(gè)毛發(fā)顏色為亞麻色、白色、灰色的多毛患者脫毛前,用黑色素脂質(zhì)體做了預(yù)處理,在他們最后一次脫毛治療之后的6個(gè)月,90%的患者脫毛面積的75%以上呈現(xiàn)了一種永久脫毛的狀態(tài),患者的脫毛治療都在10次以內(nèi)。

綜上所述,脂質(zhì)體在藥物透過皮膚屏障傳遞的優(yōu)勢(shì)在于:(1)脂質(zhì)體與表皮細(xì)胞膜相似的脂質(zhì)組成,能夠使脂質(zhì)體及其包裹的藥物更好地穿透皮膚屏障；(2)脂質(zhì)體也能使藥物靶向作用于毛囊皮脂腺,因此也被用來治療和毛囊皮脂腺相關(guān)的疾病；(3)脂質(zhì)體能被用來運(yùn)載親水和親脂性的藥物,因?yàn)橹|(zhì)體的兩親特性,有些不能滲透入表皮的藥物,可以通過脂質(zhì)體的包裹滲透入皮膚；(4)空白脂質(zhì)體對(duì)于皮膚有保濕作用；(5)脂質(zhì)體提供了一個(gè)較精確的藥物靶向性,能夠使藥物直接作用于病變細(xì)胞,也能提高熒光診斷的質(zhì)量。脂質(zhì)體在經(jīng)皮給藥治療皮膚病方面有很大的發(fā)展空間以及很好的發(fā)展前景。

1 Sessa G,Weissman G.Incorporation of lysozyme into liposomes. J Biol Chem,1970,245:3295－3301.

2 Gillet A,Lecomte F,Hubert P,et al.Skin penetration behaviour of liposomes as a function of their composition.Eur J Pharm Biopharm,2011,79(1):43－53.

3 Manca ML,Zaru M,Manconi M,et al.Glycerosomes:a new tool for effective dermal and transdermal drug delivery.Int J Pharm,2013,455(1－2):66－74.

4 Pierre MB,Miranda DS,Costa I.Liposomal systems as drug delivery vehicles for dermal and transdermal applications.Arch Dermatol Res,2011,303(9):607－621.

5 Kang MJ,Eum JY,Jeong MS,et al.Facilitated skin permeation of oreonin by elastic liposomal formulations and suppression of atopic dermatitis in NC/Nga mice.Biol Pharm Bull,2010,33 (1):100－106.

6 Trauer S,Richter H,Kuntsche J,et al.Influence of massage and occlusion on the ex vivo skin penetration of rigid liposomes and invasomes.Eur J Pharm Biopharm,2014,86(2):301－306.

7 Morganti P,Ruocco E,Wolf R,et al.Percutaneous absorption and delivery systems.J Clin Dermatol,2001,19:489－501.

8 Raza K,Singh B,Lohan S,et al.Nano－lipoidal carriers of tretinoin with enhanced percutaneous absorption,photostability, biocompatibility and anti－psoriatic activity.Int J Pharm,2013, 456(1):65－72.

9 Saraswat A,Agarwal R,Katare OP,et al.A randomized,double－blind,vehicle－controlled study of a novel liposomal dithranol formulation in psoriasis.J Dermatolog Treat,2007,18:40－45.

10 de Leeuw J,Assen YJ,van der Beek N,et al.Treatment of vitiligo with khellin liposomes,ultraviolet light and blister roof transplantation.J Eur Acad Dermatol Venereol,2011,25(1): 74－81.

11 Li G,Fan Y,Fan C,et al.Tacrolimus－loaded ethosomes: physicochemical characterization and in vivo evaluation.Eur J Pharm Biopharm,2012,82(1):49－57.

12 Christiansen K,Bjerring P,Troilius A.5－ALA for photodynamic photorejuvenation optimization of treatment regime based on normal－skin fluorescence measurements.Lasers Surg Med, 2007,39(4):302－310.

13 Huh SY,Shin JW,Na JI,et al.Efficacy and safety of liposome－encapsulated 4－n－butylresorcinol 0.1%cream for the treatment of melasma:A randomized controlled split－face trial. J Dermatol,2010,37(4):311－315.

14 Pornpattananangkul D,Fu V,Thamphiwatana S,et al.In vivo treatment of Propionibacterium acnes infection with liposomal lauric acids.Adv Healthc Mater,2013,2(10):1322－1328.

15 Li L,Tang L,Baranov E,et al.Selective induction of apoptosis in the hamster flank sebaceous gland organ by a topical liposome 5－a－reductase inhibitor:A treatment strategy for acne.J Dermatol,2010,37(2):156－162.

16 Li S,Qiu YQ,Zhang SH,et al.A novel transdermal fomulation of 18 β－glycyrrhetic acid with lysine for improving bioavailability and efficacy.Skin Pharmacol Physiol,2012,25 (5):257－268.

17 Sand M,Bechara FG,Sand D,et al.A randomized,controlled,double－blind study evaluating melanin－encapsulated liposomes as a chromophore for laser hair removal of blond, white,and grey hair.Ann Plast Surg,2007,58:551－554.

18 Tierney EP,Goldberg DJ.Laser hair removal pearls.J Cosm Laser Ther,2008,10(1):17－23.

(收稿:2014－01－13)

Applications of liposomal in dermatology

ZHENG Yu-jie,LIU Su-tao,DENG Xiao-rong,et al.Department of Dermatology,Chongqing Traditional Chinese Medicine Hospital(the First People’s Hospital of Chongqing),Chongqing,400011

Liposomal system as the carrier of transdermal drug delivery has been developed rapidly in recent 10 years.Novel liposomal provides new options with the treatment of skin diseases.This paper summarized the application of liposomal in the treatment of skin disease.

liposome；transdermal drug delivery；skin disease

重慶市衛(wèi)生局課題(編號(hào):2009－2－060)

重慶市中醫(yī)院(重慶市第一人民醫(yī)院)皮膚科,重慶, 400011

?通信作者