馬進(jìn)才 邵清淼 劉彤

.綜述.

高尿酸血癥與心房顫動(dòng)相關(guān)性的研究現(xiàn)狀

馬進(jìn)才 邵清淼 劉彤

高尿酸血癥； 尿酸； 黃嘌呤氧化酶； 心房顫動(dòng)

隨著人口老齡化及心房顫動(dòng)(atrial fibrillation，AF)促發(fā)因素的不斷增多，AF已成為臨床上最常見(jiàn)的持續(xù)性心律失常，AF可以導(dǎo)致腦卒中及其他血栓栓塞并發(fā)癥，誘發(fā)和加重心力衰竭，增加患者死亡風(fēng)險(xiǎn)。近年研究表明，氧化應(yīng)激參與AF發(fā)生發(fā)展、導(dǎo)致心房電重構(gòu)及結(jié)構(gòu)重構(gòu)［1］。體內(nèi)氧化應(yīng)激狀態(tài)主要與過(guò)多的活性氧族(reactive oxygen species，ROS)產(chǎn)生有關(guān)，ROS可以直接導(dǎo)致DNA損傷、細(xì)胞凋亡及心肌細(xì)胞肥厚、纖維化。心肌中ROS水平的升高如羥基(OH-)和過(guò)氧亞硝基(ONOO-)介導(dǎo)AF患者心房肌纖維化，導(dǎo)致心房結(jié)構(gòu)性重構(gòu)。

尿酸已成為多種心血管疾病包括冠狀動(dòng)脈性心臟病和心力衰竭患者的重要血漿標(biāo)志物，與疾病的發(fā)病率和死亡率密切相關(guān)［2-4］。高尿酸血癥與氧化應(yīng)激、炎癥密切相關(guān)［5-7］。尿酸作為體內(nèi)嘌呤代謝的最終產(chǎn)物，其產(chǎn)生過(guò)程需要兩步反應(yīng):次黃嘌呤轉(zhuǎn)化為黃嘌呤和黃嘌呤轉(zhuǎn)化為尿酸，這兩步反應(yīng)都需要黃嘌呤氧化酶的催化［6］，尿酸水平升高反映黃嘌呤氧化酶活性增加。雖然尿酸在細(xì)胞外是一個(gè)低效的抗氧化劑［6］，但在疏水環(huán)境［8］或脂質(zhì)過(guò)氧化［9］情況下，尿酸在細(xì)胞內(nèi)可通過(guò)激活NADPH氧化酶產(chǎn)生促氧化效應(yīng)，還能同時(shí)激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)來(lái)增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激［10］。尿酸不僅是細(xì)胞損傷激活細(xì)胞免疫反應(yīng)的內(nèi)源性信號(hào)［11］，還與機(jī)體促炎狀態(tài)密切相關(guān)［12］。

近年研究表明，黃嘌呤氧化酶激活可導(dǎo)致ROS產(chǎn)生過(guò)多，引起心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)，促進(jìn)AF發(fā)生，血尿酸水平升高反映黃嘌呤氧化酶活性增加，越來(lái)越多的證據(jù)提示高尿酸血癥是AF發(fā)生發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且與AF患者血栓栓塞相關(guān)。本文結(jié)合近年來(lái)的相關(guān)文獻(xiàn)就高尿酸血癥與AF的相關(guān)性研究進(jìn)展作一綜述。

1 黃嘌呤氧化酶激活與AF

Dudley等［13］最早通過(guò)建立快速起搏豬房性心動(dòng)過(guò)速模型評(píng)價(jià)了左心房超氧陰離子水平及其可能產(chǎn)生途徑，結(jié)果顯示左心房黃嘌呤氧化酶活性較對(duì)照組高4.4倍，給予羥嘌呤醇(一種黃嘌呤氧化酶抑制劑)后超氧化物產(chǎn)生水平下降85%。然而，隨后Kim等［14］評(píng)價(jià)了心臟外科旁路移植或瓣膜置換術(shù)患者右心耳組織超氧化物的來(lái)源，結(jié)果顯示心肌NADPH氧化酶是ROS的主要來(lái)源，而同樣給予羥嘌呤醇后右心耳超氧化物的含量無(wú)明顯變化，分析原因可能與AF模型及黃嘌呤氧化酶活性檢測(cè)部位不同有關(guān)，Dudley等［13］研究中黃嘌呤氧化酶活性的檢測(cè)部位是左心耳，而Kim等［14］研究檢測(cè)部位是右心耳。既往研究也發(fā)現(xiàn)，快速起搏豬AF模型中左心房一氧化氮含量明顯下降，而右心房一氧化氮含量無(wú)明顯變化，推測(cè)左心房組織對(duì)于氧化應(yīng)激可能更敏感［15］。

2 高尿酸血癥與AF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)

目前已有多項(xiàng)臨床研究提示，尿酸是AF發(fā)生和復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Letsas等［16］首先評(píng)價(jià)了血尿酸水平與AF的關(guān)系，結(jié)果顯示與對(duì)照組相比，陣發(fā)性AF和永久性AF患者血尿酸水平顯著增加，多變量分析顯示尿酸是永久性AF的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。我們的研究評(píng)價(jià)了血尿酸水平與高血壓患者發(fā)生AF的相關(guān)關(guān)系，共入選了451例高血壓患者，其中50例(11.1%)合并AF，伴有AF的高血壓患者血尿酸水平顯著升高，多變量回歸分析提示血尿酸水平是高血壓患者AF發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［17］。另一項(xiàng)回顧性研究入選年齡大于40歲的住院患者，結(jié)果顯示血尿酸水平是AF發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR:1.42，95%CI:1.18～1.70)［18］。

隨后的多項(xiàng)大樣本前瞻性隊(duì)列研究證實(shí)了高尿酸血癥與AF的相關(guān)關(guān)系。日本的一項(xiàng)隊(duì)列研究表明，血尿酸水平和AF患病率有關(guān)，男性和女性高尿酸血癥患者AF的患病率分別為21.6%和19.0%，但在調(diào)整多種心血管危險(xiǎn)因素后發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥與女性患者AF的發(fā)生相關(guān)，而與男性AF無(wú)關(guān)，提示高尿酸血癥與AF的關(guān)系可能存在性別差異［19］。另一項(xiàng)大規(guī)模前瞻性隊(duì)列研究ARIC研究入選了年齡45～64歲無(wú)AF病史的社區(qū)人群15 382名，發(fā)現(xiàn)血尿酸水平升高(＞7 mg/dl)人群AF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著高于血尿酸水平正常者(＜5 mg/dl)(HR=1.74，P＜0.001)，基線血尿酸水平是今后AF發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且這種相關(guān)關(guān)系在黑人和女性人群中更加明顯［20］。此外，來(lái)自希臘的一項(xiàng)研究提示，血尿酸水平是射頻消融術(shù)后AF復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［21］。另一項(xiàng)回顧性觀察研究入選了330例行射頻消融術(shù)的陣發(fā)性AF患者，隨訪9個(gè)月，提示血尿酸水平是AF復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素(HR=1.613，P=0.014)［22］。最近的研究表明，當(dāng)血尿酸水平≥8 mg/dl時(shí)可預(yù)測(cè)AF發(fā)生，且血尿酸水平在AF發(fā)生的前一年內(nèi)明顯增加，該研究還提示尿酸可能通過(guò)激活尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(uric acid transporter 1，URAT1)調(diào)節(jié)心房離子通道表達(dá)引起心房電重構(gòu)，從而引起AF發(fā)生［23］。當(dāng)尿酸水平＞9 mg/dl時(shí)，HL-1小鼠心房細(xì)胞Nav1.5、Kv1.5和HERG通道m(xù)RNA和蛋白水平明顯升高，而URAT1抑制劑使上述通道蛋白表達(dá)水平恢復(fù)至正常范圍，提示URAT1參與尿酸誘發(fā)的心房電重構(gòu)。Chao等［24］研究發(fā)現(xiàn)，血尿酸水平與左心房直徑明顯相關(guān)，隨訪6年中1.9%既往無(wú)AF病史的患者新發(fā)AF，且高尿酸血癥患者AF發(fā)生率明顯高于血尿酸水平正常者，Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸模型提示高尿酸血癥是AF發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(HR=1.191，95%CI:1.098～1.292)。最近，Valbusa等［25］發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥還是2型糖尿病患者發(fā)生AF的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。此外，Wan等［26］發(fā)現(xiàn)，血尿酸水平與阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea，OSA)患者AF發(fā)生明顯相關(guān)，提示血尿酸水平可以用來(lái)預(yù)測(cè)OSA患者的AF發(fā)生。最新一篇薈萃分析入選了9篇有關(guān)血尿酸水平與AF關(guān)系的相關(guān)文章，其中6項(xiàng)橫斷面研究的匯總分析顯示，AF患者較非AF患者血尿酸水平顯著升高；3項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究的薈萃分析顯示，高尿酸血癥增加AF風(fēng)險(xiǎn)1.67倍［27］。

3 高尿酸血癥與AF患者血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)

有證據(jù)表明，高尿酸血癥不僅是AF發(fā)生的危險(xiǎn)因素，還能增加腦卒中發(fā)生率［28］。高尿酸血癥是無(wú)癥狀腦梗死的一個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，特別是女性，但是否與其增加AF發(fā)生危險(xiǎn)有關(guān)尚不清楚［29］。最近一項(xiàng)研究對(duì)既往未進(jìn)行抗血小板或抗凝治療的AF患者隨訪3年后發(fā)現(xiàn)，14.7%的AF患者發(fā)生缺血性腦卒中，在調(diào)整CHA2DS2-VASc評(píng)分及合并疾病后，高尿酸血癥是AF患者發(fā)生腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(危險(xiǎn)比為1.280)，尤其是CHA2DS2-VASc評(píng)分為0分的AF患者，但是對(duì)于CHA2DS2-VASc評(píng)分4分以上的AF患者，血漿高尿酸水平不能預(yù)測(cè)其腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［30］。Numa等［31］的研究提示，高尿酸血癥可以預(yù)測(cè)CHA2DS2-VASc評(píng)分≤1分的非瓣膜性AF患者血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)，而對(duì)CHA2DS2-VASc評(píng)分≥2分患者無(wú)預(yù)測(cè)價(jià)值，提示血尿酸水平有助于CHA2DS2-VASc評(píng)分低的AF患者的血栓栓塞危險(xiǎn)分層。

4 結(jié)語(yǔ)

上述研究提示，尿酸是AF發(fā)生和維持的重要血漿標(biāo)志物，可能與炎癥和氧化應(yīng)激激活有關(guān)，但兩者的因果關(guān)系尚不十分明確，其潛在的種族和性別差異及其機(jī)制尚未闡明。血尿酸水平可以預(yù)測(cè)新發(fā)AF風(fēng)險(xiǎn)和AF的復(fù)發(fā)，高尿酸血癥也與AF患者血栓栓塞及腦卒中風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，針對(duì)黃嘌呤氧化酶及尿酸代謝的藥物，如別嘌呤醇有望作為AF的上游治療選擇之一［32］。

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Hyperuricem ia and atrial fibrillation:a state of the art review

Ma Jincai1，Shao Qingmiao2，Liu Tong2.
1 Department of Cardiology，Linxia Prefecture People’s Hospital，Linxia 731100，China；2 Department of Cardiology，Tianjin Institute of Cardiology，Second Hospital of Tianjin Medical University

Hyperuricemia； Uric acid； Xanthine oxidase； Atrial fibrillation

Liu Tong，Email:liutongdoc@126.com

2014-03-19)

(本文編輯:譚瀟)

This work was supported by a grant from the National Natural Science Foundation of China(No.81270245).

10.3969/j.issn.1007-5410.2014.04.019

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81270245)

731100甘肅省臨夏州人民醫(yī)院心臟科(馬進(jìn)才)；天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院心臟科天津心臟病學(xué)研究所(邵清淼、劉彤)

劉彤，電子信箱:liutongdoc@126.com