陳麗娜 鄭良榮

●綜 述

腎臟去交感神經(jīng)術(shù)治療頑固性高血壓研究進展

陳麗娜 鄭良榮

高血壓是冠心病和腦卒中的主要危險因素，也對心血管和腎臟疾病的發(fā)病率和病死率有顯著影響[1-3]。目前，盡管臨床上已應(yīng)用多種降血壓藥物，且不斷改善不良生活方式，但仍有較多患者未能達到目標血壓，其中50%左右為頑固性高血壓[4-5]。我國頑固性高血壓占20%～30%，且發(fā)病率仍在逐年上升?，F(xiàn)階段頑固性高血壓仍無完全有效的治療措施。2009年4月，Krum等[6]首次報道了腎臟交感神經(jīng)射頻消融術(shù)（RSD）治療頑固性高血壓的新技術(shù)，近年來有多個相關(guān)臨床研究陸續(xù)發(fā)表，筆者現(xiàn)就該技術(shù)的最新進展作一綜述。

1 交感神經(jīng)系統(tǒng)對腎臟和心血管系統(tǒng)的作用

腎臟交感神經(jīng)由傳入和傳出神經(jīng)組成。傳入纖維在T6～L4椎體水平進入交感神經(jīng)節(jié)胞體[7]。沿脊神經(jīng)上傳至交感神經(jīng)中樞，傳出神經(jīng)自脊髓發(fā)出后，經(jīng)交感神經(jīng)節(jié)分布到腎動脈表層，再分布到腎臟各組織結(jié)構(gòu)中。腎臟交感神經(jīng)系統(tǒng)將交感神經(jīng)中樞和靶器官通過神經(jīng)和體液兩方面的作用聯(lián)系在一起，對調(diào)節(jié)血壓、血容量、電解質(zhì)平衡起著重要作用。交感傳入神經(jīng)將腎臟壓力感受器和化學感受器接收到的信號傳入交感神經(jīng)中樞，引起全身交感神經(jīng)系統(tǒng)作出相應(yīng)的反饋反應(yīng)。腎臟交感傳出纖維由心血管交感中樞的功能區(qū)發(fā)出，主要對調(diào)節(jié)腎血流、水鈉重吸收、腎素釋放等發(fā)揮重要生理功能。交感神經(jīng)在心血管方面的主要生理功能包括增強心臟的收縮力和頻率，引起腹腔內(nèi)臟及皮膚末梢血管收縮，升高血壓和心率等；另外，還可以促進機體分泌兒茶酚胺，使腎小動脈收縮，腎灌注量減少，腎素分泌增加，進而導致血管緊張素、醛固酮分泌增加，水鈉潴留，血壓升高[8]。交感神經(jīng)長期處于異常興奮狀態(tài)會使心臟和血管壁增厚、腎缺血，最終導致高血壓、心力衰竭和腎功能衰竭。

2 經(jīng)皮導管RSD

20世紀40年代出現(xiàn)了最早的交感神經(jīng)切除術(shù)，主要用于嚴重或惡性高血壓患者，之后很快被一種更保守的外科手術(shù)（L8～L12切除）和內(nèi)臟神經(jīng)切除術(shù)所取代。術(shù)后患者血壓明顯下降，遠期的生存壽命延長。但此手術(shù)均具有較高的圍手術(shù)期發(fā)病率、病死率及遠期并發(fā)癥（腸道、膀胱、勃起等功能障礙，體位性低血壓、體位性心動過速、心悸等）[9]。其后在大量有效降血壓藥物問世后，該手術(shù)被逐步淘汰。然而，許多患者由于用藥方面的限制（難以堅持、復方藥物限制及藥物不良事件等），使血壓不能控制在正常范圍。

RSD是經(jīng)股動脈將連接射頻發(fā)生器的導管置入腎動脈管腔，破壞位于這些動脈外膜的腎臟神經(jīng)，而不影響腹部、盆腔、下肢等神經(jīng)支配[6，10]，其目的是切除腎臟神經(jīng)交感傳出神經(jīng)和感覺傳入神經(jīng)[11]。Ardian公司進行的臨床前研究報道了這一技術(shù)的有效性，該實驗給幼豬行RSD，術(shù)后隨訪6個月，未發(fā)現(xiàn)嚴重的血管或腎功能損傷[12]。此技術(shù)較之抗高血壓藥物問世前的交感神經(jīng)切除術(shù)具有明顯優(yōu)勢：使用微創(chuàng)的方法和局部手術(shù)操作，術(shù)后恢復時間短，避免了嚴重的全身不良反應(yīng)。RSD具體操作過程并不復雜：常規(guī)股動脈穿刺后，再逐漸將消融導管推送至腎動脈干遠端，腎交感神經(jīng)纖維大多位于腎動脈外膜，在指引導管幫助下將消融導管經(jīng)腹主動脈送至腎動脈開口，從腎動脈分叉前開始緩慢回撤導管并開始消融，每隔5mm消融1個點，共消融4～7個點（平均5個點），每個靶點持續(xù)時間不超過2min，功率不超過8W，然后以同樣方法行對側(cè)腎臟交感神經(jīng)消融。消融所釋放的能量可透過腎動脈內(nèi)膜、中膜，選擇性破壞位于外膜的腎交感神經(jīng)，以達到部分阻斷交感神經(jīng)和降低血壓的目的。

3 相關(guān)臨床試驗

Krum等[13]最早報道了RSD有明確而穩(wěn)定的降壓效果，且并發(fā)癥少。該研究納入澳大利亞和歐洲的5個中心共50例難治性高血壓患者，其中45例腎動脈解剖結(jié)構(gòu)符合射頻治療入選標準的進入實驗組，另5例為對照組，術(shù)后1、3、6、9、12個月的診室血壓分別較對照組明顯下降；同時其中10例患者腎臟去甲腎上腺素溢出率測定顯示術(shù)后溢出率減少，表明RSD降低了腎臟局部交感神經(jīng)活性。隨后，該研究進一步擴大樣本量至153例，隨訪2年。結(jié)果顯示，降壓效應(yīng)仍持續(xù)存在，92%的患者治療有效，降壓幅度穩(wěn)定，且血漿肌酐、肌酐清除率穩(wěn)定；術(shù)后并發(fā)癥為3%，股動脈假性動脈瘤3例，腎動脈夾層1例。

2010年，一項多中心、前瞻性、隨機對照研究進一步證實了RSD的安全降壓作用[14]。該研究納入24個中心106例難治性高血壓患者，結(jié)果顯示RSD組較對照組血壓降低33/11mmHg，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），而且兩組患者在1個月時血壓開始產(chǎn)生療效差異，隨后這種差異持續(xù)存在。另外，6個月時RSD組診室血壓改善的患者比例明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。該實驗中，術(shù)前有90%的患者收縮壓≥160mmHg，術(shù)后比例降至18%，未發(fā)現(xiàn)術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥或不良事件。

目前，RSD消融治療的主要對象為頑固性高血壓患者，患者的選擇應(yīng)嚴格控制：（1）須除外繼發(fā)性高血壓患者：包括腎血管性、腎實質(zhì)性、腎上腺疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病等；（2）規(guī)范抗高血壓治療2周以上，包括β受體阻滯劑、利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或AngⅡ受體拮抗劑等；（3）排除腎動脈狹窄或腎動脈硬化，嚴重腎功能不全等疾??；（4）解剖不合適的腎動脈（直徑＜4mm，長度＞20mm；肌纖維發(fā)育異常，曾行腎動脈介入治療）。目前RSD的適應(yīng)證范圍還有待進一步完善。

4 RSD除降壓外的應(yīng)用

4.1 糖尿病和胰島素抵抗 交感神經(jīng)系統(tǒng)激活是胰島素抵抗、代謝綜合征、中心性肥胖和糖尿病的重要因素[15-16]。RSD對糖代謝異常以及胰島素抵抗的患者也有療效。一項入選50例頑固性高血壓患者的試驗，37例患者為（試驗組）行雙側(cè)RSD治療，13例患者為對照組；治療前及治療后1、3個月分別測量收縮壓、舒張壓、空腹血糖、胰島素、C肽、糖化血紅蛋白及口服葡萄糖耐量試驗；試驗組基線血壓為（178/96±3/2）mmHg，術(shù)后1、3個月血壓分別下降28/10、32/12mmHg；術(shù)后3個月，空腹血糖從（6.6±0.2）mmol/L降至（6.0±0.2）mmol/L，胰島素水平從（20.8±3.0）mU/L降至（9.3±2.5）mU/L，C肽水平從（5.3±0.6）μg/L降至（3.0±0.9）μg/L。另外，口服葡萄糖耐量試驗2h血糖顯著下降1.5mmol/L。血壓和代謝指標與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義[17]。提示RSD不僅能降低血壓，還能改善血糖代謝和胰島素敏感性。另外一項RSD研究對頑固性高血壓合并重度睡眠呼吸暫停綜合征療效進行試驗，入選10例高血壓合并睡眠呼吸暫停的患者（其中男7例，女3例）行RSD，術(shù)后不改變降壓藥物方案，隨訪發(fā)現(xiàn)術(shù)后6個月時血壓平均下降34/ 13mmHg；糖代謝也得到改善，餐后2h血糖由7.0mmol/L下降至6.4mmol/L，糖化血紅蛋白由6.1%下降至5.6%，睡眠呼吸暫停指數(shù)從16.3次/h減少到4.5次/h[18]。該試驗結(jié)果提示，RSD不僅可以降壓，還能改善糖代謝，減輕睡眠呼吸暫停綜合征的嚴重程度，并提出血壓下降可能與睡眠呼吸暫停的改善有關(guān)。

近來的研究發(fā)現(xiàn)，多囊卵巢綜合征（PCOS）是交感神經(jīng)活化的一種狀態(tài)，其嚴重性與活化程度呈正相關(guān)。Lara等[19]認為，卵巢功能一定程度下受交感神經(jīng)系統(tǒng)控制，其活化導致了PCOS發(fā)生。Sverrisdóttir等[20]也指出，PCOS與交感神經(jīng)活化有關(guān)。由此可認為RSD對交感神經(jīng)活動的抑制對PCOS有有益影響。Schlaich等[21]報道，2例PCOS患者行RDN術(shù)后即時去甲腎上腺素流溢率分別降低5%和8%，術(shù)后3個月胰島素敏感性分別提高20.9%和14.4%。進一步的試驗將明確糖尿病患者腎去神經(jīng)治療對腎臟、視網(wǎng)膜和心血管的影響。

4.2 慢性心力衰竭 心力衰竭具有神經(jīng)激素過度激活及容量超負荷的特點。神經(jīng)體液的激活，尤其是交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活和慢性心臟衰竭患者的預后密切相關(guān)[22]。腎臟一直被視為慢性心力衰竭病理生理學的主要病變器官（心腎綜合征）[23]。腎交感神經(jīng)活性與心力衰竭關(guān)系的研究表明，腎交感神經(jīng)過度活化降低了心房鈉尿肽的尿鈉排泄作用。月randt等[24]探討了RSD對頑固性高血壓患者合并左室肥厚和心功能不全的作用。入選64例患者，46例為RSD治療（處理組），18例為對照組，結(jié)果顯示處理組患者術(shù)后1、6個月血壓分別下降了22.5/ 7.2mmHg和27.8/8.8mmHg，室間隔厚度從（14.1±1.9）mm分別降至（13.4±2.1）、（12.5±1.4）mm；同時左心室充盈壓改善，等容舒張期時間縮短，與基線水平比較，射血分數(shù)顯著提高[（63.1±8.1）%、（70.1±11.5）%]。提示RSD能逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)、改善心功能。RSD在降低頑固性高血壓患者血壓的同時，可以減輕左心室質(zhì)量指數(shù)（即心臟重量）、減低心臟室壁厚度、提高LVEF、縮短等容舒張時間，有效改善心臟收縮和舒張功能，對改善左室肥大和心功能不全患者的預后有很大幫助。另外，研究還發(fā)現(xiàn)6例RSD“無反應(yīng)者（指血壓下降≤10mmHg）”中的5例也有左室肥厚的逆轉(zhuǎn)，提示這種左室肥厚逆轉(zhuǎn)獨立于降血壓效應(yīng)，可能與降低全身的交感活性和胰島素濃度有關(guān)。Davies等[25]報道了7例慢性心臟收縮功能不全患者（平均血壓112/65mmHg）RSD治療6個月的密切隨訪結(jié)果，所有患者癥狀和活動耐力均有改善（6min步行距離），術(shù)中、術(shù)后血壓均無明顯改變。

4.3 慢性腎臟疾病 大量證據(jù)表明，交感神經(jīng)系統(tǒng)激活是慢性腎臟疾病腎功能喪失的重要原因[26]。腎功能不全與頑固性高血壓互為因果，高血壓控制不佳明顯增加腎功能不全患者心血管方面的總體病死率。腎阻力指數(shù)（RRI）和尿蛋白增加是高血壓終末器官損害和交感神經(jīng)過度激活腎血管收縮的指標。因此腎去神經(jīng)可能成為腎功能損害一個潛在的新的治療策略。多項研究發(fā)現(xiàn)，RSD本身有腎臟保護效應(yīng)，這種效應(yīng)不依賴于血壓降低[27-30]。腎去神經(jīng)治療后基底腎血流量顯著增加，腎血流量的自動調(diào)節(jié)功能改善。在高血壓大鼠中，腎去神經(jīng)引起局部腎交感抑制，還可減少尿白蛋白排泄，降低腎小球硬化及足細胞損傷。在實驗性腎小球腎炎大鼠中去神經(jīng)大大減少蛋白尿、腎小球膜溶解、小動脈瘤的形成、腎小球Ⅳ型膠原的沉積和β生長因子的轉(zhuǎn)化。該研究表明腎去神經(jīng)治療通過抗炎作用保護腎功能。Mahfoud等[31]報道了100例頑固性高血壓患者RSD術(shù)對腎臟血流動力學及腎功能方面的影響，認為RSD可以有效降低血壓，減少RRI和尿白蛋白水平，而對GFR和腎臟動脈結(jié)構(gòu)幾乎無影響，對腎臟血流動力學和腎功能的改善有積極作用。Hering等[32]報道15例3～4期慢性腎功能不全合并頑固性高血壓RSD臨床結(jié)果，顯示RSD短期內(nèi)治療3～4期慢性腎病伴頑固性高血壓患者安全、有效，更多恢復了生理性勺型血壓。然而，目前RSD對于嚴重腎功能不全的患者治療數(shù)據(jù)還很有限，尚需進一步積累。

4.4 抗心律失常作用 自主神經(jīng)系統(tǒng)由交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)組成，兩者作用相互拮抗又相互協(xié)調(diào)。正常生理情況下，交感和副交感神經(jīng)的緊張性活動處于一種復雜的動態(tài)平衡，共同調(diào)節(jié)著心臟的功能活動[33]。研究表明，腎臟去神經(jīng)治療可顯著降低頑固性高血壓患者的靜息心率和PR間期[34]。高血壓是心房顫動（簡稱房顫）發(fā)生和維持最重要的危險因素，RSD治療頑固性高血壓可能同時減少陣發(fā)性或持續(xù)性房顫的復發(fā)。Pokushalov等[35]報道了RSD和肺靜脈隔離對有房顫史伴頑固性高血壓患者的影響，結(jié)果表明RSD可有效降低頑固性高血壓合并房顫病史患者的血壓和減少房顫復發(fā)，對于房顫復發(fā)具有獨立和積極的影響。2012年Ukena等[36]報道，RSD可有效治療心功能不全伴埋藏式心臟復律除顫器電風暴，改善患者的心功能狀況，在治療同時并不會使患者本身的低血壓降得更低。同時說明對于血壓正?；虻脱獕夯颊呤褂肦SD治療相關(guān)疾病是較為安全的，不會對患者產(chǎn)生負面影響。

5 展望

目前，臨床上對于RSD治療與交感神經(jīng)過度活化相關(guān)疾病的研究只是冰山一角，關(guān)于該手術(shù)的具體機制及更廣闊的臨床應(yīng)用前景尚需大量的研究來證實。從現(xiàn)有的研究成果來看，交感神經(jīng)系統(tǒng)的活性增高及去甲腎上腺素的溢出，是高血壓及相關(guān)疾病發(fā)生的一個“節(jié)點”，控制了這一“節(jié)點”，就控制了高血壓及相關(guān)疾病。隨著HTN-3 Symplicity研究（NCT01418261）的深入及Symplicity全球注冊（NCT01534299）隨訪的開展[37]，相信高血壓治療的明天會更美好！

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2013-10-23）

（本文編輯：歐陽卿）

浙江省醫(yī)學會臨床科研基金項目計劃（2013ZYC-B3）

312000 紹興第二醫(yī)院心內(nèi)科（陳麗娜）；浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科（鄭良榮）

陳麗娜，E-mail：linachensx@126.com