張復(fù)華 劉啟發(fā) 李蕊 凌奕文 楊國雷 牛國敏 徐嘉愉

異基因造血干細(xì)胞移植(allo-HSCT)是治療惡性血液病的主要手段。除原發(fā)疾病的特性外，allo-HSCT治療惡性血液病的療效依賴于預(yù)處理強(qiáng)度和移植物抗白血病效應(yīng)(GVL)。而不同疾病對預(yù)處理強(qiáng)度和GVL的療效依賴性存在差異，一些研究表明急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)由于低GVL效應(yīng)，其療效更加依賴于預(yù)處理強(qiáng)度，同時過強(qiáng)的預(yù)處理可增加非復(fù)發(fā)性移植相關(guān)死亡率。本文回顧性分析接受allo-HSCT的成人ALL采用不同預(yù)處理強(qiáng)度對其生存的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 203例成人ALL患者均為1995年5月～2010年10月期間在南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院血液科接受allo-HSCT。其中120例男性，83例女性。中位年齡為26歲(12～61)歲。移植前處于完全緩解狀態(tài)的患者136例，非完全緩解者67例。

1.2HLA配型和供者來源 111例血緣相關(guān)供受者HLA分型均采用血清學(xué)分型方法，HLA-A、B、DR血清學(xué)6/6位點(diǎn)全合91例， 5/6位點(diǎn)相合8例，4/6位點(diǎn)相合7例，3/6位點(diǎn)相合5例。非血緣及單倍型移植供受者HLA分型均采用高分辨基因法，82例非血緣相關(guān)供受者中54例為10/10或8/8位點(diǎn)全相合，9/10或7/8位點(diǎn)相合18例，8/10 或 6/8位點(diǎn)相合8例，7/10 或 5/8位點(diǎn)相合2例；10例接受單倍型移植。

1.3預(yù)處理方案 101例患者給予全身放療+環(huán)磷酰胺[TBI 4.5GY×2次，CY 60 mg/(kg·d)×2 d]的預(yù)處理方案，45例在TBI+CY基礎(chǔ)上加用依托泊甙(VP-16)或替尼泊甙(VM-26)，24例給予改良BuCY[白消安，4 mg/(kg·d)，-6、-5、-4 d；CY 60 mg/(kg·d)和阿糖胞苷 2.0 g/m2， -3、-2 d]預(yù)處理方案，33例給予FA+TBI+CY+VP-16(FLU 30 mg/m2和Ara-C 2 g/m2，-10至-6 d)預(yù)處理方案[1]。

1.4GVHD防治方案及DLI[2]接受HLA全合同胞供者移植的患者采用環(huán)孢霉素A(CsA)+短程甲氨喋呤(MTX，+1、+3 d)方案預(yù)防GVHD，接受無關(guān)、半相合移植患者采用CsA + MTX(+1、+3、+6 d) + 抗胸腺淋巴細(xì)胞球蛋白[ATG 2.5 mg/(kg·d)，-3、-2、-1 d]方案進(jìn)行GVHD的預(yù)防，接受大于HLA一個位點(diǎn)不合同胞供者的移植患者除可采用上述三聯(lián)方案外，還可采用CsA + MTX+ 嗎替麥考酚酸酯(MMF 0.5 g，b.i.d.，0 d至+28 d)方案，移植前未緩解、接受大于HLA一個位點(diǎn)不合無關(guān)供者的移植患者采用CsA+MTX+MMF+ATG方案進(jìn)行GVHD的預(yù)防。+30 d內(nèi)未出現(xiàn)aGVHD者，快速減量CsA(一周減量20%總量)，一旦發(fā)生急性GVHD(aGVHD)，即加用甲潑尼龍1～2 mg/(kg·d)治療，對于激素耐藥的aGVHD，則加用ATG或ATG聯(lián)合CD25單抗及其他免疫抑制劑；慢性GVHD(cGVHD)的初始治療使用激素+CsA，對于初始治療失敗的cGVHD則加用多種其他免疫制劑。

2 結(jié)果

2.1患者基本情況與移植特性 根據(jù)預(yù)處理方案劑量強(qiáng)度分為標(biāo)準(zhǔn)預(yù)處理組(TBI+CY、改良BuCY)和強(qiáng)化預(yù)處理組(TBI+CY+VP-16/VM-26、FA+TBI+CY+VP-16)。兩組患者在性別、年齡、Ph+、供者類型、移植方式、GVHD預(yù)防方案等方面均無明顯差異。其中，強(qiáng)化預(yù)處理組移植前疾病處于非CR狀態(tài)的患者比例明顯高于標(biāo)準(zhǔn)預(yù)處理組 (P=0.001)。

2.2造血重建與植入情況 205例ALL患者接受allo-HSCT，1例患者未能植活，1例患者在預(yù)處理期間死于感染，入組本研究的患者共203例。標(biāo)準(zhǔn)組和強(qiáng)化組ANC重建中位時間分別為15.3 d(11～19 d)和14.0 d(10～25 d)，兩者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.414)；兩組PLT重建中位時間分別為22.8 d(7～35 d)和18.3 d(11～32 d)，兩者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.104)。

2.3RRT與GVHD 根據(jù)Bearman’s標(biāo)準(zhǔn)[3]，兩組患者RRT發(fā)生率均為100%，RRT的發(fā)生程度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。標(biāo)準(zhǔn)組和強(qiáng)化組發(fā)生0～Ⅰ°aGVHD分別為44和32例，發(fā)生Ⅱ～Ⅳ°aGVHD分別為40和20例，發(fā)生局限性cGVHD分別為23和23例，發(fā)生廣泛性cGVHD分別為18和8例，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.298、0.557)。

2.4復(fù)發(fā)與死亡 隨訪至2012年12月31日，中位隨訪時間為991 d(27～6212 d)。共62例患者復(fù)發(fā)，總復(fù)發(fā)率為30.5%。共110例患者死亡，總死亡率為54.2%，死于復(fù)發(fā)(包括首次或2次以上復(fù)發(fā)者)60例，aGVHD 23例，感染17例，cGVHD 7例，心功能衰竭1例，彌漫肺泡出血1例，顱內(nèi)出血1例。標(biāo)準(zhǔn)組復(fù)發(fā)率及死亡率(33.6%，55.2%)均較強(qiáng)化組(26.9%，48.7%)高，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.433及P=0.450)，其中，CR狀態(tài)下患者行超強(qiáng)預(yù)處理方案移植，其死亡率比標(biāo)準(zhǔn)組明顯降低(P=0.017)。

2.5生存 隨訪時間如上述。標(biāo)準(zhǔn)組與強(qiáng)化組5年總生存率(OS)分別為(44.1±5.6)%和(46.8±7.8)%，無復(fù)發(fā)生存率(DFS)分別為(36.5±6.9)%和(44.9±7.5)%，強(qiáng)化組OS和DFS均較標(biāo)準(zhǔn)組高，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.831、0.652)。在CR期間行allo-HSCT患者，標(biāo)準(zhǔn)預(yù)處理者與強(qiáng)化預(yù)處理者，5年OS分別為(47.9±5.9)%和(68.0±9.9)%， DFS分別為(38.6±7.8)%和(68.0±9.1)%，強(qiáng)化組OS和DFS均較標(biāo)準(zhǔn)組高，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.063、0.082)；在非CR期間行allo-HSCT患者，標(biāo)準(zhǔn)預(yù)處理者與強(qiáng)化預(yù)處理者，5年OS分別為(20.0±12.6)%和(15.2±8.8)%， DFS分別為(20.0±12.6)%和(9.5±8.0)%，強(qiáng)化組OS和DFS均較標(biāo)準(zhǔn)組低，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.256、0.144)。

2.6危險(xiǎn)因素 單因素與多因素分析均發(fā)現(xiàn)移植前處于非CR狀態(tài)者有較低的EFS和OS(P值均<0.05)，而HLA配型、預(yù)處理方案、CsA和DLI、aGVHD和cGVHD對復(fù)發(fā)、EFS和OS均未有明顯影響。

3 討論

移植后白血病復(fù)發(fā)是allo-HSCT治療成人ALL的主要障礙，尤其是難治與復(fù)發(fā)的ALL，采用標(biāo)準(zhǔn)的清髓性預(yù)處理方案(如TBI+CY)行移植，其移植后白血病復(fù)發(fā)率大于50%[4,5]。多種因素可影響移植后白血病復(fù)發(fā)，其中移植前體內(nèi)腫瘤負(fù)荷與復(fù)發(fā)密切相關(guān)[6]。為了降低移植前體內(nèi)殘留腫瘤負(fù)荷，一些研究者嘗試增加預(yù)處理強(qiáng)度以期降低移植后白血病的復(fù)發(fā)率，Schmid等和本研究小組曾經(jīng)報(bào)道強(qiáng)化預(yù)處理方案治療難治性白血病獲得較好的療效[1,7]，Shigematsu等報(bào)道37例ALL患者在標(biāo)準(zhǔn)TBI+CY基礎(chǔ)上加用VP16作為移植預(yù)處理方案，其移植后3年復(fù)發(fā)率僅為8.1%[8]。在這篇回顧性資料分析中，我們的結(jié)果顯示移植后5年復(fù)發(fā)率為30.5%，而難治與復(fù)發(fā)患者接受強(qiáng)化預(yù)處理方案移植者，其5年復(fù)發(fā)率為33.3%，較接受標(biāo)準(zhǔn)預(yù)處理方案者(50.0%)低。在非CR患者比例較大情況下，強(qiáng)化組OS及DFS均較標(biāo)準(zhǔn)組高，雖差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但也在一定程度上反應(yīng)強(qiáng)化組的生存優(yōu)勢。

移植前盡可能地降低腫瘤負(fù)荷，可降低患者移植后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，眾多文獻(xiàn)報(bào)道，未緩解狀態(tài)是預(yù)后差的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[9,10]。本研究也證實(shí)了上述結(jié)論，移植前未緩解狀態(tài)是生存及復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，移植前未緩解狀態(tài)患者發(fā)生死亡及復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)是緩解患者的2倍以上。雖然強(qiáng)烈的移植預(yù)處理能降低移植前腫瘤負(fù)荷，使移植后白血病復(fù)發(fā)率降低，同時過強(qiáng)的移植預(yù)處理也面臨RRT的發(fā)生率和致死率增加，影響移植后患者的生存[11,12]。平衡移植后復(fù)發(fā)與RRT是臨床工作者面臨的重要問題。在這篇報(bào)告中作者針對難治與復(fù)發(fā)白血病在標(biāo)準(zhǔn)TBI+CY預(yù)處理方案基礎(chǔ)上加以VP16/VM26或TBI+CY預(yù)處理前應(yīng)用FA的增強(qiáng)的預(yù)處理方案，結(jié)果顯示強(qiáng)化預(yù)處理方案較之標(biāo)準(zhǔn)預(yù)處理方案并未增加RRT的發(fā)生率與致死率。

綜上所述，根據(jù)作者的報(bào)告得出：標(biāo)準(zhǔn)TBI+CY聯(lián)合VP16/VM26預(yù)處理和FA序貫TBI+CY預(yù)處理耐受性好，能降低移植后成人ALL的復(fù)發(fā)率、提高DFS和OS。

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