李一飛 華益民 周開(kāi)宇

·綜述·

胎兒基因程序在心臟疾病中的轉(zhuǎn)化及影響

李一飛1,2華益民1,3周開(kāi)宇1,3

隨著分子生物學(xué)的進(jìn)展，人們對(duì)于心臟疾病的分子生物學(xué)認(rèn)識(shí)逐步加深。在眾多類(lèi)型的心臟疾病中，如缺血性心臟病、高血壓、瓣膜功能障礙和心肌病等，通?？捎^察到心肌肥厚和病理性心臟重塑。當(dāng)這種病理性重塑進(jìn)展到一定程度時(shí)，則易發(fā)生心力衰竭并導(dǎo)致心源性猝死；而在心臟重塑過(guò)程中，多種重要的心臟功能相關(guān)分子表達(dá)發(fā)生改變，如脂肪酸、葡萄糖代謝相關(guān)的酶、肌鈣蛋白和肌球蛋白重鏈(MHC)等[1～3]，并直接影響心臟功能。

病理性重塑往往歸因于生物化學(xué)因素的刺激，這包括力學(xué)應(yīng)力改變、壓力或容量負(fù)荷過(guò)載、活性氧自由基(ROS)損傷、細(xì)胞因子和神經(jīng)遞質(zhì)的異常釋放[4,5]。上述刺激都能激活固有的心肌細(xì)胞內(nèi)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，同時(shí)協(xié)同眾多轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子、小分子RNA(microRNA)、染色質(zhì)重塑復(fù)合物及組蛋白去乙酰化酶(HDAC)等的改變，最終導(dǎo)致代謝酶學(xué)、收縮蛋白表達(dá)異常，并最終完成心臟重塑[1,6～8]。這種在心肌肥厚以及心力衰竭等病理過(guò)程中觀察到的基因程序改變，與胎兒時(shí)期心臟發(fā)育及功能整合時(shí)的基因時(shí)序表達(dá)相類(lèi)似，故將這種成人期在心臟病理狀態(tài)中發(fā)生的分子表型轉(zhuǎn)變稱為“重返胎兒基因程序”[9,10]。

1 胎兒和成人心臟代謝相關(guān)基因程序

胎兒心臟對(duì)于長(zhǎng)鏈脂肪酸的氧化能力有限[11]，與成人心臟代謝方式不同的是，其以糖類(lèi)物質(zhì)代謝為主，尤其是乳酸鹽和葡萄糖，這些物質(zhì)是ATP合成的直接底物。以糖類(lèi)為主的代謝模式使得胎兒心臟在宮內(nèi)低氧環(huán)境中能提供相對(duì)足夠的能量；同時(shí)由于其代謝產(chǎn)物可以直接參與ATP的合成，可以保證在其受到刺激時(shí)快速響應(yīng)[12]。由于出生后暴露于高氧濃度的環(huán)境，并且隨著發(fā)育進(jìn)度血液動(dòng)力學(xué)負(fù)荷逐漸增加，同時(shí)伴隨發(fā)育環(huán)境的不斷改變，心臟對(duì)于能量代謝的需求也在發(fā)生相應(yīng)轉(zhuǎn)變。

對(duì)于胎兒心臟而言，出生所導(dǎo)致的生存環(huán)境的改變是促使其由胎兒基因程序向成人基因程序轉(zhuǎn)變的決定性因素[13]。雖然出生后極短時(shí)間內(nèi)糖酵解仍然為主要代謝方式，但其已經(jīng)不能繼續(xù)適應(yīng)出生后的高氧狀態(tài)及快速增加的心臟負(fù)荷，使心肌細(xì)胞在出生24 h內(nèi)處于“饑餓”狀態(tài)，血漿中胰高血糖素水平快速增加和胰島素水平迅速下降至極低濃度的范圍內(nèi)，從而使心臟快速適應(yīng)脂肪酸代謝[14]，并最終完成從乳酸和葡萄糖代謝向脂肪酸代謝轉(zhuǎn)變，過(guò)度到成人代謝模式。這一過(guò)程伴隨著相應(yīng)酶學(xué)、代謝途徑和交換機(jī)制的變化，共同完成胎兒基因程序向成人基因程序的轉(zhuǎn)變。

鑒于胎兒與成人代謝相關(guān)基因程序的不同，糖原在成年心肌細(xì)胞中僅占約2%體積，而在胎兒心肌細(xì)胞中則高達(dá)30%，可見(jiàn)糖原在心臟發(fā)育中的重要作用。在敲除糖原合成酶(GS)的小鼠模型中，90%的胚胎死亡或出現(xiàn)嚴(yán)重的心臟畸形[15]。Scholz等[16]研究表明，與胎兒期研究結(jié)果相反，出生后成人心肌細(xì)胞為適應(yīng)心臟負(fù)荷增加，線粒體和肌漿網(wǎng)只貯存少量糖原。Lehman等[17]研究表明，出生后機(jī)體環(huán)境由缺氧狀態(tài)迅速轉(zhuǎn)變?yōu)楦谎鯛顟B(tài)的調(diào)控機(jī)制，包括核受體過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體α(PPAR-α)及PPAR-γ共激活因子1(PGC-1α)的激活。PPAR-α由長(zhǎng)鏈脂肪酸激活，并參與多種與脂肪酸的攝取及氧化相關(guān)基因的調(diào)控，同時(shí)PPAR-α也是心臟代謝底物轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)的關(guān)鍵因素。另一方面PGC-1α促進(jìn)線粒體生物合成功能并同時(shí)進(jìn)一步激活PPAR-α，導(dǎo)致肌肉肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶Ⅰ(mCPT Ⅰ)的上調(diào)，并促進(jìn)相關(guān)靶基因的活化。

2 胎兒/成人收縮蛋白表型相關(guān)基因程序

多種心肌收縮表型蛋白在圍生期同樣完成了從胎兒基因程序到成人基因程序的轉(zhuǎn)變。MHC作為肌漿網(wǎng)中重要的功能結(jié)構(gòu)，被認(rèn)為是一種分子馬達(dá)[18]。在哺乳動(dòng)物心肌組織中，特異表達(dá)2種肌球蛋白重鏈亞型，分別為α-肌球蛋白重鏈 (α-MHC)和β-MHC，α-MHC對(duì)于ATP的水解能力較β-MHC強(qiáng)，更有利于出生后前后負(fù)荷快速增加時(shí)心功能的實(shí)現(xiàn)。這2種亞型的比例直接關(guān)系到心肌的機(jī)械效能和收縮效率。β-MHC是胎兒時(shí)期的主要表型，而α-MHC則在出生后迅速表達(dá)，并成為主要表型[19]。

除MHC之外，肌鈣蛋白I和肌鈣蛋白T在心臟結(jié)構(gòu)蛋白的表型轉(zhuǎn)換中同樣具有重要意義[20]。在心肌細(xì)胞中，肌鈣蛋白I有2種表型，分別為心臟肌鈣蛋白I(cTnI)和慢速骨骼肌肌鈣蛋白(ssTnI)。在胎兒時(shí)期，心臟中以ssTnI為主要表型，并協(xié)同多種蛋白共同完成胎兒期心臟的功能，在出生之后，ssTnI逐步被cTnI所取代，完成成人表型轉(zhuǎn)變[21]。Huang等[22]的研究結(jié)果顯示，在cTnI敲除的小鼠模型中，雖然胎鼠在妊娠期可以保持正常的生長(zhǎng)發(fā)育，但由于cTnI表達(dá)的缺失，導(dǎo)致其不能適應(yīng)出生后的環(huán)境及快速增加的心臟負(fù)荷，多數(shù)于出生后14 d內(nèi)死亡。這說(shuō)明胎兒基因程序和成人基因程序的轉(zhuǎn)變?cè)谛呐K正常的發(fā)育和成熟中具有重要意義。同時(shí)肌鈣蛋白T也具有胎兒表型(fTnT)及成人表型(aTnT)，其表達(dá)及轉(zhuǎn)換特征與肌鈣蛋白I相似。

與心臟的代謝程序一樣，多種機(jī)制也參與出生前后心臟收縮蛋白表型的調(diào)控，包括GATA4、NFAT、Csx/Nkx2.5、SRF、MEF2、Hand1/ 2、YY-1和Smad等調(diào)控因子[23]；同時(shí)以Brg-1為主體的SWI/SNF染色質(zhì)調(diào)控復(fù)合物及部分HDACs也參與其中。在胎鼠心臟中，β-MHC基因的表達(dá)受到NKX-2.5、MEF-2C、GATA-4、GATA-5和GATA-6的嚴(yán)格調(diào)控。Hang等[8]發(fā)現(xiàn)Brg-1在胎兒期處于高表達(dá)水平，從而在維持β-MHC表達(dá)的同時(shí)抑制α-MHC表達(dá)；在出生后Brg-1表達(dá)下降，從而促使MHC從胎兒表型向成人表型轉(zhuǎn)變。YY-1作為具有多重功能及作用的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，其對(duì)于MHC及肌鈣蛋白都具有調(diào)控作用。Sucharov等[24,25]研究表明YY-1在未分化成熟的H9C2細(xì)胞中具有促進(jìn)α-MHC表達(dá)的作用，而在分化成熟的H9C2細(xì)胞中則具有抑制α-MHC表達(dá)的作用；同時(shí)Nan等[26]研究證實(shí)YY-1在新生胎鼠心肌細(xì)胞中具有抑制ssTnI的作用，協(xié)助心臟完成相應(yīng)的表型轉(zhuǎn)換，所以YY-1的差異性表達(dá)對(duì)于正常生理狀態(tài)下的表達(dá)轉(zhuǎn)化具有重要意義。而HDAC1、HDAC2和HDAC5也參與其中，協(xié)同轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子以及染色質(zhì)復(fù)合物完成相應(yīng)功能[8,25]。而MicroRNA對(duì)于成人表型表達(dá)起負(fù)性調(diào)節(jié)作用，出生后其表達(dá)逐步下降，解除對(duì)成人表型的抑制作用，完成胎兒表型向成人表型轉(zhuǎn)變的過(guò)程[27]。通過(guò)以上多種精確且協(xié)調(diào)的調(diào)控作用，使得收縮蛋白表型在出生前后發(fā)生轉(zhuǎn)變，以適應(yīng)不同生命時(shí)期心臟的生理需求。

3 重返胎兒基因程序

成人心臟在受到多種應(yīng)激或應(yīng)力刺激時(shí)，如心臟負(fù)荷過(guò)載、負(fù)荷缺失、心肌缺血、甲狀腺功能減退及系統(tǒng)性代謝障礙，可通過(guò)重塑其代謝特性及收縮蛋白表型加以響應(yīng)。葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(GLUT1)、GLUT4、丙酮酸脫氫酶激酶2(PDK2)、肌肉糖原合酶(MGS)、MCPT-Ⅰ、中鏈?；o酶A脫氫酶(MCAD)和乙酰輔酶A羧化酶(ACC)的轉(zhuǎn)錄水平在出生后逐步升高，以保證成人心臟能在較高壓力負(fù)荷時(shí)完成相應(yīng)收縮與舒張功能，并維持與之相匹配的代謝模式；然而心臟處于病理狀態(tài)時(shí)，上述代謝基因的表達(dá)下降，使代謝相關(guān)基因程序向胎兒表型轉(zhuǎn)化[28]。Sack等[29]研究表明，在心臟肥大小鼠模型中，DNA結(jié)合活性與核內(nèi)基因表達(dá)抑制因子，如特異性蛋白1/3(SP1/3)和雞卵清蛋白上游啟動(dòng)子轉(zhuǎn)錄因子(COUP-TF)表達(dá)水平與胎鼠心臟表達(dá)水平相似，有效抑制成人基因程序的表達(dá)。這些基因的改變使心臟重返胎兒基因程序并激活葡萄糖代謝，使得處于病理狀態(tài)下的心臟可以保持相對(duì)更好的能量利用率。

在心臟重塑過(guò)程中，不同肌球蛋白表型與肌鈣蛋白表型間的比例發(fā)生改變以維持恰當(dāng)?shù)男募∈湛s功能。在壓力/容積超負(fù)荷大鼠模型中，現(xiàn)有多項(xiàng)研究證實(shí)α-MHC表達(dá)降低，而β-MHC表達(dá)相對(duì)升高，β-MHC/α-MHC比例增加，即收縮力更強(qiáng)的α-MHC表型受到抑制，對(duì)心肌收縮力和心輸出量產(chǎn)生重大影響[30,31]。同樣在肌鈣蛋白的研究中顯示，在心力衰竭或心肌肥大的大鼠/小鼠模型中，都可以觀察到胎兒表型ssTnI與fTnT再次激活，同時(shí)成人表型cTnI與aTnT表達(dá)下降，出現(xiàn)胎兒表型/成人表型比例增加而影響心功能[32]。

心臟處于病理狀態(tài)時(shí)，前述調(diào)控機(jī)制如代謝酶、調(diào)控因子和染色質(zhì)調(diào)控復(fù)合物都將發(fā)生改變，共同調(diào)控相關(guān)代謝與收縮蛋白表型重返胎兒基因程序。體內(nèi)和體外研究表明限制葡萄糖的攝取可有效抑制壓力負(fù)荷過(guò)大而導(dǎo)致的心臟肥大，并抑制胎兒表型的激活。葡萄糖影響基因表達(dá)的機(jī)制可能是通過(guò)特異性轉(zhuǎn)錄因子的糖基化。谷氨酰胺果糖-6-磷酸酰胺轉(zhuǎn)移酶(GFAT)能激活氨基己糖的生物合成途徑和UDP-N-乙酰氨基葡糖的生物合成，并提高蛋白質(zhì)糖異生效率。Young等[33]研究表明主動(dòng)脈縮窄的大鼠模型中UDP-N-乙酰氨基葡糖在心肌細(xì)胞內(nèi)的水平明顯提升，并伴隨GFAT2的激活，進(jìn)而激活胎兒基因程序。該研究還證明，糖基化可以增加轉(zhuǎn)錄因子Sp1表達(dá)，促進(jìn)重返胎兒基因程序[33]。同時(shí)多項(xiàng)研究證明，MEF2、NFAT、GATA4等轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子的異常改變將抑制胎兒基因程序回歸進(jìn)程。Lin等[34]通過(guò)NFAT敲除小鼠模型證實(shí)，在NFAT表達(dá)缺失的心臟處于壓力負(fù)荷過(guò)載時(shí)并不會(huì)出現(xiàn)心肌肥大。同樣Pereira等[35]通過(guò)MEF2敲除小鼠模型證實(shí)，缺失MEF2C表達(dá)的心臟對(duì)于壓力負(fù)荷同樣無(wú)反應(yīng)，并未重返胎兒基因程序。除此以外，多種HDAC參與收縮蛋白表型的調(diào)控，在給予HDAC抑制劑的小鼠模型中出現(xiàn)心肌肥大；研究認(rèn)為HDAC可以協(xié)同多種轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，如MEF2、SRF及YY-1等實(shí)現(xiàn)抑制胎兒基因程序，并且可以促進(jìn)心肌細(xì)胞對(duì)于脂肪酸的利用和氧化分解，避免過(guò)度糖異生的出現(xiàn)[36]。Sucharov等[37]發(fā)現(xiàn)在心肌肥大或心力衰竭的心臟中，觀察到Y(jié)Y-1表達(dá)上升，并在分化完成的心肌細(xì)胞中起到抑制成人基因程序，重啟胎兒基因程序的作用。Hang等[8]研究證實(shí)Brg-1在病理狀態(tài)心臟中表達(dá)上調(diào)，并有效抑制α-MHC等成人基因程序的表達(dá)，且超過(guò)基線水平1.45倍時(shí)，則認(rèn)為進(jìn)展為病理狀態(tài)。

4 胎兒基因程序?qū)π呐K的保護(hù)作用

盡管胎兒基因程序的激活是心臟處于病理狀態(tài)時(shí)的一種代償機(jī)制，但這種重返胎兒基因程序的改變可能更有利于適應(yīng)病理狀態(tài)下的心臟功能。如前所述，富余的糖原儲(chǔ)存可以有效提高心肌生存時(shí)間，胎兒基因程序的激活將導(dǎo)致心肌細(xì)胞中糖原進(jìn)一步聚集，并使缺氧誘導(dǎo)因子1α(HIF-1α)表達(dá)上調(diào)，伴隨GLUT4、mCPT-1和PPARα表達(dá)下調(diào)，加速脂肪代謝向葡萄糖代謝的轉(zhuǎn)變；同時(shí)SERCA2a表達(dá)協(xié)同下調(diào)，進(jìn)一步保護(hù)心肌細(xì)胞避免低氧損傷[31]。其中機(jī)制包括：細(xì)胞內(nèi)游離的葡萄糖轉(zhuǎn)化為糖原以使其免受過(guò)量的糖基化蛋白的毒性影響[38]；其次從脂肪酸高氧代謝狀態(tài)切換到葡萄糖低氧代謝狀態(tài)以維持心肌細(xì)胞在心力衰竭或心肌肥大時(shí)的供能；并且糖酵解及葡萄糖乳酸轉(zhuǎn)化可以作為ATP的來(lái)源并維持多種離子通道功能。故心肌細(xì)胞在病理狀態(tài)下重啟胎兒代謝基因程序，可避免由于“能源短缺”而導(dǎo)致收縮功能障礙，從而減少心肌細(xì)胞的凋亡或壞死[39]。

在收縮蛋白表型轉(zhuǎn)換方面，由于病理狀態(tài)下存在肌漿網(wǎng)損傷，并伴隨YY-1及Brg-1等抑制成人收縮蛋白表型的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子的激活，將導(dǎo)致α-MHC、cTnI和aTnT表達(dá)受限，進(jìn)而導(dǎo)致心肌收縮功能下降[40]。心肌細(xì)胞則可以通過(guò)抑制SRF，重新激活GATA4、MEF2，從而使心肌細(xì)胞收縮蛋白表型重返胎兒基因程序，即重新激活β-MHC、ssTnI和fTnT以彌補(bǔ)α-MHC、cTnI和aTnT表達(dá)下調(diào)而導(dǎo)致的收縮力缺陷；但必須指出的是，由于胎兒表型對(duì)于ATP的利用能力較低，依然無(wú)法滿足心肌收縮的正常生理要求。由于胎兒表型較成人表型更易于激活，不少研究都希望通過(guò)更大程度的激活β-MHC、ssTnI、fTnT，以完成病理狀態(tài)下的心肌細(xì)胞收縮代償。Sucharov等[24,25]研究顯示在特定環(huán)境下可以一定程度激活α-MHC，這使得有效調(diào)控成人表型似乎成為可能，并為心力衰竭的治療提供了一條新思路。

一旦心肌細(xì)胞代償機(jī)制不能夠繼續(xù)維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)、能量代謝需求，以及收縮功能協(xié)同基因表達(dá)的失衡，則觸發(fā)程序性細(xì)胞死亡；即能量產(chǎn)生(代謝功能)和能量消耗(收縮功能)兩種途徑的代償機(jī)制不能繼續(xù)維持，則將打破心肌細(xì)胞相應(yīng)的穩(wěn)態(tài)，最終進(jìn)展為器官衰竭。

5 胎兒心臟疾病的成人基因模式

在成人心臟疾病中，胎兒基因程序的激活既是心臟病理狀態(tài)的一種標(biāo)志物，也是其功能的一種代償機(jī)制。隨著近些年來(lái)生物醫(yī)學(xué)模式的快速轉(zhuǎn)變以及產(chǎn)前診斷技術(shù)的不斷進(jìn)步，罹患疾病胎兒已經(jīng)進(jìn)入臨床醫(yī)生視野，成為新的患者群體。高齡孕產(chǎn)婦、人工助孕技術(shù)等諸多因素造成的高危妊娠及高危兒的比重逐年增大，目前對(duì)于罹患疾病胎兒的認(rèn)同度及進(jìn)行宮內(nèi)治療的接受度越來(lái)越高。故本研究團(tuán)隊(duì)在國(guó)內(nèi)率先進(jìn)行胎兒心力衰竭/心律失常臨床治療探索[41]。但目前尚缺乏對(duì)于胎兒心力衰竭的代償機(jī)制和相關(guān)分子生物學(xué)研究，又由于胎兒期的心肌細(xì)胞尚處于未完全分化狀態(tài)，其在基因表達(dá)乃至表型轉(zhuǎn)換的調(diào)控方式不能直接參照成人心臟疾病的理論。通過(guò)前期本課題組建立的胎兒心力衰竭大鼠模型[42]，發(fā)現(xiàn)在胎兒心力衰竭狀態(tài)下α-MHC表達(dá)增高，表明成人基因程序被提前激活，這與成人期的心臟疾病的代償機(jī)制相反。所以通過(guò)胎兒期與成人期心臟疾病的比較研究可以進(jìn)一步充分闡釋胎兒基因程序與成人基因程序轉(zhuǎn)化的關(guān)系，以針對(duì)不同時(shí)期的疾病制定更為有效的治療策略。

6 總結(jié)

雖然目前部分研究認(rèn)為胎兒基因程序?qū)τ诔赡昶诘男呐K而言是有害的，而且胎兒基因程序的激活可以作為心功能下降的生物學(xué)標(biāo)志物；但也需要指出的是胎兒基因表達(dá)的重啟是一種自適應(yīng)的過(guò)程及心肌細(xì)胞的代償機(jī)制，并在一定程度上彌補(bǔ)成人型收縮蛋白表型下降時(shí)對(duì)心功能的影響；并且重返胎兒代謝模式可以促進(jìn)心肌細(xì)胞對(duì)于葡萄糖的代謝，以在病理性缺氧狀態(tài)下提供能量代償。這種胎兒基因程序與成人基因程序間轉(zhuǎn)換的過(guò)程與延長(zhǎng)心肌生存時(shí)間或破壞心肌細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的關(guān)系，還需要從更深層次的機(jī)制調(diào)控層面進(jìn)行闡釋。而本課題組在胎兒心力衰竭大鼠模型中也首次闡釋了胎兒心臟疾病時(shí)的成人基因程序的激活，但是這種提前表達(dá)的利弊還不清楚，故之后的研究可以結(jié)合胎兒/成人心臟疾病時(shí)基因的差異性表達(dá)尋找相關(guān)的調(diào)控機(jī)制，為胎兒/成人心臟疾病的針對(duì)性治療提供相應(yīng)的理論依據(jù)。

[1] Sucharov C, Bristow MR, Port JD. miRNA expression in the failing human heart: functional correlates. J Mol Cell Cardiol, 2008, 45(2): 185-192

[2] Mehrotra A, Joe B, de la Serna IL. SWI/SNF chromatin remodeling enzymes are associated with cardiac hypertrophy in a genetic rat model of hypertension. J Cell Physiol, 2013, 228(12): 2337-2342

[3] Mariner PD, Luckey SW, Long CS, et al. Yin Yang 1 represses alpha-myosin heavy chain gene expression in pathologic cardiac hypertrophy. Biochem Biophys Res Commun, 2005, 326(1): 79-86

[4] van Rooij E, Sutherland LB, Liu N, et al. A signature pattern of stress-responsive microRNAs that can evoke cardiac hypertrophy and heart failure. Proc Natl Acad Sci U S A, 2006, 103(48): 18255-18260

[5] Towbin JA, Bowles NE. The failing heart. Nature, 2002, 415(6868): 227-233

[6] Dirkx E, da Costa Martins PA, De Windt LJ. Regulation of fetal gene expression in heart failure. Biochim Biophys Acta, 2013, 1832(12): 2414-2424

[7] Kessler-Icekson G, Barhum Y, Schaper J, et al. ANP expression in the hypertensive heart. Exp Clin Cardiol, 2002, 7(2-3): 80-84

[8] Hang CT, Yang J, Han P, et al. Chromatin regulation by Brg1 underlies heart muscle development and disease. Nature, 2010, 466(7302): 62-67

[9] Rajabi M, Kassiotis C, Razeghi P, et al. Return to the fetal gene program protects the stressed heart: a strong hypothesis. Heart Fail Rev, 2007, 12(3-4): 331-343

[10] Taegtmeyer H, Sen S, Vela D. Return to the fetal gene program: a suggested metabolic link to gene expression in the heart. Ann N Y Acad Sci, 2010, 1188:191-198

[11] Bartelds B, Knoester H, Smid GB, et al. Perinatal changes in myocardial metabolism in lambs. Circulation, 2000, 102(8): 926-931

[12] Goodwin GW, Taylor CS, Taegtmeyer H. Regulation of energy metabolism of the heart during acute increase in heart work. J Biol Chem, 1998, 273(45): 29530-29539

[13] Smith R. Parturition. N Engl J Med, 2007, 356(3): 271-283

[14] Hay WW Jr. Strategies for feeding the preterm infant. Neonatology, 2008, 94(4): 245-254

[15] Pederson BA, Chen H, Schroeder JM, et al. Abnormal cardiac development in the absence of heart glycogen. Mol Cell Biol, 2004, 24(16): 7179-7187

[16] Scholz TD, Koppenhafer SL, tenEyck CJ, et al. Ontogeny of malate-aspartate shuttle capacity and gene expression in cardiac mitochondria. Am J Physiol, 1998, 274(3 Pt 1): C780-788

[17] Lehman JJ, Barger PM, Kovacs A, et al. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator-1 promotes cardiac mitochondrial biogenesis. J Clin Invest, 2000, 106(7): 847-856

[18] Castellani C, Vescovo G, Ravara B, et al. The contribution of stem cell therapy to skeletal muscle remodeling in heart failure. Int J Cardiol, 2013, 168(3): 2014-2021

[19] Lahmers S, Wu Y, Call DR, et al. Developmental control of titin isoform expression and passive stiffness in fetal and neonatal myocardium. Circ Res, 2004, 94(4): 505-513

[20] Liu J, Du J, Zhang C, et al. Progressive troponin I loss impairs cardiac relaxation and causes heart failure in mice. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2007, 293(2): H1273-1281

[21] Du J, Nan C, Huang JJ, et al. Functional characterization of mouse fetal TnI gene promoters in myocardial cells. J Biomed Sci, 2008, 15(5): 605-613

[22] Huang X, Lee KJ, Riedel B, et al. Thyroid hormone regulates slow skeletal troponin I gene inactivation in cardiac troponin I null mouse hearts. J Mol Cell Cardiol, 2000, 32(12): 2221-2228

[23] Akazawa H, Komuro I. Roles of cardiac transcription factors in cardiac hypertrophy. Circ Res, 2003, 92(10): 1079-1088

[24] Sucharov CC, Dockstader K, McKinsey TA. YY1 protects cardiac myocytes from pathologic hypertrophy by interacting with HDAC5. Mol Biol Cell, 2008, 19(10): 4141-4153

[25] Sucharov CC, Langer S, Bristow M, et al. Shuttling of HDAC5 in H9C2 cells regulates YY1 function through CaMKIV/PKD and PP2A. Am J Physiol Cell Physiol, 2006, 291(5): C1029-1037

[26] Nan C, Huang X. Transcription factor Yin Yang 1 represses fetal troponin I gene expression in neonatal myocardial cells. Biochem Biophys Res Commun, 2009, 378(1): 62-67

[27] van Rooij E, Liu N, Olson EN. MicroRNAs flex their muscles. Trends Genet, 2008, 24(4): 159-166

[28] Razeghi P, Young ME, Alcorn JL, et al. Metabolic gene expression in fetal and failing human heart. Circulation, 2001, 104(24): 2923-2931

[29] Sack MN, Disch DL, Rockman HA, et al. A role for Sp and nuclear receptor transcription factors in a cardiac hypertrophic growth program. Proc Natl Acad Sci U S A, 1997, 94(12): 6438-6443

[30] James J, Hor K, Moga MA, et al. Effects of myosin heavy chain manipulation in experimental heart failure. J Mol Cell Cardiol, 2010, 48(5): 999-1006

[31] Sharma S, Taegtmeyer H, Adrogue J, et al. Dynamic changes of gene expression in hypoxia-induced right ventricular hypertrophy. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2004, 286(3): H1185-1192

[32] Kim SH, Kim HS, Lee MM. Re-expression of fetal troponin isoforms in the postinfarction failing heart of the rat. Circ J, 2002, 66(10): 959-964

[33] Young ME, Yan J, Razeghi P, et al. Proposed regulation of gene expression by glucose in rodent heart. Gene Regul Syst Bio, 2007, 1:251-262

[34] Lin Z, Murtaza I, Wang K, et al. miR-23a functions downstream of NFATc3 to regulate cardiac hypertrophy. Proc Natl Acad Sci U S A, 2009, 106(29): 12103-12108

[35] Pereira AH, Clemente CF, Cardoso AC, et al. MEF2C silencing attenuates load-induced left ventricular hypertrophy by modulating mTOR/S6K pathway in mice. PloS One, 2009, 4(12): e8472

[36] Marks PA. Histone deacetylase inhibitors: a chemical genetics approach to understanding cellular functions. Biochim Biophys Acta, 2010, 1799(10-12): 717-725

[37] Sucharov CC, Mariner P, Long C, et al. Yin Yang 1 is increased in human heart failure and represses the activity of the human alpha-myosin heavy chain promoter. J Biol Chem, 2003, 278(33): 31233-31239

[38] Dewald O, Sharma S, Adrogue J, et al. Downregulation of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha gene expression in a mouse model of ischemic cardiomyopathy is dependent on reactive oxygen species and prevents lipotoxicity. Circulation, 2005, 112(3): 407-415

[39] Depre C, Taegtmeyer H. Metabolic aspects of programmed cell survival and cell death in the heart. Cardiovasc Res, 2000, 45(3): 538-548

[40] Papait R, Greco C, Kunderfranco P, et al. Epigenetics: a new mechanism of regulation of heart failure? Basic Res Cardiol, 2013, 108(4): 361

[41] Zhou K, Zhou R, Zhu Q, et al. Evaluation of therapeutic effect and cytokine change during transplacental Digoxin treatment for fetal heart failure associated with fetal tachycardia, a case-control study. Int J Cardiol, 2013, 169(4): e62-64

[42] Li Y, Fang J, Zhou K, et al. Evaluation oxidative stress in placenta of fetal cardiac dysfunction rat model and antioxidant defenses of maternal vitamin C supplementation with the impacts on p-glycoprotein. The journal of obstetrics and gynaecology research, 2014. In press

(本文編輯：張萍)

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1 四川大學(xué)華西第二醫(yī)院兒童心血管科；2 四川大學(xué)華西臨床醫(yī)學(xué)院；3 婦兒疾病與出生缺陷教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 成都，610041

周開(kāi)宇，E-mail：kaiyuzhou313@163.com

10.3969/j.issn.1673-5501.2014.03.014

2014-03-20

2014-05-12)