李 鵬 ，梅 丹(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院，北京 100730)

《國(guó)家食品藥品監(jiān)管總局辦公廳關(guān)于修訂他汀類藥品說明書的通知》(食藥監(jiān)辦藥化管［2013］90 號(hào))中說明［1］，為保障公眾用藥安全，根據(jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局監(jiān)測(cè)評(píng)價(jià)結(jié)果，決定對(duì)他汀類藥品說明書【不良反應(yīng)】、【藥物相互作用】項(xiàng)進(jìn)行修訂，在【不良反應(yīng)】項(xiàng)下適當(dāng)位置增加的內(nèi)容中第一條是:他汀類藥品的上市后監(jiān)測(cè)中有高血糖反應(yīng)、糖耐量異常、糖化血紅蛋白水平升高、新發(fā)糖尿病、血糖控制惡化的報(bào)告，部分他汀類藥品亦有低血糖反應(yīng)的報(bào)告。而在這之前，美國(guó)、加拿大、歐盟等已經(jīng)陸續(xù)在他汀類藥品說明書中增加了有關(guān)血糖水平升高和糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加的新的警示內(nèi)容，其中包括如何識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)患者的信息。

他汀類藥是近30 年研制開發(fā)的3 羥基-3 甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，常用的可分為3 代，第1 代他汀類藥是用發(fā)酵的方法從真菌中分離出來的，包括1987 年經(jīng)美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)上市的洛伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀，辛伐他汀是洛伐他汀的甲基化衍化物;第2 代他汀類藥為人工合成的消旋體，有氟伐他汀;第3 代他汀類藥為人工合成的對(duì)映體，包括阿托伐他汀、瑞舒伐他汀以及匹伐他汀。還可根據(jù)構(gòu)型分類，親水性他汀類藥包括普伐他汀和瑞舒伐他汀，親脂性他汀類藥包括阿托伐他汀、洛伐他汀和辛伐他汀。他汀類藥在降脂同時(shí)還有許多其他功能如抗炎、保護(hù)血管內(nèi)皮、穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊、抗心律失常、治療心力衰竭等作用而被廣泛作為心腦血管疾病及糖尿病的二線用藥。但近年來越來越多文獻(xiàn)報(bào)道:不同他汀類藥及其不同劑量可能增加糖尿病風(fēng)險(xiǎn)，因此本文通過近10 年來對(duì)他汀類藥與血糖改變的相關(guān)性的臨床試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析討論。

1 臨床試驗(yàn)薈萃分析

Rajpathak 等［2］在2009 年進(jìn)行了薈萃分析，納入WOSCOPS、ASCOT-LLA、JUPITER、HPS、LIPID、CORONA 等6 項(xiàng)試驗(yàn)，共57 593例病例。在最初的分析中，作者剔除了WOSCOPS 試驗(yàn)，他們計(jì)算出服用他汀類藥的試驗(yàn)組新發(fā)糖尿病的發(fā)病率比安慰劑組高13%。在加上WOSCOPS 試驗(yàn)時(shí)，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)增加較少，為6%。

Sattar 等［3］在2010 年發(fā)表了一個(gè)更大的薈萃分析，納入了1994—2009 年包括91 140 病例共13 個(gè)主要的他汀類藥試驗(yàn)，每次試驗(yàn)有＞1 000 例患者參加并有1 年以上的隨訪。新發(fā)糖尿病定義為醫(yī)師報(bào)告的新發(fā)糖尿病、新增加糖尿病治療藥物、或空腹血糖＞7 mmol/L(126 mg/dl)。結(jié)果，2 226 例服用他汀類藥組患者新發(fā)糖尿病(占4．89%)，2 052 例安慰劑組患者新發(fā)糖尿病(占4．5%)。13 項(xiàng)試驗(yàn)中，試驗(yàn)組新發(fā)糖尿病比安慰劑組新發(fā)糖尿病的比例增加幅度各不相同，只發(fā)現(xiàn)JUPITER試驗(yàn)(17 802 例)和PROSPER 試驗(yàn)(5 023 例)的增加幅度較大(分別為26%和32%)。其他11 項(xiàng)中，4 項(xiàng)試驗(yàn)組新發(fā)糖尿病比例降低但幅度不大，而其他7 項(xiàng)試驗(yàn)組新發(fā)糖尿病比例增加但幅度不大。在這項(xiàng)薈萃分析中，沒有發(fā)現(xiàn)親脂性他汀類藥(新發(fā)糖尿病比安慰劑組增加10%)和親水性他汀類藥(新發(fā)糖尿病比安慰劑組增加8%)之間有著明顯的區(qū)別。在對(duì)使用不同種類他汀類藥的分析中，使用瑞舒伐他汀的試驗(yàn)結(jié)果新發(fā)糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較高(OR=1．18)，統(tǒng)計(jì)學(xué)意義顯著;阿托伐他汀試驗(yàn)的OR為1．14，辛伐他汀試驗(yàn)的OR為1．11;而普伐他汀(OR=1．03)、洛伐他汀(OR=0．98)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義不顯著。這可能表明，更有效的他汀類藥伴隨著降低LDL-C 的作用更強(qiáng)，可能會(huì)對(duì)血糖有更強(qiáng)的影響?；貧w分析發(fā)現(xiàn)，服用他汀類藥新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)在老年患者中增高，但與體質(zhì)量指數(shù)不相關(guān)，或與LDL-C 的降低程度有關(guān)。

Preiss 等［4］在2011 年對(duì)強(qiáng)化劑量與中等劑量的他汀治療與糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的薈萃分析。共納入32 752 例沒有糖尿病的患者，5個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)分別有超過1 000 例參與者并且有1 年以上的隨訪檢查，比較強(qiáng)化劑量與中等劑量的他汀類藥治療。新發(fā)糖尿病的判斷標(biāo)準(zhǔn)是:有糖尿病的不良事件報(bào)告，或者啟用降糖藥，或者2 次空腹血糖測(cè)量均高于7 mmol/L(126 mg/dl)。結(jié)果中等劑量組新發(fā)糖尿病1 300 例(占8．0%)，強(qiáng)化劑量組為1 449例(占8．8%)，強(qiáng)化劑量組比中等劑量組新發(fā)糖尿病增加了0．8%，但同時(shí)數(shù)據(jù)顯示心血管不良事件減少了2．6%。

Waters 等［5］報(bào)告了新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)程度的相關(guān)因素，服用阿托伐他汀80 mg 比安慰劑或阿托伐他汀10 mg、辛伐他汀20 mg 的風(fēng)險(xiǎn)更大。試驗(yàn)中，根據(jù)是否有患糖尿病危險(xiǎn)因素(空腹血糖異常、肥胖、三酰甘油升高和高血壓)將患者分組，發(fā)現(xiàn)有≤1 項(xiàng)危險(xiǎn)因素的患者新發(fā)糖尿病與安慰劑組無差異;有3～4 個(gè)危險(xiǎn)因素的患者無論是中度還是強(qiáng)化他汀類藥治療方案，新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)都是顯著提高的。

Yamalawa 等［6］的研究中，患者分別口服3 個(gè)月匹伐他汀2 mg、阿托伐他汀10 mg、普伐他汀10 mg，期間監(jiān)測(cè)患者血糖及糖化血紅蛋白，結(jié)果顯示:匹伐他汀和普伐他汀組患者在血糖和糖化血紅蛋白水平與治療前相比沒有差異，而阿托伐他汀組患者2 組指標(biāo)均顯著升高。

2 他汀類藥影響血糖的作用機(jī)制分析

目前尚無明確的機(jī)制闡明他汀類藥與血糖之間的影響關(guān)系，但目前討論的有:

2.1 影響血糖的可能機(jī)制

多個(gè)研究結(jié)論已用來解釋他汀類藥如何影響葡萄糖代謝和胰島素敏感性［7-10］。

從理論上來說，由于炎癥標(biāo)志物和促炎細(xì)胞因子與胰島素抵抗，他汀類藥可通過其抗炎作用提高胰島素的敏感性。然而，他汀類藥的其他作用機(jī)制可能對(duì)血糖控制產(chǎn)生相反的影響。

體內(nèi)分析表明，部分他汀類藥增加胰島素水平，并以劑量依賴的方式降低胰島素敏感性，某些他汀類藥能通過降低脂聯(lián)素從而惡化血糖控制。體外研究和動(dòng)物研究已經(jīng)證明阿托伐他汀可以減少胰島素敏感的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(GLUT4)的表達(dá)、增加葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(GLUT1)的表達(dá)。假設(shè)類異戊二烯生物合成的減少而降低胰島素信號(hào)可解釋這些效果，而且脂肪細(xì)胞中葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)的改變可導(dǎo)致胰島素抵抗。其他研究表明，細(xì)胞內(nèi)膽固醇失調(diào)可能衰減β 細(xì)胞的功能。輔酶Q 的合成受損，可能會(huì)導(dǎo)致延遲三磷酸腺苷的生成，從而減少胰島素的釋放。

2.2 構(gòu)效關(guān)系

研究顯示阿托伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀有不同的影響效果，但沒有統(tǒng)一的解釋，或者，這表明不同他汀類藥的親脂性和效價(jià)的差異是很重要的。親水性他汀類藥不太可能被肝外細(xì)胞如胰島細(xì)胞和脂肪細(xì)胞占據(jù)，可能減輕對(duì)血糖的影響。然而，新發(fā)糖尿病和瑞舒伐他汀(親水性)之間的強(qiáng)相關(guān)性不支持這一假說。

盡管這些只是推測(cè)，但不同的他汀類藥在臨床試驗(yàn)中得到的結(jié)論不一致，以致無法明確闡明他汀類藥與血糖之間通用的影響機(jī)制。

薈萃分析發(fā)現(xiàn)，他汀類藥在顯著降低心血管不良事件的同時(shí)，可以改變血糖水平，雖尚未明確闡明影響血糖的作用機(jī)制，但各種研究表明，使用他汀類藥的種類(親水性、親脂性)、治療的強(qiáng)度(劑量、降低LDL-C 的程度)及研究的人群不同(年齡、糖尿病高危因素)等導(dǎo)致了種種差異。在目前的他汀類藥的臨床使用中，醫(yī)師應(yīng)將其對(duì)血糖的影響考慮到治療方案中，對(duì)降脂治療與血糖控制進(jìn)行分析評(píng)估，對(duì)于可能產(chǎn)生影響的不同因素向患者提出警示或制定相應(yīng)的監(jiān)測(cè)方案，以減少該影響導(dǎo)致的不良后果。FDA 強(qiáng)調(diào)他汀類藥對(duì)心血管疾病的獲益遠(yuǎn)大于新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，兩者是9∶1的關(guān)系，絕不因有新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)而放棄對(duì)心血管疾病患者的治療!

［1］ 國(guó)家食品藥品監(jiān)管總局辦公廳．關(guān)于修訂他汀類藥品說明書的通知［S］．食藥監(jiān)辦藥化管［2013］90 號(hào)．

［2］ Rajpathak SN，Kumbhani DJ，Crandall J，et al．Statin therapy and risk of developing type 2 diabetes:a metaanalysis［J］．Diabetes Care，2009，32(10):1924-1929．

［3］ Sattar N，Preiss D，Murray HM，et al．Statins and risk of incident diabetes:a collaborative meta-analysis of randomised statin trials［J］．Lancet，2010，375(9716):735-742．

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