1. 四川省瀘州醫(yī)學(xué)院，四川 瀘州 646000; 2. 四川省宜賓市第二人民醫(yī)院，四川 宜賓 644100

術(shù)后認(rèn)知功能障礙與麻醉相關(guān)性的研究進(jìn)展

向玲1孫廣運(yùn)2

1. 四川省瀘州醫(yī)學(xué)院，四川 瀘州 646000; 2. 四川省宜賓市第二人民醫(yī)院，四川 宜賓 644100

目的：分析麻醉與術(shù)后認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性。方法：通過對(duì)認(rèn)知功能損害(POCD)的發(fā)病情況、危險(xiǎn)因素、麻醉與POCD相關(guān)性以及麻醉引起POCD的可能機(jī)制進(jìn)行研究，全面分析導(dǎo)致術(shù)后認(rèn)知功能障礙的具體因素，對(duì)今后麻醉實(shí)施提供可靠依據(jù)。結(jié)果：POCD發(fā)病率較高，與多種因素相關(guān)，其中麻醉是導(dǎo)致POCD產(chǎn)生的重要原因，主要包括麻醉方式、麻醉藥物兩方面；麻醉導(dǎo)致術(shù)后認(rèn)知功能障礙的可能機(jī)制是麻醉導(dǎo)致患者發(fā)生中樞性炎癥、中樞膽堿能系統(tǒng)功能異常、影響體內(nèi)鈣平衡。結(jié)論：麻醉是導(dǎo)致POCD產(chǎn)生的重要因素，應(yīng)盡量避免手術(shù)和麻醉，應(yīng)圍繞轉(zhuǎn)歸規(guī)律、病理生理機(jī)制尋找出有效的防治方法，以實(shí)現(xiàn)對(duì)POCD早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)、早治療，進(jìn)而以完善的早期干預(yù)方法保證患者的身心健康。

麻醉；術(shù)后認(rèn)知；功能障礙；研究

認(rèn)知功能障礙主要指患者由于受到多種因素的影響導(dǎo)致認(rèn)知能力下降，根據(jù)損害程度可分為輕度認(rèn)知功能損害(POCD)以及嚴(yán)重癡呆癥(如Alzheimer’S Disease，AD)。術(shù)后認(rèn)知功能障礙從廣義上講，是指術(shù)前無精神異常的患者受圍手術(shù)期各種因素的影響，術(shù)后出現(xiàn)的中樞系統(tǒng)并發(fā)癥，包括患者邏輯思維能力、記憶能力以及抽象思維能力發(fā)生退化，社會(huì)活動(dòng)能力開始下降，無法進(jìn)行正常的社交。目前有研究顯示，麻醉及手術(shù)是導(dǎo)致患者發(fā)生POCD的關(guān)鍵因素，尤其是麻醉對(duì)患者的神經(jīng)系統(tǒng)影響較大，并且術(shù)后患者的應(yīng)激反應(yīng)也成為臨床研究中的重點(diǎn)。本文就麻醉對(duì)術(shù)后認(rèn)知功能的影響關(guān)系作一綜述。

1 POCD的發(fā)病情況

認(rèn)知功能障礙早在1955年就由Bedford[1]在行全麻手術(shù)的老年患者上發(fā)現(xiàn)。到1982年時(shí)，Savageau[2]發(fā)現(xiàn)了手術(shù)及麻醉與POCD的相關(guān)性。后來Moiler[3]等學(xué)者在1998年研究了1218例全麻行各種手術(shù)類型的老年患者，發(fā)現(xiàn)其在1周內(nèi)出現(xiàn)POCD的幾率約為25.8%，術(shù)后3個(gè)月出現(xiàn)POCD的發(fā)生率為9.9%，這一數(shù)值顯著高于未接受手術(shù)的對(duì)照組。國(guó)外研究報(bào)告顯示非心臟手術(shù)患者POCD發(fā)生率為40.5%，而腹部手術(shù)出現(xiàn)POCD的幾率較高，達(dá)到38%[4]，另根據(jù)報(bào)道顯示，患者認(rèn)知功能障礙的出現(xiàn)與手術(shù)類型有密切聯(lián)系，主要是因?yàn)椴煌氖中g(shù)類型產(chǎn)生的創(chuàng)傷也不盡相同。國(guó)外學(xué)者統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，手術(shù)的規(guī)模越大越容易在術(shù)后發(fā)生POCD，其中行心臟手術(shù)并體外循環(huán)的老年患者出現(xiàn)POCD的幾率最高[5]。體外循環(huán)心臟手術(shù)后有3%～6%的病人有明顯的腦功能缺陷，通過神經(jīng)精神檢查發(fā)現(xiàn)POCD的發(fā)生率可高達(dá)60%～70%，約1/3的患者術(shù)后半年仍存在癥狀。術(shù)后出現(xiàn)POCD的患者一般能夠在術(shù)后3個(gè)月內(nèi)逐漸恢復(fù)，但仍有一部分的患者存在永久不可逆的認(rèn)知功能障礙。

2 POCD的危險(xiǎn)因素

目前已發(fā)現(xiàn)POCD的誘因較多樣化，包括年齡、性別、老年患者的生理特點(diǎn)、基礎(chǔ)疾病、麻醉方式、麻醉持續(xù)時(shí)間、手術(shù)類型、圍手術(shù)期低血壓、缺氧、術(shù)前中樞系統(tǒng)受損程度、文化程度、環(huán)境心理因素、酗酒等都與POCD的發(fā)生有關(guān)。其中年齡是導(dǎo)致POCD發(fā)生的重要因素。Monk[6]等進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性研究表明，POCD可發(fā)生在各個(gè)年齡組，其中老年組(>60歲)POCD發(fā)生率為41.4%，明顯高于青、中年組。老年患者接受手術(shù)或麻醉后更容易出現(xiàn)低血壓或低氧等不良情況,這是由于老年患者神經(jīng)細(xì)胞衰亡速度及數(shù)量均呈上升趨勢(shì)，腦組織出現(xiàn)不同程度的退行性變，同時(shí)中樞神經(jīng)遞質(zhì)含量的變化也可能使得大腦功能受損。因此，有研究顯示，60歲以上心臟手術(shù)患者術(shù)后出現(xiàn)POCD的幾率超過年輕人的4倍[7]，合并POCD的患者基本處于65歲以上的老年患者群體中。

3 麻醉與POCD的相關(guān)性

3.1 麻醉方式 導(dǎo)致POCD發(fā)生的重要因素之一就是麻醉，而麻醉方式分為局麻和全麻兩種，以往主要認(rèn)為全麻患者更容易出現(xiàn)POCD，但經(jīng)過多次研究顯示，局麻后患者出現(xiàn)POCD的幾率與全麻基本吻合，而椎管內(nèi)麻醉相比全麻而言，POCD的發(fā)生率更低，但也可能受到麻醉藥物的干擾。Campbell等[8]也認(rèn)為局麻與全麻患者在發(fā)生POCD方面無明顯差異，但是全麻組患者的反應(yīng)時(shí)間更長(zhǎng)，且智力出現(xiàn)下降，因此，可得知POCD與麻醉當(dāng)時(shí)無明顯關(guān)系。

3.2 麻醉藥物 麻醉藥物的藥效以及麻醉手術(shù)期患者的生理變化都會(huì)使得大腦受到損傷進(jìn)而導(dǎo)致POCD出現(xiàn)，大腦屬于麻醉藥物作用靶器官，以往認(rèn)為當(dāng)藥效散去大腦可自主恢復(fù)至正常狀態(tài)，不會(huì)對(duì)患者帶來影響。但多種研究結(jié)果表明，在麻醉狀態(tài)下，患者腦代謝以及腦血流均可能出現(xiàn)異常變化，同時(shí)存在一定的幾率使神經(jīng)系統(tǒng)以及中樞神經(jīng)元發(fā)生永久性改變。

3.2.1 術(shù)前用藥 術(shù)前應(yīng)用膽堿能受體阻斷藥會(huì)使中樞神經(jīng)系統(tǒng)受到不良影響，對(duì)信息存儲(chǔ)過程造成干擾，并且劑量越大產(chǎn)生的不良影響越高[9]。例如，東莨菪堿具有致遺忘作用，經(jīng)對(duì)大鼠的研究發(fā)現(xiàn)，大鼠記憶障礙模型呈現(xiàn)自然衰老的空間學(xué)習(xí)記憶障礙；阿托品也可能導(dǎo)致患者術(shù)后對(duì)數(shù)字的記憶力與敏感度下降，同時(shí)有幾率發(fā)生短時(shí)記憶喪失[9]。

3.2.2 吸入性麻醉藥 一般情況下，當(dāng)患者在4h內(nèi)吸入15ppm氟烷以及500ppm氧化亞氮后視聽能力會(huì)受到影響，同時(shí)復(fù)述能力與記憶數(shù)字廣度會(huì)明顯下降。而吸入微量殘余麻醉藥后，可能出現(xiàn)瞬間記憶、運(yùn)動(dòng)技巧能力下降以及視覺合成等問題[10]。同時(shí)異氟醚的順行性遺忘作用顯著，因此對(duì)患者大腦的不良影響可能持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間，且程度較深，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明吸入異氟醚麻醉30min可能導(dǎo)致老年大鼠學(xué)習(xí)記憶功能改變[10]。七氟醚可能加速神經(jīng)細(xì)胞的死亡，但也有研究顯示在冠脈旁路移植術(shù)中應(yīng)用七氟醚進(jìn)行麻醉并沒有導(dǎo)致認(rèn)知功能改變[11]。有基礎(chǔ)研究表明，短時(shí)間吸入l MAC或0.5 MAC七氟醚并不增加老年大鼠的血腦屏障通透性，亦不改變腦組織的形態(tài)和結(jié)構(gòu)，七氟醚對(duì)POCD的影響還有待于進(jìn)一步研究。

3.3.3 靜脈麻醉藥 氯胺酮是NMDA(N-甲基-D-門冬氨酸)受體的非特異性阻斷劑，對(duì)神經(jīng)元煙堿受體功能會(huì)造成干擾，而此受體是患者學(xué)習(xí)能力、記憶能力的關(guān)鍵[12]。經(jīng)過大量動(dòng)物及人體實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)氯胺酮對(duì)記憶能力造成不良影響，另外臨床常用麻醉藥物異丙酚也是POCD形成的危險(xiǎn)因素，其可對(duì)受體系統(tǒng)以及中樞神經(jīng)遞質(zhì)產(chǎn)生影響，并對(duì)GABA受體進(jìn)行激活，使得患者記憶能力受到影響，同時(shí)異丙酚可長(zhǎng)期損害患者的固有與新形成空間記憶功能。Denise等[13]對(duì)老年患者采取宮腔鏡以及膀胱鏡兩種不同的操作方式，并吸入七氟醚或靜脈注射異丙酚，于術(shù)后1d對(duì)患者的POCD發(fā)生率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)并無明顯差異。但是，另有研究發(fā)現(xiàn)，心肺轉(zhuǎn)流術(shù)中，比較起芬太尼，異丙酚保護(hù)了大腦的氧合，且異丙酚對(duì)術(shù)后認(rèn)知功能無影響[14]。

3.3.4 苯二氮唑類藥物 咪唑安定不僅能夠?qū)Υ笫箅x體海馬腦片的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)效應(yīng)(LTP)產(chǎn)生抑制作用，還激活γ-氨基丁酸A型(GABAA)受體，若劑量過大還會(huì)導(dǎo)致逆行性遺忘效應(yīng)，因此，對(duì)患者的記憶功能產(chǎn)生不良影響。

3.3.5 阿片類鎮(zhèn)痛藥 Slibert[15]等使用不同用量芬太尼對(duì)冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)后POCD的影響研究中，發(fā)現(xiàn)術(shù)后1周、3個(gè)月、12個(gè)月神經(jīng)功能檢測(cè)結(jié)果無差異，所以芬太尼對(duì)術(shù)后認(rèn)知功能的影響尚須進(jìn)一步研究。

3.3.6 肌松藥 肌松藥對(duì)POCD的發(fā)生很大程度上受到代謝產(chǎn)物能否通過血-腦屏障而作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，例如利用中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)對(duì)阿曲庫銨代謝衍生物進(jìn)行檢測(cè)，其可通過霍夫曼降解，形成勞膽堿，隨著勞膽堿血藥含量的不斷上升，中樞神經(jīng)可出現(xiàn)刺激癥狀，但維庫溴銨無法利用血-腦屏障產(chǎn)生作用，故無此作用。

3.3.7 局部麻醉藥 過去的觀點(diǎn)認(rèn)為區(qū)域麻醉不發(fā)生或很少發(fā)生術(shù)后認(rèn)知功能障礙，而近年研究顯示全麻與局麻的POCD概率基本類似。Rasmussen等[16]研究了428名超過60歲的非心臟手術(shù)患者，分別采取全麻與局麻(硬膜外麻醉、腰麻)，一周后觀察POCD發(fā)生率分別為19.7%以及12.5%，P=0.06，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，3個(gè)月后全麻組內(nèi)14.3%患者出現(xiàn)POCD，局麻組為13.9%。由此可知局麻的毒性作用以及生理影響與全麻基本類似。

4 麻醉引起POCD的可能機(jī)制

4.1 麻醉與中樞性炎癥 手術(shù)和麻醉都可以影響外周和中樞的炎性因子水平，炎性因子可以通過直接或間接的方式引起中樞炎性反應(yīng)。近年來的研究結(jié)果表明，認(rèn)知功能障礙可能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)相關(guān)[17]。手術(shù)和麻醉可激活天然外周免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致炎癥相關(guān)介質(zhì)及細(xì)胞因子的釋放，進(jìn)而激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)，且麻醉能夠增加中樞性炎癥的敏感性，不僅會(huì)有各種促炎因子的釋放，也會(huì)促進(jìn)腦內(nèi)膠質(zhì)細(xì)胞釋放細(xì)胞因子，增強(qiáng)炎癥反應(yīng)[18]。TNF-α和IL-6是介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的重要細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子通過促進(jìn)腦內(nèi)其他細(xì)胞因子的釋放繼而加重炎癥反應(yīng)，海馬區(qū)的TNF-α和IL-6在手術(shù)等刺激時(shí)表達(dá)明顯增加，這表明手術(shù)等應(yīng)急反應(yīng)可通過激活炎癥細(xì)胞因子介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)導(dǎo)致POCD。各炎癥因子的作用在體外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也己得到證實(shí)。Wu等[19]應(yīng)用蛋白印跡、 免疫組織化學(xué)、 酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)和反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)方法，結(jié)果發(fā)現(xiàn)吸入麻醉藥異氟烷增加了鼠腦組織(大部分是神經(jīng)元)TNF-α、IL-6和IL-1的蛋白和mRNA的表達(dá)水平。Li[20]等研究發(fā)現(xiàn)，在對(duì)健康青年輸注IL-6來誘發(fā)急性炎癥反應(yīng)時(shí)，炎癥反應(yīng)顯著高于正常水平且對(duì)認(rèn)知功能也有較明顯的影響。Rosczyk等[21]觀察成年大鼠和老年大鼠在接受腹部手術(shù)后海馬組織細(xì)胞因子(IL-6、IL-1H和TNF-α)水平和認(rèn)知功能的相關(guān)變化，發(fā)現(xiàn)成年大鼠無明顯POCD與CNS炎性反應(yīng)，但老年大鼠不僅有認(rèn)知功能下降，且海馬區(qū)IL-1t3的表達(dá)水平明顯增高，表明外周刺激可誘發(fā)老年大鼠CNS過度炎性反應(yīng)，老年大鼠更易發(fā)生POCD。丙泊酚，米諾環(huán)素、烏司他丁等藥物可以干預(yù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)，降低循環(huán)中炎癥因子水平，改善術(shù)后認(rèn)知功能，降低POCD發(fā)生率。

4.2 麻醉影響體內(nèi)鈣平衡 近年來越來越多的的研究認(rèn)為神經(jīng)病變性疾病的發(fā)病機(jī)制之一為麻醉藥所引起的細(xì)胞內(nèi)鈣離子動(dòng)態(tài)平衡失調(diào)[22]。胞漿中鈣離子濃度升高是細(xì)胞凋亡的啟動(dòng)因素。吸入麻醉藥通過過度激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上1,4,5-三磷酸肌醇(inositol 1,4,5-trisphosphate,IP3)或ryanodine受體，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣離子釋放增多，導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣離子濃度下降，而胞液及線粒體鈣離子濃度上升，因此神經(jīng)元內(nèi)鈣離子的平衡狀態(tài)被打破，從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡引起神經(jīng)退行性變[23]。手術(shù)麻醉的炎性反應(yīng)中如果出現(xiàn)一定程度的鈣超載，則可能導(dǎo)致鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶II(calmodulin-dependent protein kinaseII,CaMKII)活性降低，從而對(duì)患者短期內(nèi)的認(rèn)知功能造成影響。Sliva等[24]發(fā)現(xiàn)剔除了CaMKIIa基因的小鼠學(xué)習(xí)記憶功能顯著下降，對(duì)于缺少CaMKII自身磷酸化小鼠的長(zhǎng)記憶也只能持續(xù)30d[25]。學(xué)習(xí)記憶的分子基礎(chǔ)為長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)，但如小鼠CaMKII缺失，無法誘導(dǎo)出N-甲基-D-天冬氨酸的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)。另外，如果Ca2+超載非磷酸化CaMKII失衡和磷酸化CaMKII，則CaMKII活性下降，對(duì)長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)的形成帶來不利影響，會(huì)進(jìn)一步對(duì)患者的學(xué)習(xí)記憶能力造成不良影響。

4.3 中樞膽堿能系統(tǒng)功能異常 有研究表明，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的出現(xiàn)和麻醉藥物對(duì)煙堿型乙酰膽堿受體功能的影響有關(guān)。乙酰膽堿是記憶、睡眠、注意力等中樞神經(jīng)功能形成過程中的關(guān)鍵一環(huán)，可影響患者的學(xué)習(xí)能力與記憶能力，而乙酰膽堿能夠提高遞質(zhì)作用，從而增強(qiáng)信號(hào)選擇能力。通過PET放射配基顯影技術(shù)發(fā)現(xiàn)乙酰膽堿受體異常和認(rèn)知功能損傷有關(guān)[26]。而老年患者因?yàn)槟挲g較大，因此其海馬及臨近顳葉皮質(zhì)的乙酰膽堿含量開始下降，同時(shí)乙酰膽堿醣酶和轉(zhuǎn)移酶的水平也出現(xiàn)下降，而麻醉、手術(shù)加重了這種退行性變所致的腦功能障礙。全身麻醉不管是靜脈推注還是吸入均對(duì)膽堿能受體的抑制作用相比甘氨酸以及GABA更加明顯，亞麻醉濃度對(duì)中樞膽堿也有一定的抑制作用，對(duì)乙酰膽堿的合成速度的限制較為顯著。

5 結(jié)語

目前，對(duì)于POCD仍沒有一種有效的防治方法，隨著老年化的發(fā)展，POCD的發(fā)生率呈上升趨勢(shì)，已經(jīng)引起人們的重視，并在麻醉與POCD各種相關(guān)因素研究領(lǐng)域展開了大量研究工作。研究發(fā)現(xiàn)其發(fā)病機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，當(dāng)前臨床認(rèn)為多種因素共同導(dǎo)致POCD的出現(xiàn)，其中麻醉是導(dǎo)致POCD發(fā)生的重要因素，因此，應(yīng)盡量避免手術(shù)和麻醉。盡管目前在POCD的研究方面取得了一定的進(jìn)展，但是還未達(dá)到防治的最終目的。因此，在今后應(yīng)該重點(diǎn)圍繞轉(zhuǎn)歸規(guī)律、病理生理機(jī)制進(jìn)行研究，研發(fā)出有效的防治方法，另外對(duì)公眾和醫(yī)務(wù)人員進(jìn)行宣傳教育，實(shí)現(xiàn)對(duì)POCD早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)、早治療，進(jìn)而以完善的早期干預(yù)方法保證患者的身心健康。

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向玲(1984-)，女，四川長(zhǎng)寧人，研究生。

R741.02,R614

A

1007-8517(2014)23-0021-03

2014.09.04)