吳金通 彭俊英 吳陳賓 丁紀(jì)濤 沈 芬 林 振

解放軍福州總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院放療科 莆田 351100

腦膠質(zhì)瘤（glioma）是腦原發(fā)性腫瘤中發(fā)病率最高的一類腫瘤，約占顱內(nèi)原發(fā)腫瘤的60%［1－2］。調(diào)強(qiáng)放療（intensitymodulated radiation therapy，IMPT）是近年得到廣泛認(rèn)可的腫瘤體外照射技術(shù)，其優(yōu)點是可通過調(diào)節(jié)劑量率實現(xiàn)腫瘤靶區(qū)與靶區(qū)重要器官接受不同劑量的照射，在提高腫瘤局部放射劑量的同時也最大限度的減少對重要器官的損害。替莫唑胺（temozolomide，TMZ）是一種在治療腦膠質(zhì)細(xì)胞瘤中廣泛應(yīng)用的咪唑四嗪類藥物，通過血腦屏障進(jìn)入腦脊液，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中達(dá)到有效藥物的濃度，具有服用方法簡便、有效率高、不良反應(yīng)小的特點，與放療聯(lián)合使用可增加放療的效果，為治療惡性腦膠質(zhì)瘤帶來突破。本研究對我院2009－09—2012－12收治的41例腦膠質(zhì)瘤患者術(shù)后治療進(jìn)行調(diào)查研究，旨在探討調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合替莫唑胺的應(yīng)用效果，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 我院2009－09—2012－12收治腦膠質(zhì)瘤術(shù)后患者41例，男25例，女16例，年齡21～72歲，平均（44±6.5）歲；經(jīng)手術(shù)病理確定，II級20例，III級11例，IV級10例?；颊唠S機(jī)分成2組，21例患者采用調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合替莫唑胺的方法治療殘余病灶，其中II級9例，III級6例，IV級5例，為聯(lián)合組；20例患者只采用調(diào)強(qiáng)放療的方法，其中II級9例，III級6例，IV級5例，為放療組。

1.2 治療方法 所有患者均在術(shù)后14d～1個月開始接受放療，放療采用瓦里安CLNAC 21EX的直線加速器，飛利浦Pinnacle3治療計劃系統(tǒng)，在CT模擬定位機(jī)進(jìn)行CT增強(qiáng)定位掃描，仰臥位、頭墊B枕或C枕，熱塑面罩進(jìn)行頭部固定，患者信息及頭墊型號記錄在面罩上；掃描范圍為從顱頂至下頜邊緣，掃描層厚及層距均為3mm，采集的影像資料，在影像診斷MRI指導(dǎo)下，勾畫治療靶區(qū)及重要器官。腫瘤殘存病灶為腫瘤靶區(qū)（GTV）、瘤床及術(shù)腔（GTVtb）、臨床靶區(qū)（CTV）、計劃靶區(qū)（PTV），PGTV、PGTVtb外擴(kuò)0.3cm ，CTV為GTV／GTVtb＋2.0～2.5cm，PTV1為CTV＋0.3 cm，三維適形調(diào)強(qiáng)放療靶區(qū)劑量為PGTV／PGTVtb 59.92～64.2GY、PTV 50.4～54.0GY，分割為28～30次，1次／d，計劃5.6～6.0周完成；化療方案：放療期間替莫唑胺為50～100mg／m2口服，放療結(jié)束后繼續(xù)再行3周期替莫唑胺輔助化療，用量為120～300mg／m2口服，連續(xù)服用5d，一個周期為28d，共5個周期。

放療組和聯(lián)合組患者在放療期間或放療結(jié)束2周內(nèi)，根據(jù)患者具體病情需要給予地塞米松和20%甘露醇，減輕腦水腫反應(yīng)，抗癲癇藥物預(yù)防或控制癲癇發(fā)作，生白藥物預(yù)防血象下降，41例患者均順利完成治療計劃。自手術(shù)結(jié)束日起，隨訪為24個月，隨訪率為100%。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 使用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計數(shù)資料以%表示，采用t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效 2組患者均在治療完全結(jié)束后，每3個月復(fù)查一次，對治療效果進(jìn)行統(tǒng)計，療效評價標(biāo)準(zhǔn)按 WHO標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD），我們將CR和PR認(rèn)為治療起到有效的作用效果（RR），SD表示治療效果起到控制病情惡化作用，PD表示治療效果不明顯。表1為聯(lián)合組和放療組的治療效果比較，可以看到，聯(lián)合組的治療效果以PR（46.7%）和CR（23.8%）為最多，而放療組以SD50.0% 比例最高。

表1 2組療效比較 ［n（%）］

2.2 安全性評價 對患者進(jìn)行治療時，除了關(guān)注療效外，另一個是為患者帶來的不良反應(yīng)情況，為此我們對聯(lián)合組和放療組患者的治療后不良反應(yīng)進(jìn)行了統(tǒng)計，以評價兩種治療方法的安全性，安全性評價標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)RTOG急性放射損傷分級標(biāo)準(zhǔn)和WHO抗癌藥物急性和亞急性毒副反應(yīng)及分度標(biāo)準(zhǔn)評定，I～I(xiàn)V表示不同的評級，I級和II級表示不良反應(yīng)程度很小，III級以上表示有嚴(yán)重程度的不良反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組惡心、嘔吐反應(yīng)III級以上患者4例

（19.1%），放療組2例（11.1%），2組無差異（χ2＝0.67，P＝0.413）；聯(lián)合組骨髓抑制III級以上患者5例（23.8%），放療組2例（10%），2組無顯著性差異（χ2＝1.38，P＝0.240）；聯(lián)合組和放療組均沒有嚴(yán)重的放射性腦病的發(fā)生。見表2。

表2 2組患者不良反應(yīng)

3 討論

腦膠質(zhì)瘤近年增長率逐漸增高，由于其呈浸潤性生長，惡性程度較高，常規(guī)手術(shù)常難以徹底切除［3－5］。因此在術(shù)后進(jìn)行輔助治療去除殘余病灶十分必要，放療是被廣泛采用的一種重要的治療方法，對于預(yù)防復(fù)發(fā)及延長患者生存期有十分重要的價值。國內(nèi)外研究已經(jīng)證明，術(shù)后實施放療能夠顯著提高腫瘤患者的中位生存期［6－8］。但常規(guī)的放療會對中樞神經(jīng)帶來嚴(yán)重?fù)p害，引發(fā)多種并發(fā)癥，隨著近年放療技術(shù)的不斷發(fā)展，以適形調(diào)強(qiáng)放療（IMRT）為主的精確放療技術(shù)已得到廣泛地應(yīng)用，IMRT能夠?qū)⑸渚€聚集到靶區(qū)，在增強(qiáng)了腫瘤放射劑量的同時也減少了對正常腦組織的損傷程度，在治療腦惡性膠質(zhì)瘤上取得良好效果。

TMZ是一種新型口服用于治療腦膠質(zhì)細(xì)胞瘤的2代烷化劑－咪唑四嗪類衍生物，TMZ是一類小分子脂溶性物質(zhì)，由于其具有良好的組織擴(kuò)散分布能力，口服后能夠被迅速吸收，并且相對于其他烷化劑更加容易透過血腦屏障，進(jìn)入腦脊液，使其能夠用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的治療。TMZ具有近10%的生物利用度及廣譜的抗腫瘤活性，進(jìn)入體內(nèi)不經(jīng)肝臟代謝，在生理pH值條件下，可自發(fā)水解為活性化合物5－（3－甲基三嗪－1－基）咪唑－4酰胺（MTIC）和替莫唑胺酸代謝物，MTIC后續(xù)分解產(chǎn)物重氮甲烷為活性烷基化物質(zhì)，可對DNA甲基化，發(fā)生位置在鳥瞟呤O6和N7部位，造成其單鏈或雙鏈斷裂，從而阻斷DNA的復(fù)制達(dá)到抑制腫瘤生長的目的，使細(xì)胞周期停滯在G2－M期，使腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡。替莫唑胺對腫瘤細(xì)胞的核酸、蛋白質(zhì)及肽親核區(qū)都能發(fā)生作用，而且更加關(guān)鍵的是替莫唑胺可作用于腫瘤細(xì)胞分裂的每個時期，是一種非特異性藥物，具有廣譜抗腫瘤活性。相關(guān)文獻(xiàn)報道，TMZ聯(lián)合放療治療術(shù)后腦膠質(zhì)瘤具有協(xié)同作用［9－11］。

本組研究中，采用調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合替莫唑胺化療治療腦膠質(zhì)瘤患者術(shù)后殘余病灶的效果明顯，有很好的耐受性，協(xié)同治療效果評價為CR和PR的有效率（RR）能達(dá)到71.4%，而只采用調(diào)強(qiáng)放療治療的患者組有效率只有30.0%，兩者差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。安全性評價研究發(fā)現(xiàn)2組患者均會出現(xiàn)一定比例的不良反應(yīng)，產(chǎn)生不良反應(yīng)的患者均能耐受并完成治療。采用聯(lián)合治療和單純放療兩種方法的患者不良反應(yīng)沒有顯著性差異，可見使用替莫唑胺化療不會對人體產(chǎn)生明顯不良反應(yīng)。調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合替莫唑胺化療治療腦膠質(zhì)瘤患者術(shù)后殘余病灶的治療效果、產(chǎn)生的不良反應(yīng)，還需要長期的隨訪觀察。

［1］殷蔚伯，余子豪，徐國振，等 .腫瘤放射治療學(xué)［M］.4版 .北京：中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，2008：1 122－1 128.

［2］Huse J T，Holland E C.Targeting brain cancer：advances in the molecular pathology of malignant glioma and medulloblastoma［J］.Nature reviews cancer，2010，10（5）：319－331.

［3］印海林，吳偉莉，金風(fēng)，等 .調(diào)強(qiáng)放射治療聯(lián)合同步及輔助替莫唑胺化療治療腦膠質(zhì)瘤術(shù)后殘余病灶的臨床研究［J］.腫瘤，2011，31（5）：428－431.

［4］劉興祥，崔林，董洪敏 .腦膠質(zhì)瘤術(shù)后三維適形放療加同步化療的臨床觀察［J］.中國癌癥雜志，2009，19（12）：938－942.

［5］Buglione M，Pedretti S，Gipponi S，et al.Radiotherapy in lowgrade glioma adult patients：a retrospective survival and neurocognitive toxicity analysis［J］.Radiol med，2013，3（10）：1－8.

［6］余杰，王旸，張森 .替莫唑胺聯(lián)合精確放療治療術(shù)后腦惡性膠質(zhì)瘤臨床觀察［J］.中國實用神經(jīng)疾病雜志，2011，14（5）：75－76.

［7］Huh J，Lim S，Kim H，et al.Effects of Postoperative Adjuvant Radiotherapy on Recurrence and Survival in Stage III Rectal Cancer［J］.J Gastrointest Surg，2011，15（6）：963－970.

［8］Talacchi A，Santini B，Savazzi S，et al.Cognitive effects of tumour and surgical treatment in glioma patients［J］.J Neurooncol，2011，103（3）：541－549.

［9］Minniti G，Sanctis V，Muni R，et al.Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma in elderly patients［J］.J Neurooncol，2008，88（1）：97－103.

［10］Gutenberg A，Bock H C，Reifenberger G，et al.Toxicity and survival in primary glioblastoma patients treated with concomitant plus adjuvant temozolomide versus adjuvant temozolomide：results of a single－institution，retrospective，matchedpair analysis［J］.Acta Neurochir，2013，155（3）：429－435.

［11］吳春華 .替莫唑胺聯(lián)合放療治療腦膠質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)患者28例療效觀察［J］.中國實用神經(jīng)疾病雜志，2011，14（24）：73－74.