沈筱云　祝德秋　黃飛飛

摘 要 通過(guò)對(duì)1例患者應(yīng)用辛伐他汀后發(fā)生橫紋肌溶解不良反應(yīng)的分析，探討臨床藥師在參與臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)過(guò)程中，應(yīng)及時(shí)提醒醫(yī)師用藥的潛在風(fēng)險(xiǎn)，并告知患者使用藥物的必要性和可能發(fā)生的不良反應(yīng)，以此提高患者用藥的依從性及安全性。

關(guān)鍵詞 辛伐他汀 橫紋肌溶解 臨床藥學(xué)

中圖分類號(hào)：R972.6； R969 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：B 文章編號(hào)：1006-1533（2014）01-0025-03

辛伐他汀，為羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，抑制內(nèi)源性膽固醇的合成，是血脂調(diào)節(jié)劑，能降低高脂血癥家兔血清、肝臟、主動(dòng)脈中膽固醇（TC）的含量，有降低極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C），低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平的作用。適用于飲食限制仍不能控制的原發(fā)性高膽固醇血癥或合并有高甘油三酯三酰甘油血癥患者。本文通過(guò)1例患者應(yīng)用辛伐他汀后發(fā)生的橫紋肌溶解不良反應(yīng)，探討臨床藥師應(yīng)如何參與臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)。

1 病史摘要

患者為女性，77歲，因勞累性呼吸困難1年，乏力1周入院。患者于1年前在無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)胸悶，每次持續(xù)數(shù)小時(shí)不等，伴勞累性呼吸困難。但患者未予重視，未經(jīng)正規(guī)治療。1個(gè)月前在無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)胸悶加重，伴有明顯的氣促，夜間尚可平臥而入院，根據(jù)患者癥狀、臨床體征及冠脈CTA、心超結(jié)果診斷為冠心病、心功能不全，予以抗血小板聚集、調(diào)脂、強(qiáng)心、利尿等治療后好轉(zhuǎn)出院。1周前在無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)乏力，以腰部癥狀明顯，伴有納差，無(wú)胸悶，氣促，心悸，乏力，惡心，嘔吐，腹脹等癥狀，否認(rèn)夜間呼吸困難，否認(rèn)端坐呼吸，為進(jìn)一步治療再次入院。

查體：T 36.3 °C，身高160 cm，體重42 kg，R 20次/min，P 65次/min，BP 105/55 mmHg。神清，氣尚平，可平臥。對(duì)答可切題，反應(yīng)稍淡漠。一般情況可，無(wú)頸靜脈怒張。頸軟，雙肺呼吸音清晰，未及明顯干濕啰音。心界向左擴(kuò)大，心律齊，心率65次/min，未及病理性雜音。腹部平軟，無(wú)壓痛、反跳痛。雙下肢不腫，足背動(dòng)脈搏動(dòng)好。

既往史及用藥史?；颊咭蛐乃?月前開始服用呋塞米（20 mg qd po），螺內(nèi)酯利尿（20 mg qd po）。因原發(fā)性甲狀腺功能減退合并垂體功能不全服用潑尼松10 mg（早）、 5 mg（晚）po；左旋甲狀腺素片（50 μg qd po）。因冠心病 1月前服用辛伐他汀20 mg qn，氯吡格雷50 mg qd po，美托洛爾緩釋片23.75 mg qd po。1月前患者住院時(shí)肝功能：ALT 45 U/L，AST 96 U/L，LDH 154 U/L，CK 265 U/L。腎功能：肌酐140 μmol/L，尿素13.5 mmol/L。血脂：TC 6.4 mmol/L，TG 1.54 mmol/L，LDL 4.68 mmol/L，HDL 1.20 mmol/L?？崭寡?.8 mmol/L。甲狀腺功能：TT3 1.9 nmol/L，TT4 55 nmol/L，F(xiàn)T3 1.6 nmol/L，F(xiàn)T4 6.3 nmol/L，TSH 7 mU/L。

入院后輔助檢查。心肌酶：肌紅蛋白3 659.9 ng/ml，CK-MB 25.6 ng/ml，肌鈣蛋白0.17 ng/ml。電解質(zhì)：血鉀3.9 mmol/L，血鈉143 mmol/L，血氯120 mol/L。生化：血清胱抑素3.39 μg/ml，總膽紅素28 μg/ml，直接膽紅素5.1 μmol/L，總蛋白65.8 g/L，白蛋白34.5 g/L，ALT 42 U/L，AST 106 U/L，AST線粒體同工酶22 U/L，LDH 300 U/L，CK 2175 U/L，，尿素14.8 mmol/L，肌酐151 μmol/L，尿酸697 μmol/L。血脂：總膽固醇6 mmol/L，甘油三酯1.57 mmol/L，低密度脂蛋白4.31 mmol/L。甲狀腺功能：TT3 1.8 nmol/ml，TT4 53 nmol/ml，F(xiàn)T3 1.7 pmol/L，F(xiàn)T4 6.5 pmol/L，TSH 6.8 ng/ ml?？崭寡?.0 mmol/L，餐后2 h血糖6.2 mmol/L。

診斷：冠心病，心功能II級(jí)（NYHA）；高脂血癥；藥源性肌溶解；甲狀腺功能減退合并垂體功能不全。

分析：患者為老年女性，體型消瘦（42 kg），1月前開始服用辛伐他汀，1周前開始出現(xiàn)明顯的乏力、納差，無(wú)明顯的胸悶、氣促、下肢水腫等癥狀，故排除心衰所致胃腸道淤血引起的納差?；颊唛L(zhǎng)期服用利尿劑，應(yīng)注意因電解質(zhì)紊亂引起的乏力、納差癥狀，但入院后查電解質(zhì)正常，故排除此病。而服用辛伐他汀后在1月內(nèi)最容易出現(xiàn)肝酶異常、肌溶解等不良反應(yīng)，癥狀與服用辛伐他汀有時(shí)間上的相關(guān)性。且患者為低體重老年女性，有甲狀腺功能減退的病史，存在慢代謝狀態(tài)。入院后肌酶明顯升高，考慮為服用辛伐他汀后出現(xiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)[1]。

2 討論

血脂異常是心血管疾病中最重要的危險(xiǎn)因素，其不僅參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展，而且在急性冠脈綜合征的發(fā)病中起著重要的作用。而低密度脂蛋白（LDL）升高是致冠心病的主要原因之一。心臟保護(hù)研究表明[2]，他汀類藥物可以顯著減少主要血管事件如死亡、心肌梗死、卒中等發(fā)生，強(qiáng)調(diào)要對(duì)心血管高危人群進(jìn)行積極的降膽固醇治療，但大劑量、長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用他汀類藥物的安全性，仍值得我們關(guān)注。

橫紋肌溶解綜合征可由多種疾病譜導(dǎo)致，其中長(zhǎng)時(shí)間飲酒和藥物濫用占80.0%，感染占2.0%～7.1%，他汀類藥物僅占0.08%左右。常規(guī)劑量（20 mg qn）的辛伐他汀廣泛應(yīng)用于高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的患者，在臨床上其有效性已由各項(xiàng)循證醫(yī)學(xué)證實(shí)。辛伐他汀主要在肝臟代謝，在尿液中排出很少。他汀類藥物導(dǎo)致橫紋肌溶解，多在用藥1～2個(gè)月左右發(fā)生。因此，患者開始用藥1～2個(gè)月內(nèi)，建議檢測(cè)肝功能水平。

有美國(guó)學(xué)者就他汀類藥物進(jìn)行了專題研究[3]，認(rèn)為在某種情況下，他汀類調(diào)脂藥物引起的肌肉疼痛，觸痛，肌無(wú)力，關(guān)節(jié)痛等，通常伴有肌酸激酶（CK）值升高10倍以上，多數(shù)認(rèn)為是嚴(yán)重的肌纖維溶解，出現(xiàn)肌紅蛋白尿和急性腎壞死的嚴(yán)重后果，但引起的機(jī)制目前尚未有定論。從美國(guó)大規(guī)模的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)以下人群發(fā)生橫紋肌溶解的不良反應(yīng)較高：①老年人，尤其是體型瘦小，虛弱的老年女性；②多系統(tǒng)疾病的老年患者，尤其是患有慢代謝疾病的患者；③慢性腎功能不全者；④糖尿病患者；⑤服用多種藥物；⑥服用他汀類調(diào)脂藥物的患者行大手術(shù)者；⑦飲用大量葡萄汁，酗酒者等。

目前研究提示[4]，橫紋肌溶解癥是由于骨骼肌阻滯急性損傷后改變肌纖維膜的完整性，導(dǎo)致肌肉溶解物如肌紅蛋白的釋放入血而引起的臨床綜合征。辛伐他汀能降低極低密度脂蛋白（VLDL）-膽固醇的濃度，誘導(dǎo)LDL受體，導(dǎo)致LDL膽固醇的減少并增加LDL-C的分解代謝，從而引起橫紋肌溶解，機(jī)制可能為其在抑制膽固醇合成的同時(shí)，亦可降低血清輔酶Q的濃度，引起線粒體功能紊亂。辛伐他汀主要通過(guò)CYP3A4同工酶代謝，而常用藥物中有50%以上通過(guò)CYP450酶代謝，其中50%通過(guò)CYP3A4代謝，如環(huán)孢素A、大環(huán)內(nèi)脂類抗菌藥物、克拉霉素、咪唑類抗真菌藥、鈣離子阻滯劑和地高辛等，當(dāng)上述藥物合用時(shí)，由于這些藥物競(jìng)爭(zhēng)CYP3A4，可使得他汀類藥物生物轉(zhuǎn)化減慢，易發(fā)生不良反應(yīng)。此外，胺碘酮、西咪替丁、紅霉素可使得CYP3A4活性降低，同時(shí)可增加不良反應(yīng)。因此，合并用藥對(duì)其影響很大。

在使用他汀類藥物時(shí)，應(yīng)該注意以下幾點(diǎn)：①與影響CYP450酶的藥物合用應(yīng)慎重，不可與非諾貝特等貝特類調(diào)脂藥物合用；②65歲以上老年人，服用他汀類調(diào)脂藥物時(shí)，用藥劑量應(yīng)適當(dāng)調(diào)整；③肝腎功能同時(shí)受損較嚴(yán)重者，不應(yīng)使用他汀類藥物；④伴有其他慢性代謝疾病時(shí)應(yīng)慎用，需要使用時(shí)也應(yīng)當(dāng)適當(dāng)減量。

在使用他汀類藥物時(shí)，應(yīng)預(yù)防其所致的藥源性橫紋肌溶解的發(fā)生。在高?；颊咧?，應(yīng)盡可能選擇強(qiáng)效降脂、穩(wěn)定斑塊作用強(qiáng)的藥物，如阿托伐他汀、瑞舒伐他汀或匹伐他汀等。目前他汀類藥物的二級(jí)預(yù)防效果明確，但對(duì)于血脂不高的一級(jí)預(yù)防使用尚存爭(zhēng)議。另外，在治療用藥過(guò)程中，應(yīng)注意用藥劑量的個(gè)體化。辛伐他汀起始劑量為10～20 mg/d，體重過(guò)輕或體重較重的患者，都應(yīng)該考慮個(gè)體化給藥，不可一刀切。在用藥期間應(yīng)該注意監(jiān)測(cè)患者肝功能及血清肌酶，及時(shí)處理不良反應(yīng)。實(shí)際上，肌溶解往往出現(xiàn)在服藥的1～2個(gè)月左右，故醫(yī)師在開具此類藥物的同時(shí)一定要告知患者服藥的注意事項(xiàng)以及復(fù)查時(shí)間，及時(shí)發(fā)現(xiàn)和處理不良反應(yīng)，也可減少不必要的醫(yī)患糾紛。同時(shí)，作為臨床藥師，在對(duì)患者做用藥教育時(shí)，應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)患者用藥史，及時(shí)發(fā)現(xiàn)患者服用藥物間的相互作用，以減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

發(fā)生肌溶解的患者應(yīng)給予及時(shí)處理，措施包括：①停止使用可疑藥物，禁止飲酒；②增加代謝和排泄，如適當(dāng)水化，維持足夠尿量或停止使用抑制CYP3A4酶的藥物；必要時(shí)糾正酸中毒，堿化尿液；③預(yù)防急性腎功能衰竭；④監(jiān)測(cè)血鈣水平，及時(shí)糾正低鈣/高鈣血癥。

結(jié)合本例，根據(jù)患者的臨床癥狀、體征及冠脈CTA、心超檢查結(jié)果，該患者冠心病診斷明確，且伴有以LDL升高的高脂血癥，具有使用他汀類藥物的二級(jí)預(yù)防指征。患者有甲狀腺功能減退的病史，有老年、小個(gè)子女性、腎功能不全等因素，具有增加他汀類藥物不良反應(yīng)發(fā)生的危險(xiǎn)因素。該患者合并服用氯吡格雷、美托洛爾緩釋片以及潑尼松、左旋甲狀腺素片。辛伐他汀主要通過(guò)肝臟CYP3A4酶系代謝，與潑尼松相同，兩藥存在競(jìng)爭(zhēng)拮抗，可能使辛伐他汀的代謝時(shí)間延長(zhǎng)，藥物蓄積不良反應(yīng)增多。用藥時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測(cè)肝功能、肌酶等水平。盡量選擇降脂作用較強(qiáng)但不良反應(yīng)發(fā)生率低的藥物，如匹伐他汀、瑞舒伐他汀等，它們與潑尼松等主要通過(guò)CYP3A4酶系代謝的藥物發(fā)生相互作用少，發(fā)生肌溶解等不良反應(yīng)少見。臨床藥師應(yīng)及時(shí)提醒醫(yī)師用藥的潛在風(fēng)險(xiǎn)，并告知患者使用藥物的必要性和可能發(fā)生的不良反應(yīng)，以此提高患者用藥的依從性及安全性。在出院時(shí)，應(yīng)給患者做詳細(xì)的出院用藥教育。告知患者用藥后的注意事項(xiàng)，一旦發(fā)生肌酸、肌痛、乏力等癥狀應(yīng)及時(shí)就診，常規(guī)用藥后需要監(jiān)測(cè)的內(nèi)容和時(shí)間等，以免患者發(fā)生不良反應(yīng)后因疏忽而耽誤就診。

目前，臨床藥師的用藥指導(dǎo)，只局限于醫(yī)院內(nèi)，患者出院后用藥隨訪服務(wù)仍是空白，有待改善。

參考文獻(xiàn)

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（收稿日期：2013-04-17）