李 嬌，張 晟，胡蘊(yùn)慧，張 瑾

乳腺癌是西方國(guó)家女性最常見的上皮細(xì)胞惡性腫瘤，僅2012年美國(guó)新增乳腺癌病例20萬(wàn)，死亡3.9萬(wàn)[1]。目前，我國(guó)女性乳腺癌的發(fā)病率也呈逐年上升趨勢(shì)，死亡率在女性惡性腫瘤中居第3位。乳腺癌的發(fā)生是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，與多種基因的改變相關(guān)，基因組不穩(wěn)定性是其發(fā)生發(fā)展的重要分子機(jī)制。因此，本文對(duì)基因組不穩(wěn)定性與乳腺癌的關(guān)系做一綜述。

1 基因組不穩(wěn)定性的概念與類型

基因組不穩(wěn)定性是人類腫瘤的一個(gè)顯著特征[2]，也稱為“突變表型”，被認(rèn)為是與腫瘤發(fā)生相關(guān)的一系列細(xì)胞的積累突變[3]，在早期癌變過(guò)程中導(dǎo)致作為“基因看管者”的DAN錯(cuò)配修復(fù)系統(tǒng)的相關(guān)基因功能障礙。

基因組不穩(wěn)定性常見類型有兩種，即核苷酸水平的不穩(wěn)定性與染色體水平的不穩(wěn)定性。核苷酸水平的不穩(wěn)定性主要包括DNA修復(fù)基因功能障礙與微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI)。DNA修復(fù)基因功能障礙主要是與錯(cuò)配修復(fù)、核苷酸切除修復(fù)(NER)、 堿基切除修復(fù)(BER)和雙鏈斷裂修復(fù)(DSB)相關(guān)的基因障礙。微衛(wèi)星是由1～ 5個(gè)核苷酸組成的具有高度多態(tài)性的簡(jiǎn)單串聯(lián)重復(fù)序列,MSI是這些簡(jiǎn)單重復(fù)序列的異常改變，多由DNA 錯(cuò)配修復(fù)基因(hMSH2,hMLH1,hPMS2,hMSH6)失去正常修復(fù)能力引起。MSI在結(jié)直腸癌、卵巢癌和內(nèi)膜癌中較為常見，并與腫瘤的進(jìn)展相關(guān)，但在乳腺癌中罕有報(bào)道[4]。染色體不穩(wěn)定(CIN)是指細(xì)胞在有絲分裂過(guò)程中發(fā)生的染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)的異常,可能是獲得額外的整個(gè)或部分染色體,也可能是丟失整個(gè)或部分染色體。CIN 在乳腺癌的致病過(guò)程中起到重要作用。據(jù)統(tǒng)計(jì),有60%～80%的乳腺癌表現(xiàn)為CIN,通常一個(gè)細(xì)胞內(nèi)含有40～60條染色體。

在腫瘤細(xì)胞中還存在另一種基因不穩(wěn)定性——表觀遺傳學(xué)變化，即在不改變DNA序列的前提下，通過(guò)某些機(jī)制引起可遺傳的基因表達(dá)或細(xì)胞表型的變化，如DNA甲基化、組蛋白修飾。表觀遺傳學(xué)的改變?cè)谌橄侔┑陌l(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移過(guò)程中同樣發(fā)揮著重要作用。

2 基因組不穩(wěn)定性與乳腺癌

2.1 核苷酸水平的不穩(wěn)定性與乳腺癌 在核苷酸序列水平，DNA損傷可以以單點(diǎn)突變和移碼突變出現(xiàn)，從而改變基因的表達(dá)或?qū)е陆囟痰鞍椎某霈F(xiàn)。癌癥易感基因BRCA1和BRCA2在DNA修復(fù)、轉(zhuǎn)錄、細(xì)胞周期調(diào)控中發(fā)揮著重要作用[5]，其胚系突變是與腫瘤相關(guān)的基因組不穩(wěn)定性的一個(gè)重要組成部分，近80%的遺傳性乳腺癌伴有BRCA1和BRCA2基因突變。BRCA1基因突變可以引起乳腺癌相關(guān)的基因(如MYC、STAT1、JAK1、CCD1、ID4)表達(dá)產(chǎn)物的改變，造成基因組的不穩(wěn)定性[6]，與高頻TP53突變的基底細(xì)胞樣乳腺癌的表型相似，提示預(yù)后不良[7]。研究證實(shí)，在預(yù)后差的基底細(xì)胞樣乳腺癌和BRCA1型乳腺癌中，存在大量與磷酸酶同源基因(PTEN )突變相關(guān)的DNA修復(fù)系統(tǒng)功能障礙[8]。

2.2 染色體水平不穩(wěn)定性與乳腺癌

2.2.1 染色體數(shù)目異常 染色體數(shù)目異常的一種表現(xiàn)形式是非整倍體狀態(tài)[9]，是人類癌癥的一種非常普遍的特征，常見于90%的人類實(shí)體腫瘤和50%以上的血液系統(tǒng)腫瘤。非整倍體狀態(tài)是在有絲分裂過(guò)程中，由有絲分裂檢測(cè)點(diǎn)(SAC)監(jiān)測(cè)障礙引起的染色體分離異常造成，并伴有非整倍體核型的連續(xù)克隆擴(kuò)增。

SAC的核心組件包括MAD1、MAD2、BUB1、BUBR1、BUB3、MPS1和CENP-E。SAC基因突變引起的SAC低表達(dá)或高表達(dá)均可導(dǎo)致染色體分離異常而形成非整倍體，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。相關(guān)研究也證實(shí)了與乳腺癌發(fā)生相關(guān)的SAC組件的異常，如Han等[10]在66例浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌患者中，發(fā)現(xiàn)44例患者無(wú)MAD1的表達(dá)，其余22例患者M(jìn)AD1表達(dá)也明顯降低。To-Ho等[11]用C末端缺失的MAD2基因轉(zhuǎn)染人類細(xì)胞,發(fā)現(xiàn)該核心組件的缺失，導(dǎo)致胞質(zhì)分離異常引起染色體的提前復(fù)制,產(chǎn)生非整倍體。然而，Yuan等[12]在乳腺癌及其細(xì)胞系中卻發(fā)現(xiàn)SAC核心組件基因均發(fā)生了高表達(dá)，其中MPS1表達(dá)增加了520倍，MAD2表達(dá)增加了11倍。也有研究發(fā)現(xiàn)，MAD1家族MAD1L1基因過(guò)表達(dá)提示乳腺癌預(yù)后差，并且對(duì)紫杉醇化療方案不敏感[13]。

非整倍體的形成也可由中心體的數(shù)目增加引起，中心體決定有絲分裂紡錘體的極數(shù)，具有兩個(gè)以上中心體的細(xì)胞可能會(huì)形成多極化紡錘體。如果不能糾正紡錘體的異常，有絲分裂后期可能會(huì)產(chǎn)生3個(gè)或更多的高度非整倍體子細(xì)胞。目前研究結(jié)果表明，cyclin-A/Cdk2與Aurora-A形成的正反饋通路可促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞中心體擴(kuò)增，靶向作用細(xì)胞周期調(diào)控因子，可以抑制乳腺癌細(xì)胞中的中心體擴(kuò)增與CIN[14]。

非整倍體引起的CIN在導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的同時(shí)，也可誘發(fā)應(yīng)激反應(yīng)，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖生長(zhǎng)。Birkbak等[15]認(rèn)為，低頻CIN可以促進(jìn)腫瘤的發(fā)展，而高頻CIN可能誘導(dǎo)細(xì)胞死亡而抑制腫瘤的形成。Cappello 等[16]發(fā)現(xiàn)，敲除乳腺癌細(xì)胞系中的NIMA相關(guān)激酶2(NEK2)后，可引起非整倍體的形成與細(xì)胞周期停滯，導(dǎo)致細(xì)胞死亡；有學(xué)者通過(guò)FISH技術(shù)發(fā)現(xiàn)，伴有高頻CIN的雌激素受體(ER)陽(yáng)性患者預(yù)后較差，伴有高頻CIN的ER陰性者卻提示預(yù)后良好[17]，這提示CIN在乳腺癌不同分子分型中發(fā)揮著不同的作用。非整倍體對(duì)腫瘤發(fā)生發(fā)展的影響取決于特定異常核型與組織微環(huán)境的相互作用。

2.2.2 染色體結(jié)構(gòu)異常

2.2.2.1 染色體易位和倒位 染色體易位和倒位是由DSB異常造成的，DSB在保持基因組的完整性中發(fā)揮著重要作用。染色體易位和倒位造成的染色體融合可以引起斷點(diǎn)處基因失活或癌基因的激活[18]。例如，t(8，11)引起的NRG1基因表達(dá)異?？梢栽斐扇橄侔┗颊叩纳嫫诳s短。

2.2.2.2 染色體上DNA擴(kuò)增 染色體上DNA擴(kuò)增常出現(xiàn)在染色體斷點(diǎn)處，可以引起癌基因拷貝數(shù)的增加。傳統(tǒng)的細(xì)胞遺傳學(xué)基因組分析發(fā)現(xiàn)乳腺癌中最常見的拷貝數(shù)增加位點(diǎn)是 1q,6p,8q,11q,16p,17q,19q和20q，最常見的擴(kuò)增癌基因?yàn)镕GFR1(8p12),MYC(8q24),CCND1(11q13)，MDM2(12q13)，HER2(17q12 ),AIB1(20q13 )。這些擴(kuò)增的位點(diǎn)和基因是腫瘤預(yù)后差、侵襲性強(qiáng)和化療耐藥的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)。如Turner等[19]證實(shí)，F(xiàn)GFR1基因擴(kuò)增能夠抑制孕激素受體(PR)的表達(dá)，使Luminal型乳腺癌細(xì)胞系對(duì)4-羥基他莫昔芬藥物不敏感，同時(shí) FGFR1擴(kuò)增也提高了Luminal型乳腺癌的增殖能力，與其預(yù)后差有關(guān)。Markiewicz 等[20]用鎖定核酸水解探針實(shí)時(shí)熒光定量PCR發(fā)現(xiàn)12%的乳腺癌患者存在ESR1擴(kuò)增，該基因的擴(kuò)增降低了患者的無(wú)病生存期與總生存期，且在ER陰性的乳腺癌中更為常見。

2.2.2.3 染色體的雜合性缺失(LOH) LOH是在細(xì)胞中染色體同一位點(diǎn)上兩個(gè)多態(tài)性等位基因中的一個(gè)出現(xiàn)缺失或突變失活，因此LOH又被稱為等位基因不平衡或等位基因丟失。乳腺癌細(xì)胞中的LOH現(xiàn)象,是原發(fā)性乳腺癌中最常見的體細(xì)胞變異。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，LOH的發(fā)生率在HER2過(guò)表達(dá)型(26.7%)與三陰性乳腺癌(27.1%)中明顯高于Luminal型(12.2%)，且高頻的LOH常見于組織學(xué)分級(jí)Ⅲ級(jí)的患者中[21]。通過(guò)比較基因組雜交技術(shù)，McClelland等[22]發(fā)現(xiàn)3p,8p,13q,16q，17p,18q染色體片段上DNA的丟失能夠影響乳腺癌預(yù)后和對(duì)化療藥物的敏感性。研究證實(shí)，在浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌中3p26.3,3p24.3和 3p14.2區(qū)域特異性LOH缺失比浸潤(rùn)性小葉癌中的發(fā)生率更加頻繁；13q13和14q32的LOH可以預(yù)測(cè)ER陽(yáng)性浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌中BRCA2的失活狀態(tài)；15q14-21和13q12-13這兩個(gè)區(qū)域的LOH 均可引起乳腺癌細(xì)胞內(nèi)激素受體水平降低與腫瘤細(xì)胞淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生,從而增加了乳腺癌的治療難度；BRCA1和FHIT基因的LOH常見于散發(fā)性乳腺癌，與腫瘤體積大、組織學(xué)分級(jí)高、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、激素受體陰性密切相關(guān)，提示BRCA1和FHIT基因的LOH可以作為乳腺癌患者預(yù)后不良的標(biāo)志物[23-25]。關(guān)于乳腺癌LOH的研究對(duì)今后進(jìn)一步闡述乳腺癌發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制、尋找乳腺癌治療新靶點(diǎn)、評(píng)定乳腺癌預(yù)后等方面均具有重大意義。

2.3 表觀遺傳學(xué)變化與乳腺癌 啟動(dòng)子區(qū)域CpG島超甲基化可以導(dǎo)致抑癌基因轉(zhuǎn)錄失活；低甲基化介導(dǎo)的癌基因激活可引起基因組的不穩(wěn)定性。目前研究發(fā)現(xiàn)與乳腺癌亞型特異性相關(guān)的甲基化異?；颍鏐RCA1超甲基化與三陰性乳腺癌的發(fā)生相關(guān)并提示預(yù)后差；GSTP1甲基化可增加ER陽(yáng)性乳腺癌的生物侵襲性；檢測(cè)組織和血清中RAS相關(guān)區(qū)域家族蛋白1A (RASSF1A)基因甲基化是診斷和隨訪乳腺癌患者的一個(gè)有效可靠指標(biāo)[26-28]。因此，明確與乳腺癌相關(guān)基因的甲基化可以為乳腺癌的治療提供新的表觀遺傳學(xué)分子靶點(diǎn)[29]。

組蛋白修飾包括組蛋白乙?；⒓谆?、磷酸化、泛素化等過(guò)程，研究最多的是乙?；?、甲基化。其中組蛋白乙?；?去乙酰化引起的異常染色質(zhì)修飾依賴于兩個(gè)家族酶的活性，即組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶與組蛋白去乙?；浮＿@些酶的改變可以作為乳腺癌診斷、預(yù)后及治療效果評(píng)價(jià)的有效指標(biāo)。組蛋白的甲基化，尤其是組蛋白賴氨酸的甲基化在乳腺癌組織中對(duì)核小體重塑及基因表達(dá)調(diào)控中起著重要作用[30]。有研究揭示組蛋白H4的第20位賴氨酸甲基化(H4K20me)在DNA損傷修復(fù)、DNA復(fù)制與染色質(zhì)凝縮等生物過(guò)程中起著重要作用，而破壞H4K20me可以引起基因組的不穩(wěn)定性[31]。另外，H4K20me1可以通過(guò)調(diào)控Wnt通路相關(guān)的基因[32]促進(jìn)腫瘤發(fā)生。

3 基因組不穩(wěn)定性與乳腺癌的治療

目前對(duì)于乳腺癌的治療主要有手術(shù)、放療、化療和內(nèi)分泌治療4種手段。近年來(lái),隨著對(duì)惡性腫瘤發(fā)病分子機(jī)制研究的不斷深入,針對(duì)基因組不穩(wěn)定性相關(guān)基因的靶向治療為乳腺癌的治療提供了重要的方向，如HER-2陽(yáng)性患者雖然預(yù)后較差，但是對(duì)抗HER-2(赫賽汀/曲妥珠單抗)治療敏感，改善了患者的預(yù)后。

然而，以其他基因組不穩(wěn)定性基因?yàn)榘悬c(diǎn)的治療仍處于臨床前研究階段。已有研究證實(shí)，參與細(xì)胞增殖和分化的聚腺苷酸二磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶1(PARP1)抑制劑iniparib可以靶向治療由BRCA1基因功能障礙引起的腫瘤轉(zhuǎn)化，iniparib聯(lián)合化療藥物可以在不顯著增加毒副作用的基礎(chǔ)上使轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者的生存期延長(zhǎng)，評(píng)估總生存期和無(wú)進(jìn)展生存的3期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行[33]。Tang等[34]證實(shí)，非整倍體細(xì)胞可以作為抗癌治療的一個(gè)靶點(diǎn)，其對(duì)格爾德霉素(17-AAG;熱休克蛋白90抑制劑)和AMPK蛋白酶激活劑(AICAR)較敏感。但是，在酵母菌中，熱休克蛋白90(HSP90)抑制劑本身卻可以導(dǎo)致CIN和非整倍體[35]。這些結(jié)果表明，對(duì)于針對(duì)非整倍體細(xì)胞的靶向藥物的有效性與安全性仍有待評(píng)價(jià)。體內(nèi)外試驗(yàn)證明，中心體增加可以導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生非整倍體變化，因此抑制中心體的富集可能與抗腫瘤活性相關(guān)。NEK2作為中心體主要調(diào)節(jié)因子，高表達(dá)于乳腺癌中，抑制NEK2有助于破壞三陰乳腺癌細(xì)胞的細(xì)胞周期，提高現(xiàn)有化療療效，標(biāo)志著這種激酶可以作為藥物的新靶點(diǎn)[36]，但靶向中心體在臨床中的治療作用還有待進(jìn)一步研究[37]。組蛋白去乙?；甘荅R的負(fù)性調(diào)節(jié)因子，而曲古抑菌素A可抑制組蛋白去乙?；笇?duì)ER的去乙?；饔?，通過(guò)上調(diào)ER-β的表達(dá)，使他莫昔芬耐藥的ER-а陰性乳腺癌細(xì)胞恢復(fù)對(duì)他莫昔芬的敏感性[38]。Song等[39]學(xué)者用α放射粒子標(biāo)記的抗EGFR抗體可以靶向作用于三陰性乳腺癌的DSB修復(fù)異常引起的突變，提高了傳統(tǒng)靶向治療的療效。

4 結(jié)語(yǔ)

目前認(rèn)為，基因組的不穩(wěn)定是癌變過(guò)程的早期階段,而腫瘤則是基因組不穩(wěn)定的延續(xù)。因此，明確基因組不穩(wěn)定性的機(jī)制與乳腺癌的關(guān)系，可以為個(gè)體化化療以及化療耐藥的研究提供新的線索。最近的一些技術(shù)，如CGH、QM-FISH等已能檢測(cè)出一些維持基因組穩(wěn)定性相關(guān)基因的異常，并為乳腺癌提供新的診斷標(biāo)記和治療靶點(diǎn)。雖然這個(gè)領(lǐng)域近些年已有不少研究成果，但能夠運(yùn)用于臨床作為基因組不穩(wěn)定標(biāo)記的基因還占少數(shù)。相信在未來(lái)的幾年，會(huì)有更多的基因得到證實(shí)，為乳腺癌的治療提供新的方案。

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