張秋子，沈燁渠，蔡海琪，張燦偉

普通肝素是成功進(jìn)行血液透析最常用的抗凝藥物。2012年以來(lái)，我院血液凈化中心先后收治兩例肝素誘發(fā)血小板減少癥(HIT)患者，臨床表現(xiàn)及處理均有其特殊性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 病例簡(jiǎn)介

病例1，女性，59歲，漢族。因“維持性血液透析2個(gè)月，伴血小板下降1月余，乏力頭暈3 d”于2012-04-16入住我院腎內(nèi)科。既往有糖尿病病史15年，高血壓病史6年。2011年1月無(wú)明顯誘因出現(xiàn)納差、浮腫、少尿到外院就診，經(jīng)相關(guān)檢查確診糖尿病腎病、慢性腎功能衰竭，于同年2月底因高鉀血癥外院行緊急血液透析，予標(biāo)準(zhǔn)肝素抗凝。于第3次透析后患者雙小腿脛骨前出現(xiàn)紫紅色點(diǎn)片狀皮疹，血小板計(jì)數(shù)呈進(jìn)行性下降(由血透前的236×109/L下降至6×109/L)。曾予輸注血小板，一周后血小板上升至116×109/L，病情好轉(zhuǎn)而轉(zhuǎn)我院繼續(xù)治療。入院時(shí)患者訴對(duì)肝素“過(guò)敏”，透析前查血常規(guī)示：白細(xì)胞：8.3×109/L，中性粒細(xì)胞：78.1%，淋巴細(xì)胞：25.6%，紅細(xì)胞：2.98×1012/L，血紅蛋白：73 g/L，血小板計(jì)數(shù)：185×109/L，臨床考慮HIT可能。決定在嚴(yán)密觀察下改用低分子肝素為抗凝劑，血透過(guò)程見(jiàn)血流量漸漸下降，靜脈壺和透析器有血凝塊形成，血透3 h復(fù)查血小板下降為95×109/L。血清學(xué)檢查肝素-血小板第Ⅳ因子(H-PF4)抗體陽(yáng)性，確診HIT。隨后改為無(wú)肝素透析，每20 min予0.9%氯化鈉溶液100 ml快速?zèng)_洗透析器，觀察患者的血液仍為高凝狀態(tài)，僅能維持3 h的血透，否則動(dòng)、靜脈壺有血凝塊析出。改用阿加曲班(負(fù)荷量0.1 mg/kg，隨后輸注劑量為50 μg·kg-1·h-1)，未再出現(xiàn)血小板減少和(或)血栓形成等情況。

病例2，女性，55歲，漢族。因發(fā)現(xiàn)血清肌酐升高8年，維持性血液透析2個(gè)月，于2013-01-01由省人民醫(yī)院轉(zhuǎn)我院繼續(xù)治療。有風(fēng)濕性心臟病史9年，高血壓史4年。患者訴在省人民醫(yī)院血液凈化中心誘導(dǎo)血透時(shí)診斷HIT。轉(zhuǎn)我院后行第1、2次血透時(shí)，僅在預(yù)沖時(shí)加入16 mg的普通肝素，血透過(guò)程均采用無(wú)肝素透析，即每20 min予0.9%氯化鈉溶液100 ml。觀察兩次透析前后血小板計(jì)數(shù)分別為195×109/L、82×109/L和89×109/L、45×109/L，且過(guò)程中可見(jiàn)透析器及動(dòng)、靜脈壺有凝血塊形成，嚴(yán)重時(shí)必須更換血路才能繼續(xù)透析，提示即使在預(yù)充時(shí)少量應(yīng)用肝素均可誘發(fā)血小板減少。此后全程無(wú)肝素透析，患者僅能維持3 h左右的血透，且動(dòng)靜脈壺有血凝塊析出，多次被迫提前結(jié)束血透。囑改用阿加曲班代替肝素抗凝，患者未再出現(xiàn)血小板減少。

2 討論

HIT指患者使用肝素后不久或在肝素抗凝治療過(guò)程中，由肝素誘發(fā)的血小板減少。肝素是臨床血液透析及心血管疾病治療最常用的抗凝藥，所有接受肝素治療的患者，不管接觸的劑量及途徑，都有可能發(fā)生HIT，若同時(shí)并有血栓形成，則稱為肝素誘發(fā)的血小板減少癥和血栓形成(HITT)。HIT常發(fā)生在給予治療量的肝素后(5%～15%)，應(yīng)用預(yù)防量的肝素HIT發(fā)生率較低，并且從牛肺中提取的肝素制劑比從豬小腸黏膜中提取的肝素更易發(fā)生HIT。HIT通常出現(xiàn)在使用肝素后3～15 d(平均10 d)，但曾使用過(guò)肝素的患者可在再次使用肝素后幾小時(shí)內(nèi)迅速發(fā)生，HIT一般在停用肝素后4～5 d緩解[1]。

HIT的發(fā)病機(jī)制是一種免疫介導(dǎo)反應(yīng)，導(dǎo)致HIT的主要抗原是H-PF4復(fù)合物。血小板第Ⅳ因子(PF4)是在血小板的α顆粒內(nèi)發(fā)現(xiàn)的，當(dāng)血小板被激活脫顆粒后，PF4被釋放入血并可以和肝素結(jié)合，兩者結(jié)合后構(gòu)象發(fā)生改變而形成一種新的抗原，即H-PF4，后者刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體(即H-PF4抗體，主要是IgG)，此抗體通過(guò)與血小板表面的FcyIIa受體結(jié)合而激活血小板并導(dǎo)致其促凝微顆粒(如血清素、組胺、血小板衍生生長(zhǎng)因子及Ca2+)和更多的PF4釋放。一方面，此過(guò)程周而復(fù)始，凝血效應(yīng)擴(kuò)大；另一方面，促凝微顆?？纱偈鼓复罅慨a(chǎn)生，并導(dǎo)致矛盾性血栓形成。此外，H-PF4抗體復(fù)合物可與單核細(xì)胞相互作用而導(dǎo)致組織因子釋放和血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，又增加了血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。且PF4本身還可以減弱肝素的抗凝作用而導(dǎo)致血液的高凝狀態(tài)[2]。

根據(jù)發(fā)病機(jī)制，HIT包括兩種類(lèi)型：(1)I型：非免疫相關(guān)，又稱肝素相關(guān)的HIT，發(fā)生在初次使用普通肝素治療后的1～4 d。大劑量肝素引起血小板和纖維蛋白原結(jié)合而導(dǎo)致血小板減少，血小板計(jì)數(shù)一過(guò)性輕微減少，隨著繼續(xù)使用肝素，血小板計(jì)數(shù)逐漸上升，預(yù)后多數(shù)良好，無(wú)血栓或出血等后遺癥。(2)Ⅱ型：免疫相關(guān)性，其發(fā)病機(jī)制是一種免疫介導(dǎo)機(jī)制，分子量大于4 000 D的肝素與PF4形成H-PF4，后者與體內(nèi)肝素誘導(dǎo)的抗體結(jié)合，激活血小板，導(dǎo)致血小板聚集、血小板缺乏，凝血酶生成增加，嚴(yán)重者出現(xiàn)血栓形成。II型HIT多發(fā)生在肝素治療后3～15 d(平均10 d)，表現(xiàn)為明顯的血小板減少〔(30～55)×109/L〕，持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)。一般無(wú)出血，發(fā)生血栓的概率高達(dá)30%～80%，可引起四肢血管閉塞、動(dòng)靜脈血栓栓塞，亦稱為HITT[3]。

HIT發(fā)病的危險(xiǎn)因素包括肝素的種類(lèi)、應(yīng)用的時(shí)間、給藥途徑、病種和性別等。普通肝素和低分子肝素均可導(dǎo)致HIT發(fā)生，有資料顯示約17%接觸肝素的患者和約8%接觸低分子肝素的患者體內(nèi)會(huì)產(chǎn)生H-PF4抗體，說(shuō)明分子量越小的肝素引起HIT發(fā)生的概率越低，即低分子肝素發(fā)生HIT的概率較普通肝素更低；肝素應(yīng)用時(shí)間與HIT發(fā)生率的關(guān)系為：4～10 d>11～14 d>1～4 d；靜脈應(yīng)用肝素比皮下注射發(fā)生HIT的風(fēng)險(xiǎn)高；外科術(shù)后患者發(fā)生HIT的風(fēng)險(xiǎn) >內(nèi)科患者 >妊娠婦女；女性發(fā)生HIT的風(fēng)險(xiǎn)大于男性；病情重(如腫瘤或敗血癥)和高齡患者發(fā)生HIT的風(fēng)險(xiǎn)高；黑人比白人發(fā)生HIT的比例高[2]。

HIT主要臨床表現(xiàn)是血小板減少及因凝血酶產(chǎn)生過(guò)多并發(fā)的血栓栓塞癥，嚴(yán)重出血的并發(fā)癥很少發(fā)生。部分患者會(huì)出現(xiàn)肝素注射部位的皮膚損傷，可以是壞死性的，也可僅表現(xiàn)為紅斑。如患者體內(nèi)已存在HIT相關(guān)抗體，則重復(fù)靜脈應(yīng)用肝素后可出現(xiàn)急性系統(tǒng)性反應(yīng)，如發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、腹瀉、心動(dòng)過(guò)速、高血壓、呼吸急促、呼吸循環(huán)驟停等類(lèi)似急性肺栓塞的癥狀。腹痛或上腹痛等癥狀可見(jiàn)于伴腎上腺壞死的HIT患者，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致腎上腺危象而死亡。

透析患者診斷HIT通常基于使用肝素的病史、臨床表現(xiàn)，透析前后監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)減少，停用肝素后4～5 d血小板回升，除外其他原因?qū)е碌难“鍦p少癥可建立臨床診斷。有條件的單位血清學(xué)檢查H-PF4抗體陽(yáng)性有助于明確診斷，值得指出的是H-PF4抗體檢查的靈感度雖高，但是缺乏特異性，所以應(yīng)仔細(xì)分析。HIT的鑒別診斷主要與其他血小板減少的臨床情況相鑒別,包括假性血小板減少、特發(fā)性血小板生成減少癥、血小板破壞增加等，一般通過(guò)病史、臨床表現(xiàn)及相關(guān)檢查可與之鑒別。

HIT的治療方案包括停用肝素、評(píng)估可能合并的血栓栓塞性疾病、改用其他藥物替代肝素行抗凝治療。臨床高度懷疑HIT應(yīng)立即停用肝素，否則約有高達(dá)50%的患者會(huì)出現(xiàn)新的血栓事件，在停用肝素后1周內(nèi)發(fā)生血栓栓塞性疾病的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)升高。停用肝素應(yīng)包括停止肝素預(yù)沖或沖洗，拔除肝素覆蓋的透析導(dǎo)管，本文例2就是僅在透析前預(yù)充使用小劑量肝素而誘發(fā)明顯的血小板減少，值得臨床醫(yī)師注意。HIT的治療原則是通過(guò)抑制血小板聚集并使用直接凝血酶抑制劑以減低血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，鑒于凝血酶生成過(guò)多在HIT發(fā)病機(jī)制中扮演重要的角色，只有直接凝血酶抑制劑及類(lèi)肝素可用于治療HIT，前者抑制凝血酶的活性，后者抑制凝血酶的形成[2]。

目前HIT患者替代肝素抗凝治療的藥物有來(lái)匹盧定(一種水蛭素的重組物)和阿加曲班，兩者均是選擇性的凝血酶抑制劑，已被美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)用于治療HIT。阿加曲班是L-精氨酸的小分子衍生物，不僅可以抑制循環(huán)血液中的凝血酶，也可以抑制與凝血塊結(jié)合的凝血酶，從而抑制凝血塊的增大，T1/2為40 min，停藥后抗凝作用很快逆轉(zhuǎn)，臨床應(yīng)用效果滿意，唯價(jià)格昂貴，難以普及使用。阿加曲班通過(guò)肝臟排泄，可安全應(yīng)用于腎功能衰竭患者，其抗凝劑量為1～2 μg·kg-1·min-1。

使用低分子肝素可降低發(fā)生HIT的風(fēng)險(xiǎn)，但不能用于HIT的抗凝治療，因?yàn)樗c普通肝素誘導(dǎo)產(chǎn)生的抗體存在交叉反應(yīng)。部分HIT患者使用低分子肝素抗凝，但血小板減少癥可能持續(xù)存在，如本文例1，改用阿加曲班后血小板減少即不復(fù)存在。華法林因有一過(guò)性的促凝作用，可能會(huì)增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，故不宜用于HIT早期的抗凝治療，只有使用在凝血酶抑制劑治療后血小板計(jì)數(shù)大于100×109/L時(shí)才考慮使用。另外值得一提的是HIT患者禁止輸注血小板，因其同樣會(huì)增加形成血栓的危險(xiǎn)。

預(yù)防HIT重要的一點(diǎn)是縮短肝素使用的時(shí)間，肝素治療期間每1～2 d檢測(cè)一次血小板計(jì)數(shù)非常必要，可以早期診斷HIT。若透析患者使用肝素后3～15 d血小板計(jì)數(shù)開(kāi)始下降，尤其是再次使用肝素時(shí)血小板計(jì)數(shù)較基礎(chǔ)水平下降超過(guò)50%，甚至出現(xiàn)透析器或動(dòng)靜脈壺血栓者，應(yīng)高度懷疑HIT。肝素抗凝時(shí)出現(xiàn)無(wú)法解釋的快速耐受性或耐藥性，或停藥后血小板計(jì)數(shù)能夠恢復(fù)，均提示可能存在HIT。臨床醫(yī)生對(duì)本病要高度警惕，早診斷，早治療，停用肝素是控制HIT的最基本措施，阿加曲班可作為此類(lèi)患者血透抗凝時(shí)首選的替代藥物。

1 Frederic S Bongard，Darryl Y Sue，Janine RE Vintch.邱海波譯.現(xiàn)代重癥監(jiān)護(hù)診斷與治療[M].北京:人民衛(wèi)生出版社，2011：854-857.

2 申玉靜，楊躍進(jìn).肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥診斷與治療[J].中華心血管病雜志，2009，(4)：381-384.

3 Luca M.Bigatello，Rae M.Allain，Dean Hess，et al.杜斌譯.麻省總醫(yī)院危重病醫(yī)學(xué)手冊(cè)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社，2009：198-204.