劉開春，孟春春，仇旭升，孫英杰，譚 磊，宋翠萍，彭大新，丁 鏟

（1.中國農業(yè)科學院上海獸醫(yī)研究所，上海 200241；2.揚州大學獸醫(yī)學院，揚州 5225009）

家禽疫苗誘導的粘膜免疫應答

劉開春1,2，孟春春1，仇旭升1，孫英杰1，譚 磊1，宋翠萍1，彭大新2，丁 鏟1

（1.中國農業(yè)科學院上海獸醫(yī)研究所，上海 200241；2.揚州大學獸醫(yī)學院，揚州 5225009）

本文首先對黏膜免疫系統(tǒng)組成、特征和黏膜免疫應答的機理研究進展進行了論述，同時歸納比較了幾種主要禽病疫苗的免疫接種途徑和刺激黏膜免疫應答的相關性，為日后更好地利用黏膜免疫研制和應用家禽疫苗奠定理論基礎。

黏膜免疫；應答機理；家禽疫苗

許多禽類傳染性疾病的病原體都可通過黏膜途徑進入宿主，如：新城疫、禽流感、傳染性支氣管炎、鴨瘟等。若針對黏膜免疫體系研制和開發(fā)能夠充分調動黏膜免疫的疫苗，則對抵御病毒感染將會有顯著改善。黏膜免疫系統(tǒng)由免疫分子、免疫細胞和淋巴組織組成，動物機體70%以上的免疫細胞屬于黏膜免疫組織[1]。黏膜組織是機體的第一道免疫屏障[2,3]，黏膜免疫在機體免疫系統(tǒng)中具有特殊地位，是當前免疫學的研究熱點。本文重點對黏膜免疫系統(tǒng)組成、淋巴組織特征和黏膜免疫機理的研究進展，及合理利用家禽疫苗來刺激黏膜免疫系統(tǒng)進而增強機體抗感染能力的研究作以論述。

1 黏膜免疫系統(tǒng)

1.1 黏膜免疫系統(tǒng)的組成在動物機體中，黏膜總面積約有400m2。黏膜組織構成了有機體抵御病原微生物的第一道免疫屏障。黏膜表面相關的淋巴組織是由一個巨大細胞群構成，其中淋巴細胞數(shù)量遠遠多于胸腺、骨髓、脾臟及淋巴結中的淋巴細胞數(shù)量。黏膜免疫系統(tǒng)（mucosalimmunesystem，MIS）是指由黏膜相關的淋巴組織構成的免疫系統(tǒng)，MIS主要是分布在淚道、唾液腺分泌管、呼吸道、胃腸道、乳腺、泌尿生殖道等黏膜內的淋巴組織，包括結膜相關淋巴組織（conjunctivaassociatedlymphoidtissue，CALT）[4]、支氣管黏膜相關淋巴組織（bronchusassociatedlymphoidtissue，BALT）[5]、腸黏膜相關淋巴組織（gutassociatedlymphoidtissue，GALT）[6]和泌尿生殖黏膜相關淋巴組織（urogenitalassociatedlymphoidtissue，UALT）[7]四部分。

1.2 黏膜免疫系統(tǒng)淋巴組織的特征黏膜免疫系統(tǒng)淋巴組織有兩個基本特征：第一接近抗原，第二誘導和效應位點的區(qū)域化。以GALT為例：腸黏膜相關淋巴組織由Peyer結（peyer'spatch,PP）、腸系膜淋巴結（mesentericlymphnode,MLN）以及分散在黏膜固有層（laminapropria,LP）和腸上皮中的大量淋巴細胞組成。其中誘導位點是PP和MLN，效應位點是淋巴細胞。當腸腔抗原被攝取運送到PP后，淋巴濾泡被激活，產(chǎn)生致敏的T、B淋巴細胞和記憶型T、B淋巴細胞。

1.3 參與黏膜免疫應答的細胞最近幾年，研究者發(fā)現(xiàn)了很多細胞參與了黏膜免疫應答，在人體中黏膜免疫細胞占總免疫細胞的70%。

第一，固有層淋巴細胞（lamina propria lymphocyte, LPL）。LPL含有豐富的T、B細胞，參與黏膜部位的免疫應答主要是T淋巴輔助細胞2（Th2）型[8]。

第二，上皮內淋巴細胞（intraepithelial lymphocyte, IEL）。IEL是彌散性免疫細胞，主要功能是細胞殺傷，也能分泌細胞因子（IL-2、IFN-γ）。此外，IEL還具有防御腸道病原微生物入侵的功能[9]。

第三，微皺折細胞（microfold cell，M細胞）。M細胞位于黏膜淋巴結濾泡上皮中，形成不規(guī)則的微皺折[10]。M細胞黏附抗原后，通常能夠引起較強的分泌型免疫應答。研究表明，M細胞黏附抗原后直接轉運給吞噬細胞和抗原遞呈細胞[11]。因此M細胞黏附抗原是啟動黏膜免疫的關鍵一步。

2 黏膜免疫應答的機理

黏膜免疫系統(tǒng)包括集合黏膜相關淋巴組織和彌散黏膜相關淋巴組織兩大部分。集合黏膜相關淋巴組織主要分布于消化道、呼吸道和泌尿生殖道等黏膜組織，是捕捉抗原、產(chǎn)生效應細胞和免疫記憶細胞的主要場所。彌散黏膜淋巴組織存在于整個黏膜組織，包括分布在黏膜、固有膜和腺體間質中的漿細胞、淋巴細胞和上皮淋巴細胞（IEL）。黏膜免疫系統(tǒng)除了具有屏障作用外，還參與細胞免疫和體液免疫，主要通過分泌sIgA和IgM發(fā)揮作用，sIgA可以阻止病原微生物在黏膜上皮層繁殖[12]。

2.1 sIgA的結構以及生物學特性sIgA是由兩個或者更多個IgA單體聚合而成，典型的sIgA分子是由兩個IgA單體、一條分泌片（SC）、一條J鏈組成。IgA在漿細胞產(chǎn)生后，由J-鏈(含胱氨酸較多的酸性蛋白)連接成雙聚體分泌出來。當IgA通過黏膜上皮細胞向外分泌時，與上皮細胞產(chǎn)生的分泌片段連接成完整的sIgA，釋放到分泌液中，與上皮細胞緊密連接在一起，分布在黏膜表面發(fā)揮免疫作用。由于外分泌液中sIgA含量多，又不容易被蛋白酶破壞，故成為抗感染、抗過敏的一道主要屏障。其主要功能：阻抑黏附、免疫排除作用、溶解細菌、中和病毒以及介導ADCC。

2.2 黏膜免疫的誘導位點和效應位點誘導部位為首次接觸抗原并誘導起始反應的部位，主要有一些黏膜相關淋巴組織。當抗原與誘導部位接觸后，便會誘導T細胞和B細胞與抗原反應[13]。在誘導位點可以出現(xiàn)免疫活性細胞，如CD4+、CD8+、B細胞和輔助細胞等[14]。效應部位主要包括呼吸道、腸道、生殖道等黏膜的固有層。抗原刺激IgA誘導部位之后，黏膜結合淋巴組織內的B細胞和T細胞被致敏，致敏的T細胞和B細胞通過淋巴管離開黏膜結合淋巴組織，并通過胸導管進入血液循環(huán)，之后進入效應部位。

2.3 淋巴細胞歸巢淋巴細胞歸巢是M細胞黏附抗原后激活固有層B淋巴細胞，致敏的IgA B細胞前體可以通過血液或者淋巴循環(huán)遷移到黏膜組織和腺體中，從而引起廣泛的局部分泌IgA抗體反應[15]，黏膜某一處致敏淋巴細胞可以轉移到黏膜組織其他部位的現(xiàn)象，是黏膜疫苗發(fā)揮作用的基礎[16]。淋巴細胞的歸巢是淋巴細胞表達的黏附分子與黏膜血管內皮表達的特異性配體相互作用的結果[17]。β7亞家族、L-選擇素、整合素等黏附分子參與淋巴細胞歸巢和定居。其中最主要的是整合素，整合素中的iv型跨膜糖蛋白參與細胞間的黏附，它是由α、β亞基組成。有三個主要功能：第一，在黏膜腔面參與sIgA的作用，阻止抗原對上皮細胞黏附。sIgA被動轉運和分泌到黏膜腔面后，可以結合抗原，通過影響抗原的活動，或者與抗原競爭上皮細胞表面的結合位點來阻止抗原對上皮細胞的黏附和入侵。以iv型跨膜蛋白其中一種為例，研究發(fā)現(xiàn)，多聚免疫球蛋白受體（pIgR）分泌成分（secretory component，SC）中含有大量的糖類物質，這些糖類物質對sIgA發(fā)揮免疫防御功能起到了重要的影響[18]。第二，介導多聚免疫球蛋白A（polymeric IgA，pIgA）在上皮細胞中和病毒。pIgA通過抑制病毒的組裝和解體，或者抑制病毒從細胞pIgA的釋放，使細胞裂解液和上清中病毒含量降低[19]。第三，將固有層抗原分泌出去?？乖梢源┩干掀ぜ毎竭_固有層，甚至可以到達體循環(huán)[20]。L-選擇素主要介導淋巴細胞歸巢到外周淋巴細胞，也參與淋巴細胞歸巢到黏膜淋巴結。

3 黏膜免疫應答與家禽疫苗的免疫

隨著養(yǎng)禽業(yè)的不斷發(fā)展，規(guī)?；⒓s化程度不斷提高，禽類的疾病防治問題也越來越突出，除了加強飼養(yǎng)管理，還應該合理使用疫苗。家禽通過疫苗誘導黏膜免疫反應，可以更加有效的防御病原微生物的入侵[21]。分泌型IgA是一種黏膜抗體，在粘膜防御中起到了重要的作用[22]，主要由呼吸道，消化道和泌尿生殖道等部位的黏膜固有層漿細胞產(chǎn)生，然后再通過黏膜進入呼吸道，消化道和泌尿生殖道分泌液中。因此，對于一些經(jīng)黏膜途徑感染的病原微生物（如禽流感病毒、新城疫病毒、雞傳染性支氣管炎病毒和鴨瘟病毒等），動物機體的這種黏膜免疫功能十分重要。

3.1 黏膜免疫應答與新城疫疫苗新城疫（newcastle disease，ND）是由新城疫病毒（Newcastle disease virus，NDV）引起禽類的一種急性、高度接觸性傳染病[23]。NDV屬于副黏病毒屬，對黏膜有特殊的親嗜性，由于新城疫病毒通過呼吸道和消化道侵入機體[24]，所以研究呼吸道和消化道的黏膜免疫對抵抗新城疫病毒感染有重要意義。

王彩虹等[25]用LaSota疫苗株通過點眼途徑免疫，來研究雞哈氏腺中IgA、IgM、IgG型漿細胞的數(shù)量變化及分布特點。結果表明IgA、IgM、IgG型漿細胞的出現(xiàn)比對照組早，而且數(shù)量多，其中IgA型漿細胞數(shù)量最多。IgA、IgM、IgG型漿細胞均分布在哈氏腺的間質中，并且這三種漿細胞主要在各級管腔上皮和腺上皮分布，其中成熟的漿細胞緊貼管腔上皮和腺上皮分布。這說明，當新城疫疫苗點眼免疫后能促進哈氏腺中IgA、IgM、IgG型漿細胞的分化、成熟，這些漿細胞分泌的抗體可通過上皮而被分泌到管腔中，最后到達淚液中去，從而起到保護作用。

Perozo等[26]通過對10日齡雞點眼滴鼻或口服新城疫疫苗VG/GA，結果表明疫苗通過點眼滴鼻或口服，IgA水平顯著提高，說明通過自然感染途徑免疫可引起機體黏膜免疫應答。

3.2 黏膜免疫應答與禽流感疫苗禽流感（avian influenza，AI）是由禽流感病毒（Avian influenza virus，AIV）引起的急性呼吸道傳染病。流感病毒通過上呼吸道感染，黏膜免疫系統(tǒng)起到了重要作用[27]。黏膜免疫系統(tǒng)分泌的IgA可以吸收抗原，從而防止抗原黏附于黏膜表面。同時IgA還可以與抗原在黏膜中形成免疫復合物，然后由上皮細胞排出體外[28]。體內和體外實驗都已經(jīng)證實，sIgA可以有效地中和流感病毒[29]。禽流感疫苗黏膜免疫途徑接種的研究也證明了這一點，疫苗在黏膜部位誘導產(chǎn)生的IgA能夠阻止AIV進入黏膜，并能防止AIV局部擴散。因此，黏膜免疫系統(tǒng)分泌的IgA對機體抵抗病毒的入侵及繁殖起到了重要的作用。

近幾年人們發(fā)現(xiàn)，通過鼻腔接種流感疫苗既可以引起黏膜免疫應答，又能誘導體液免疫應答。引起的黏膜免疫應答可以防止流感病毒在呼吸道的增殖，從而克服了皮下或者肌肉注射免疫接種的弊端。目前，經(jīng)口服和點眼滴鼻進行接種免疫的流感疫苗越來越受到人們的關注。

3.3 黏膜免疫應答與雞傳染性支氣管炎疫苗雞傳染性支氣管炎（infectious brochitis，IB）是由雞傳染性支氣管炎病毒（Infectious brochitis virus，IBV）引起的一種高度傳染性的呼吸疾病[30]。盡管相關疫苗已被廣泛使用，但是傳染性支氣管炎仍然頻繁發(fā)生[31]。IBV是典型的嗜黏膜病毒，主要通過呼吸道黏膜途徑感染機體，因此研究黏膜免疫系統(tǒng)對抵抗IBV感染是很有重要意義[32]。

房慧伶等[33]研究表明，經(jīng)點眼滴鼻免疫呼吸型IBV弱毒疫苗后，均能誘導雛雞產(chǎn)生較多的sIgA細胞，從而分泌更多的IgA，持續(xù)中和病原微生物，能有效的抑制病原微生物的擴散。

Du等[34]研究表明，與肌肉注射免疫接種相比，滴鼻免疫接種引起全身體液免疫應答的強度沒有明顯差異，而局部體液免疫應答更強烈。這說明，肌肉注射能誘導系統(tǒng)免疫應答，但幾乎不引起黏膜免疫應答。而滴鼻不僅能誘導黏膜免疫應答，還能引起系統(tǒng)免疫應答。這對黏膜嗜性的病毒具有很好的抵抗作用。

機體感染IBV之后，能引起黏膜部位很多固有免疫相關基因的mRNA表達水平發(fā)生改變。Guo等[35]研究表明，弱毒IBV首免后，黏膜組織中的一些固有免疫因子、Ⅰ型干擾素（IFN-Ⅰ）、白介素1β（IL-1β）等被局部激活。黏膜固有免疫系統(tǒng)被激活，可以更好的抵抗病原微生物的入侵。

3.4 黏膜免疫應答與鴨瘟疫苗鴨瘟（duck plague，DP）又名鴨病毒性腸炎，是一種急性、接觸性、敗血性傳染病，病原為鴨瘟病毒（Duck plague virus，DPV）。該病傳播速度快，發(fā)病率和死亡率高，控制該疾病是養(yǎng)鴨業(yè)的重要任務[36]。

Huang等[37]通過對鴨皮下免疫接種DPV弱毒疫苗株Cha進行比較，結果表明：皮下接種的弱毒疫苗能夠引起全身粘膜IgA和IgG的分泌反應。IgA這種黏膜抗體在參與抵抗鴨瘟病毒中起到了重要作用。Yang等[38]通過對雛鴨口服接種鴨瘟減毒疫苗CHv進行比較，結果發(fā)現(xiàn)：口服接種可以在腸道誘導較多的特異性IgA，并且腸道中IgA+漿細胞的數(shù)量增加，而腸道病毒載量明顯減少。這結果說明，IgA介導的黏膜免疫反應可以有效的抵抗DPV。

總之，黏膜免疫系統(tǒng)在機體內起到了至關重要的作用，尤其是經(jīng)黏膜途徑感染的病原微生物。NDV、AIV、IBV以及DPV都可以通過黏膜入侵機體，因此，研究黏膜免疫系統(tǒng)可以更好的防控此類傳染病，不斷促進家禽養(yǎng)殖業(yè)的健康發(fā)展。

4 小結

隨著黏膜免疫系統(tǒng)的不斷研究，人們了解的越來越深入，新城疫疫苗、禽流感疫苗、雞傳染性支氣管炎疫苗和鴨瘟病毒已經(jīng)通過飲水、點眼、滴鼻、噴霧、氣溶膠以及腸道途徑方式接種，這些方式逐漸取代了注射滅活苗的傳統(tǒng)方式。其中點眼滴鼻途徑可以利用咽腔和小腸內豐富的淋巴組織，接種方便簡單，但是需要克服各種酶的消化水解。通過腸道途徑接種疫苗應用比較少，但是此途徑是一種有效的免疫途徑。這種途徑可以避免消化道各種酶的消化水解屏障，并且腸黏膜含有豐富的淋巴小結，可誘導腸道黏膜以及較遠處的呼吸道、胃腸道的免疫應答。很多研究表明，通過這些途徑免疫，能引起機體的黏膜免疫系統(tǒng)的應答，從而協(xié)助體液免疫和細胞免疫，提供更加有效的免疫保護。同時，為了更好地發(fā)揮黏膜免疫作用，應考慮到以下幾個因素：第一，選擇最佳免疫程序，在預期的黏膜部位誘導免疫反應[39]；第二，防止抗原被機體內的酶消化；第三，要有有效的輸送系統(tǒng)，把抗原直接輸送到黏膜免疫的激發(fā)部位。

總之，黏膜免疫系統(tǒng)的深入研究是很有必要的，可以為疫苗在臨床上的應用奠定理論基礎。這對于防控黏膜嗜性的病毒是至關重要的，不僅能促進畜牧業(yè)的健康發(fā)展，也能預防一些人畜共患病的發(fā)生[40]。

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MUCOSAL IMMUNE RESPONSE INDUCED BY POULTRY VACCINES

LIU Kai-chun1,2, MENG Chun-chun1, QIU Xu-sheng1, SUN Ying-jie1, TAN Lei1, SONG Cui-ping1, PENG Da-xin2, DING Chan1
(1.Shanghai Veterinary Research Institute, CAAS, Shanghai 200241, China; 2.College of Veterinary Medicine, Yangzhou University, Yangzhou 225009, China)

This article summarizes structures and features of the mucosal immune system and the mechanisms of the mucosal immunity and explores the relationship between poultry vaccination and mucosal immune response. In brief, this review provides a theoretical basis for development of poultry vaccine and induction of strong mucosal immune.

Mucosal immunity; immune response; poultry vaccine

S852.4

A

1674-6422（2014）06-0081-06

2014-02-25

863 計劃(2011AA10A209)；公益性行業(yè)( 農業(yè)) 科研專項經(jīng)費（201303033，201003012）

劉開春，男，碩士研究生，預防獸醫(yī)學專業(yè)

丁鏟，E-mail：shoveldeen@shvri.ac.cn