程茂波，史新立，賈健雄，苗晶晶，劉 威，聶飛龍

國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心，北京市，100044

冠狀動脈藥物洗脫支架臨床前研究的審評考慮

【作者】程茂波，史新立，賈健雄，苗晶晶，劉 威，聶飛龍

國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心，北京市，100044

冠狀動脈藥物洗脫支架產(chǎn)品的研發(fā)日益增多，但監(jiān)管機構(gòu)并未頒布相關(guān)的臨床前研究規(guī)范，該文對目前該類產(chǎn)品臨床前研究的技術(shù)審評考慮進行了總結(jié)，以進一步為生產(chǎn)企業(yè)臨床前研究的申報資料準備提供參考。

冠狀動脈藥物洗脫支架；臨床前研究；藥械組合；注冊產(chǎn)品標準

自1977年Gruentzig[1]首次開展經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)成形術(shù)（Percutaneous Tranluminal Coronary Angioplasty, PTCA）以來，經(jīng)皮介入治療已成為心血管疾病治療的常用手段，但是冠狀動脈球囊擴張成形術(shù)或冠狀動脈金屬裸支架成形術(shù)后的再狹窄發(fā)生率較高[2]，如一般在術(shù)后6個月，再狹窄率約為20%～30%[3]。冠狀動脈藥物洗脫支架是一種用于支撐冠狀動脈管腔的可植入管狀結(jié)構(gòu)，支架中包含了藥理學活性物質(zhì)（藥物），用于降低植入支架后新生內(nèi)膜過度增殖引起的再狹窄率；與普通的裸支架相比，可明顯減少經(jīng)皮介入治療后再狹窄的發(fā)生率，減輕患者二次治療的痛苦和負擔，因此冠狀動脈藥物洗脫支架的臨床應(yīng)用日益廣泛。

1 國內(nèi)審批進展

自2002年Cypher支架首次獲得原國家食品藥品監(jiān)督管理局批準之后,目前已陸續(xù)批準了多種類型的藥物洗脫支架產(chǎn)品上市。已批準的支架平臺種類包括不銹鋼支架、鈷鉻合金支架和鉑鉻合金支架，支架涂層技術(shù)包括永久涂層技術(shù)、可降解涂層技術(shù)及無涂層技術(shù)，藥物包括紫杉醇、雷帕霉素及其衍生物、三氧化二砷等，一系列冠狀動脈藥物洗脫支架的批準以及中國經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南[4]的發(fā)布，都推動了冠狀動脈藥物洗脫支架產(chǎn)業(yè)的快速成長。

2 政策法規(guī)要求的考慮

2009年11月，原國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《關(guān)于藥械組合產(chǎn)品注冊有關(guān)事宜的通告》（2009年第16號）[5]，對于藥械組合產(chǎn)品中的藥物是否需已上市提出了明確要求，文件中指出“藥械組合產(chǎn)品中所含藥品未獲我國注冊或未獲生產(chǎn)國（地區(qū)）批準上市的，均不予受理”。這也要求冠狀動脈藥物洗脫支架研發(fā)企業(yè)/機構(gòu)在產(chǎn)品研發(fā)初期的藥物選擇時，需確認藥物是否已上市；如選擇國內(nèi)藥物生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的藥物，該藥物需經(jīng)我國的藥品監(jiān)管機構(gòu)批準上市，如選擇非我國藥物生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的藥物，該藥物需經(jīng)我國的藥品監(jiān)管機構(gòu)批準上市或在藥物生產(chǎn)國（地區(qū)）批準上市，否則會導致最終的藥物洗脫支架產(chǎn)品不能獲得我國醫(yī)療器械監(jiān)管機構(gòu)的批準。

3 臨床前研究的考慮

對于冠狀動脈藥物脫支架產(chǎn)品，研發(fā)企業(yè)/機構(gòu)在產(chǎn)品的設(shè)計研發(fā)過程的臨床前研究中，目前有3項指導原則是適用的，建議在技術(shù)報告資料的準備過程中充分參考，包括《無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料指導原則》、《含藥醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料撰寫指導原則》（已報批）和《無源植入性醫(yī)療器械貨架壽命申報資料指導原則》。

根據(jù)藥物洗脫支架產(chǎn)品設(shè)計涉及的風險，以上指導原則對冠狀動脈藥物脫支架產(chǎn)品的風險/受益分析、支架平臺設(shè)計、藥物涂層設(shè)計、輸送系統(tǒng)設(shè)計、關(guān)鍵/特殊工藝控制、動物試驗評價等方面進行了詳細的論述。由于涉及的方面較多，在參考上述指導原則的同時，建議對以下兩方面重點考慮：

(1) 支架平臺設(shè)計方面 由于支架平臺材料、平臺花紋設(shè)計（閉開環(huán)設(shè)計、厚度選擇等）對終產(chǎn)品中支架平臺和藥物涂層性能有很大影響，因此在產(chǎn)品研發(fā)初期應(yīng)能夠選擇合適的平臺材料和花紋設(shè)計，可以通過實驗驗證和有限元分析相結(jié)合的方式獲得更好的支架平臺設(shè)計。

(2) 藥物涂層設(shè)計 包括藥物種類選擇、控制藥物釋放的高分子材料及底物層高分子材料選擇（聚合物平均分子量、分子量分布、旋光性、高分子聚合物同支架材料彈性模量關(guān)系、可降解涂層支架涂層降解周期）、藥物劑量密度選擇、單支架中所含藥物總劑量選擇、藥物與高分子聚合物比例選擇、藥物的體外釋放特征、藥物的體內(nèi)釋放特征、體內(nèi)外相關(guān)性評價、藥物涂層噴涂工藝、藥物涂層均勻性、藥物涂層牢固度等。

4 注冊產(chǎn)品標準的考慮

冠狀動脈藥物洗脫支架產(chǎn)品在設(shè)計研發(fā)中涉及的國家/行業(yè)標準較多。2008年，頒布實施了專門的行業(yè)標準（YY/T 0663-2008《無源外科植入物 心臟和血管植入物的特殊要求》），同時全國外科植入物和矯形器械標準化技術(shù)委員會也起草了相關(guān)的配套標準，如YY/T 0693-2008、YY/T 0694-2008、YY/T 0695-2008等，這些標準對于該類產(chǎn)品的技術(shù)要求和實驗方法都進行了明確，企業(yè)/機構(gòu)在設(shè)計研發(fā)該類產(chǎn)品時，產(chǎn)品標準的制定可參照上述標準進行，同時亦應(yīng)參照GB/T 16886系列標準和《關(guān)于無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報若干技術(shù)問題的說明》[6]，對終產(chǎn)品進行生物學評價。

終產(chǎn)品的化學性能評估對于冠狀動脈藥物洗脫支架產(chǎn)品也是十分必要的，在制定化學性能要求時可參考《介入類醫(yī)療器械產(chǎn)品化學性能要求的說明》[7]中的相關(guān)要求進行。對于植入性金屬材料如支架平臺，需對終產(chǎn)品化學成分及顯微結(jié)構(gòu)進行要求。

對于冠狀動脈藥物洗脫支架產(chǎn)品，由于產(chǎn)品中含有藥物，因此也需對藥物方面進行特殊的要求，如藥物鑒別、藥物定量、藥物釋放、藥物涂層牢固度、涂層中溶劑殘留等。

5 冠狀動脈藥物洗脫支架的臨床關(guān)注

隨著冠狀動脈藥物洗脫支架臨床研究數(shù)據(jù)中、遠期安全性數(shù)據(jù)和有效性數(shù)據(jù)的不斷累積，該類產(chǎn)品的遠期安全越來越受到人們的關(guān)注。2006年，歐洲醫(yī)療機構(gòu)率先報導了冠狀動脈藥物洗脫支架產(chǎn)品存在晚期和極晚期的血栓風險[8]，雖然美國FDA在綜合評價該類產(chǎn)品的風險受益關(guān)系后仍認可該類產(chǎn)品的臨床有效性和安全性，但是也建議對該類產(chǎn)品的遠期風險需要密切關(guān)注[9]；我國監(jiān)管機構(gòu)對于遠期支架內(nèi)血栓問題也是十分關(guān)注，對于該類產(chǎn)品實行了條件性批準制度。

目前，國家食品藥品監(jiān)督管理總局對于冠狀動脈藥物脫支架產(chǎn)品的臨床試驗并未執(zhí)行審批制度，企業(yè)在該類產(chǎn)品的注冊申報時已完成了臨床前和臨床試驗研究，由于臨床前研究申報資料的缺陷會導致產(chǎn)品申報效率降低，同時在未完成充分的臨床前研究即開展臨床試驗研究，亦會增加受試者的臨床使用風險，因此生產(chǎn)企業(yè)在該類產(chǎn)品設(shè)計、研發(fā)中應(yīng)對產(chǎn)品的風險/受益充分分析，同時完成必要的臨床前研究，使得臨床受益大于臨床風險。

[1] Berry D. The unlocking of the coronary arteries: origins of angioplasty. A short historical review of arterial dilatation from Dotter to the creative Gruentzig [J]. Eur Heart J. 2009, 30(12): 1421-1422.

[2] Ghanie A. Indication for percutaneous coronary angioplasty[J]. Acta Med Indones. 2009, 41(3): 159-165.

[3] 潘長江, 王進, 黃楠. 血管支架內(nèi)再狹窄的研究進展[J]. 中國生物醫(yī)學工程學報, 2004, 23(3): 152-156.

[4] 中華醫(yī)學會心血管病學分會介入心臟病學組, 中華心血管病雜志編輯委員會. 中國經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南2012[J]. 中國醫(yī)學前沿雜志(電子版), 2012, 4(12): 50-59.

[5] 國家食品藥品監(jiān)督管理局. 關(guān)于藥械組合產(chǎn)品注冊有關(guān)事宜的通告[EB/OL]. http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0087/43215.html.

[6] 國家食品藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心. 關(guān)于無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報若干技術(shù)問題的說明[EB/OL]. http://www.cmde.org.cn/CL0004/846.html.

[7] 國家食品藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心. 介入類醫(yī)療器械產(chǎn)品化學性能要求的說明[EB/OL]. http://www.cmde.org.cn/ CL0031/1057.html.

[8] Camenzind E, Steg PG, Wijns W. Stent thrombosis late after implantation of first-generation drug-eluting stents: a cause for concern [J]. Circulation. 2007, 115(11): 1440-1455.

[9] 美國FDA. Summary from the Circulatory System Devices Panel Meeting [EB/OL]. http://www.fda.gov/ advisorycommittees/committeesmeetingmaterials/medicaldevices/ medicaldevicesadvisorycommittee/circulatorysystemdevicespanel/ ucm124639.htm.

The Authorized Considerations on the Pre-clinical Study of Drug-Eluting Coronary Stent System

【W(wǎng)riters】Cheng Maobo, Shi Xinli, Jia Jianxiong, Miao Jingjing, Liu Wei, Nie Feilong

Center for Medical Device Evaluation, SFDA, Beijing, 100044

China Food and Drug Administration didn’t issue any guideline on the pre-clinical study of drug-eluting coronary stent system, the basic requirement of the authorized administration was summarized to help manufacture prepare the document during the registration process.

drug-eluting coronary stent system, pre-clinical study, combination products, standard

R541.4

A

10.3969/j.issn.1671-7104.2014.06.021

1671-7104(2014)06-0461-02

2014-01-27

程茂波，E-mail: chengmb@cmde.org.cn