高海濤， 邵鄰相， 孫桂菊

(1.浙江師范大學(xué) 化學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院,浙江 金華 321004;2.東南大學(xué) 公共衛(wèi)生學(xué)院，江蘇 南京 210009)

飲食限制(dietary restriction，DR)指提供機(jī)體充足的營養(yǎng)素，如氨基酸、脂肪酸、維生素等，保證機(jī)體正常的生理功能，限制每日攝取的總熱量，又稱熱量限制(calorie restriction，CR)或能量限制(energy restriction，ER).飲食限制是一個古老的話題，秦漢時期的《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問》就已經(jīng)提出了“食飲有節(jié)”即飲食限制有益于健康；南朝陶弘景在《養(yǎng)生延年錄》中提出了“所食愈少，心愈開，年愈壽；所食愈多，心愈塞,年愈損”的養(yǎng)生理論.20世紀(jì)初，對飲食限制的實驗研究逐漸興起[1]，迄今已近百年,大量的研究表明飲食限制對機(jī)體具有許多有益的作用，例如：可治療肥胖[2]、高血脂[3]、糖尿病[4]等營養(yǎng)過剩性疾病；可延緩機(jī)體的衰老[5]，延長機(jī)體的壽命[6]；可增強(qiáng)機(jī)體的學(xué)習(xí)記憶能力[7]；能抑制腫瘤生長[8]等.隨著生活水平的不斷提高，預(yù)防營養(yǎng)過剩性疾病、延緩機(jī)體的衰老等已備受人們的關(guān)注.通過飲食限制預(yù)防和治療營養(yǎng)過剩性的疾病，既便捷又經(jīng)濟(jì)，還可避免藥物的副作用，因此吸引生物學(xué)、醫(yī)學(xué)界的學(xué)者對飲食限制的作用進(jìn)行了廣泛深入的研究.

有關(guān)飲食限制對延緩機(jī)體衰老、延長壽命及其機(jī)制的研究已較為深入詳細(xì)[9-10]，而有關(guān)飲食限制對抗氧化、學(xué)習(xí)記憶和抗腫瘤作用的研究相對較少.長期營養(yǎng)過?？梢饳C(jī)體的氧化應(yīng)激[11-12]，導(dǎo)致學(xué)習(xí)記憶能力下降[13]及腫瘤的發(fā)生[14].隨著年齡的增長和基因突變的長期積累，衰老的機(jī)體更易發(fā)生腫瘤；機(jī)體衰老還可使氧化損傷加劇，導(dǎo)致記憶力下降，誘發(fā)老年癡呆癥等疾病[15-16].本文就近年來有關(guān)飲食限制對學(xué)習(xí)記憶和抗癌抑瘤作用的研究進(jìn)展進(jìn)行了簡要的綜述，為健康養(yǎng)生提供理論知識，也為開展飲食限制的相關(guān)研究提供一些基礎(chǔ)資料.

1 飲食限制對學(xué)習(xí)記憶能力的影響

通過對所選用的實驗動物(大鼠或小鼠)進(jìn)行的實驗性研究，多數(shù)研究者認(rèn)為，飲食限制可通過改善動物腦神經(jīng)細(xì)胞和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、降低氧化應(yīng)激作用等增強(qiáng)動物的學(xué)習(xí)記憶能力.

1.1 飲食限制通過腦神經(jīng)細(xì)胞影響動物的學(xué)習(xí)記憶行為

隨著動物機(jī)體的衰老，其學(xué)習(xí)記憶能力逐漸降低，老年性癡呆癥等疾病也易發(fā)生，而飲食限制對此有良好的防治作用.研究表明，飲食限制能延緩老齡化引起的大鼠記憶能力退化[17-18]，預(yù)防老齡化引起的小鼠學(xué)習(xí)記憶能力和運(yùn)動協(xié)調(diào)能力的下降，提高機(jī)體的自發(fā)活動能力[19].大腦海馬區(qū)在學(xué)習(xí)記憶能力中起重要的作用，延緩海馬區(qū)神經(jīng)細(xì)胞的衰老，對老齡化動物的學(xué)習(xí)能力有一定的保護(hù)作用.耿義群等[20]對老齡SD大鼠飲食限制40% 6月，提高了早期老齡大鼠的生存率及曠場行為能力，延緩了其空間學(xué)習(xí)能力的衰退，提高了參考記憶的準(zhǔn)確性，認(rèn)為這與飲食限制延緩大腦海馬區(qū)神經(jīng)細(xì)胞衰老有關(guān).Lee等[21]發(fā)現(xiàn)，飲食限制(隔天限食)3月可降低新生細(xì)胞的死亡率，增加海馬區(qū)齒狀回處新生神經(jīng)細(xì)胞的數(shù)量，從而改善大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力；文獻(xiàn)[22]也得出了相一致的結(jié)果.Takahashi等[23]研究發(fā)現(xiàn)，飲食限制40% 5月，可通過改善腦干細(xì)胞中神經(jīng)細(xì)胞的功能改善P8小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力.李姣等[7]通過對小鼠進(jìn)行不同程度的限食處理，發(fā)現(xiàn)飲食限制40% 39 d能夠提高小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，認(rèn)為這與飲食限制提高了其中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性有關(guān)；邵鄰相等[24]也得出了類似的結(jié)果.然而，Yanai等[25]用水迷宮實驗比較限食組和對照組大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，得出了相反的實驗結(jié)果，即飲食限制(使體質(zhì)量維持在280 g左右)93 d能夠降低大腦海馬區(qū)神經(jīng)細(xì)胞的增殖能力，從而抑制成年大鼠的空間學(xué)習(xí)能力.Bond等[26]通過2組老齡大鼠(自由飲食組和限食組)與成年大鼠相比較發(fā)現(xiàn)，飲食限制不能夠改善老齡大鼠在放射迷宮和味道記憶中的記憶能力.

小腦在動物學(xué)習(xí)記憶方面也起著重要的作用.Gould等[27]研究表明，飲食限制40% 20月，可通過改善小腦產(chǎn)生去甲腎上腺素的功能改善成年大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力.但Yanai等[28]的研究結(jié)果顯示長期飲食限制對大鼠的認(rèn)知能力有負(fù)面影響：限食7～12月，大鼠在水迷宮實驗中的表現(xiàn)次于對照組；限食24～27月，大鼠的空間識別能力降低，認(rèn)為其原因是飲食限制導(dǎo)致碳水化合物攝入量減少，腦中葡萄糖供應(yīng)不足，從而導(dǎo)致其學(xué)習(xí)記憶能力低下.

神經(jīng)營養(yǎng)因子(neurotrophin,NT)是一類由神經(jīng)支配的組織和星狀膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的，為神經(jīng)細(xì)胞生長和存活所必需的蛋白質(zhì)，在動物的學(xué)習(xí)記憶功能中起著重要的作用.飲食限制能夠使動物的神經(jīng)營養(yǎng)因子和血糖水平正?；痆29].Lee等[22]研究發(fā)現(xiàn)，飲食限制(隔天限食)可通過促進(jìn)成年小鼠的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子和神經(jīng)營養(yǎng)因子-3(NT-3)的表達(dá)提高其學(xué)習(xí)記憶能力.然而，Khabour等[30-31]以隔天限食的方式對補(bǔ)給動物飲食限制6周，發(fā)現(xiàn)成年Wistar大鼠海馬中腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的水平并無明顯變化，其空間學(xué)習(xí)記憶能力也沒有變化.

飲食限制對雌、雄性大鼠學(xué)習(xí)記憶能力的影響存在著性別差異.胡志紅等[32]通過對成年雌、雄性SD大鼠學(xué)習(xí)和記憶能力的研究發(fā)現(xiàn)，飲食限制能提高雄性大鼠的學(xué)習(xí)能力，但對雌性大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力無顯著影響，認(rèn)為這可能與性激素水平有關(guān).

1.2 飲食限制通過降低氧化應(yīng)激作用改善動物的學(xué)習(xí)記憶行為

氧化應(yīng)激(oxidative stress，OS)指機(jī)體在遭受各種有害刺激時，體內(nèi)高活性分子如活性氧自由基產(chǎn)生過多，氧化程度超過氧化物的清除，氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)失衡，從而導(dǎo)致組織損傷.隨著年齡的增加，脂質(zhì)過氧化反應(yīng)加劇，氧化應(yīng)激作用加強(qiáng)，由此產(chǎn)生的大量的氧自由基會使動物的學(xué)習(xí)記憶能力下降.高脂飲食也可促進(jìn)氧化應(yīng)激作用，對小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力造成負(fù)面影響，而飲食限制則能通過降低脂質(zhì)過氧化作用來改善高脂小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力[12,33].本課題組已研究發(fā)現(xiàn)，飲食限制能夠增強(qiáng)高脂小鼠心、肝、腦和血液組織中超氧化物歧化酶(SOD)、過氧化氫酶(CAT)等酶的活性，降低丙二醛(MDA)的含量，增強(qiáng)機(jī)體的抗氧化能力，降低氧化應(yīng)激作用，從而改善其學(xué)習(xí)記憶能力[3,12].文獻(xiàn)[34]報道，飲食限制40%可提高機(jī)體內(nèi)超氧化物歧化酶的活性，降低學(xué)習(xí)記憶受損的成年雌性SAMP8癡呆小鼠體內(nèi)的脂褐素和氧自由基水平，改善其老年性癡呆癥狀，延長其壽命.Kim等[35]研究顯示，飲食限制40% 11月，能夠提高雌性SAMP8癡呆小鼠海馬組織中的乙酰膽堿水平，提高其小腦中多巴胺、5-羥基色胺和去甲腎上腺素等的水平，增強(qiáng)神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān)酶、膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶、乙酰膽堿酯酶和單胺氧化酶B的活性，降低腦組織中活性氧的水平，降低氧化應(yīng)激作用，改善SAMP8小鼠的癡呆癥狀.Idrobo等[36]研究發(fā)現(xiàn)，飲食限制(攝食量2 g/(d5只))12月可提高成年雌性C57BL/6小鼠在放射迷宮實驗中的學(xué)習(xí)能力，認(rèn)為這與飲食限制降低了其海馬區(qū)和額皮質(zhì)神經(jīng)元中的脂褐素沉淀量有關(guān).

綜合上述，飲食限制可預(yù)防和治療由老齡化引起的記憶力下降、癡呆等癥狀，對智力下降也有治療預(yù)防作用.提示人們可通過適當(dāng)?shù)南奘硜眍A(yù)防和治療學(xué)習(xí)記憶能力下降和老年性癡呆癥等疾病.

2 飲食限制的抗腫瘤作用

飲食限制不僅能夠延長壽命、增強(qiáng)學(xué)習(xí)記憶能力，還能降低由藥物誘導(dǎo)的或/和自發(fā)性的腫瘤的發(fā)生率，抑制腫瘤如乳腺瘤、結(jié)腸瘤、肝腫瘤、腦腫瘤、腎上腺髓質(zhì)瘤等的生長，這可能與飲食限制降低了動物體內(nèi)的胰島素樣生長因子-1(IGF-1)水平和血糖水平，提高了超氧化物歧化酶、過氧化氫酶等抗氧化酶的活性，抑制了腫瘤血管的生成及誘導(dǎo)抑癌基因的表達(dá)等因素有關(guān).

2.1 飲食限制抑制腫瘤的發(fā)生

飲食限制可降低腫瘤的發(fā)生率.研究表明，飲食限制40%能夠顯著降低由二甲基苯并7,12-(a)蒽誘導(dǎo)的乳腺瘤及由1,2二甲基肼誘導(dǎo)的結(jié)腸瘤的發(fā)生率，這可能與飲食限制改善大鼠的免疫能力、改變生長因子水平、糖皮質(zhì)激素水平和胰島素水平等有關(guān)[37].二乙基亞硝胺可誘導(dǎo)小鼠肝局灶性病變，形成肝癌，而飲食限制可抵消苯巴比妥對肝局灶病變的促進(jìn)作用，這可能與飲食限制抑制了病變灶中細(xì)胞DNA的合成，加速細(xì)胞凋亡有關(guān)[38].Fernandes等[39]用MMTV/v-Ha-ras轉(zhuǎn)基因小鼠研究飲食限制對乳腺癌發(fā)生率的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，飲食限制(限食40%)組小鼠乳腺癌的發(fā)生率為27%，而自由飲食組小鼠乳腺癌的發(fā)生率高達(dá)83%，且飲食限制組小鼠的壽命可達(dá)3 a以上.Higami等[40]研究表明，飲食限制40%能夠降低Fischer344大鼠垂體瘤、腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤、胰島細(xì)胞瘤和睪丸間質(zhì)細(xì)胞瘤的發(fā)生率，抑制腫瘤的生長，而這種抑制作用是損傷依賴性的.飲食限制40%對成年SENCAR小鼠(致癌因子敏感小鼠)皮膚腫瘤也有明顯的抑制作用[41].飲食限制40%還能對雌性激素誘導(dǎo)的Fischer344大鼠垂體瘤有抑制作用，而對ACI大鼠的垂體瘤無抑制作用，因而研究者認(rèn)為飲食限制對雌性激素誘導(dǎo)的垂體瘤的抑制作用存在著種屬特異性[42].Pollard等[43]的研究結(jié)果顯示，飲食限制30%可延長Lobund-Wistar大鼠前列腺癌、肝癌、腎上腺髓質(zhì)腫瘤等發(fā)生的潛伏期，降低其發(fā)生率.流行病學(xué)調(diào)查顯示，人乳腺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌等的發(fā)生率與豬油的攝入量有顯著的相關(guān)性，說明豬油也可誘導(dǎo)腫瘤的發(fā)生，而飲食限制對其有顯著的抑制作用[44].

2.2 限食方式對腫瘤的抑制作用

不同的限食方式對腫瘤的抑制效果不同[45].研究中常用的飲食限制方式主要有隔天限食和連續(xù)每天限食2種.隔天限食即每隔一天喂食一次的限食方式；而連續(xù)每天限食指每天按照攝食量的百分比限制其攝食量.Dogan等[46]研究發(fā)現(xiàn)，飲食限制對MMTV-TGF-α成年雌鼠的乳腺瘤有顯著的抑制作用，認(rèn)為這與飲食限制降低了血清中的瘦素水平有關(guān)，而且隔天限食對乳腺癌的抑制作用較長期連續(xù)每天限食(限食25%)的作用好.Bonorden等[47]研究飲食限制對前列腺癌的抑制作用也有相類似的發(fā)現(xiàn)，即隔天限食對TRAMP成年小鼠前列腺癌的抑制作用比連續(xù)每天限食(限食25%)的抑瘤效果更好.Hodgson等[48]的研究結(jié)果顯示，在Fischer334雄性大鼠接種MADV106腫瘤細(xì)胞前限食50% 1周及接種腫瘤細(xì)胞后限食50% 3周都能夠顯著抑制腫瘤的生長，認(rèn)為這與飲食限制增強(qiáng)了大鼠的自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)的活性有關(guān)；動物在接種腫瘤前對飲食限制適應(yīng)1周，可促進(jìn)飲食限制的抑瘤作用；而在接種腫瘤細(xì)胞后再進(jìn)行飲食限制，其抑制腫瘤生長的作用則不明顯.

2.3 飲食限制延長荷瘤小鼠的生命周期

飲食限制不僅能夠延緩衰老，延長常規(guī)小鼠的壽命，還能夠延長荷瘤小鼠的生命周期.據(jù)文獻(xiàn)[49]報道，飲食限制(限食26%)可將C57BL/6荷瘤小鼠的壽命延長15%.文獻(xiàn)[50]也得出了一致的結(jié)論，即飲食限制可延長荷瘤小鼠的生命周期，甚至比常規(guī)小鼠的生命周期還要長；另外，還發(fā)現(xiàn)小鼠淋巴瘤的發(fā)生率與其體質(zhì)量呈正相關(guān).然而，在Hodgson等[48]的研究結(jié)果中，小鼠乳腺瘤的發(fā)生率與體質(zhì)量并沒有相關(guān)性，這可能是由于不同腫瘤的發(fā)病機(jī)理不同所致.對12～13月齡的小鼠進(jìn)行飲食限制(限食44%)，其壽命延長了20%～30%，自發(fā)性淋巴瘤的發(fā)生率也顯著降低了[51].飲食限制33%可延長B10C3F1荷肝腫瘤和淋巴瘤小鼠的生命周期[52].對于乳腺癌腹水瘤小鼠，飲食限制(隔天限食)也能夠延長其生命周期[53].

2.4 飲食限制抗腫瘤作用的機(jī)制

1)抗氧化酶

機(jī)體內(nèi)的抗氧化酶主要有超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶(GPX)等，它們能夠清除機(jī)體內(nèi)過多的自由基，使機(jī)體免受損傷，從而維持機(jī)體的正常生理狀況[12,54].飲食限制(限食60%、限食80%)12周對乳腺癌、肝癌、皮膚癌均有明顯的抑制作用，抑瘤作用隨限食程度的增大而增強(qiáng)，這可能與飲食限制提高了組織中過氧化氫酶、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶等酶的活性，降低了氧化應(yīng)激對DNA的損傷有關(guān)[44].Fernandes等[39]研究表明，飲食限制40%對MMTV/v-Ha-ras轉(zhuǎn)基因小鼠乳腺腫瘤的抑制作用與飲食限制促進(jìn)抑癌基因p53的表達(dá)，以及促進(jìn)清除自由基的抗氧化酶(如過氧化氫酶、超氧化物歧化酶等)的基因表達(dá)有關(guān).飲食限制40%對成年大鼠腦組織中神經(jīng)膠質(zhì)瘤也有明顯的抑制作用，其作用機(jī)理與減少氧化損傷的積累、降低糖基化終末產(chǎn)物的形成、減少血紅素氧化酶1(HO-1)和硫氧還蛋白1(Trx1)的含量、降低低氧誘導(dǎo)因子(HIF-1α)的水平，以及抑制細(xì)胞增殖和促進(jìn)細(xì)胞凋亡有關(guān)[8].

升高動物膳食中的脂肪含量能消除飲食限制的抑瘤作用[44]；升高動物所處環(huán)境的溫度也能抵消飲食限制的抑瘤作用[55].這主要是因為高脂、高溫可提高機(jī)體內(nèi)的氧化應(yīng)激作用，產(chǎn)生大量的自由基，消耗了機(jī)體內(nèi)的抗氧化酶，從而消弱或抵消了飲食限制的抑瘤作用.

2)胰島素樣生長因子-1

胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor 1,IGF-1)是一種多功能細(xì)胞增殖調(diào)控因子，在細(xì)胞的分化、增殖和個體的生長發(fā)育中具有促進(jìn)作用.IGF-1在腫瘤生長過程中也起著重要的調(diào)節(jié)作用[56-57].降低動物體內(nèi)IGF-1的水平將會抑制腫瘤細(xì)胞增殖，從而抑制腫瘤生長.研究表明，飲食限制40%可降低C57BL/6小鼠血清中IGF-1的水平，促進(jìn)腦腫瘤細(xì)胞的凋亡，抑制腦腫瘤的生長[58].飲食限制20%可通過降低血清中的IGF-1水平，達(dá)到抑制膀胱癌細(xì)胞增殖的作用[59].Harvey等[60]的研究結(jié)果顯示，飲食限制30%可抑制MC38小鼠結(jié)腸瘤的生長，同時，其血清中IGF-1、瘦素和胰島素的含量降低，脂聯(lián)素含量升高.研究者認(rèn)為，這與飲食限制下調(diào)了癌癥相關(guān)基因，如白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等的表達(dá)有關(guān).細(xì)胞核因子酉乙蛋白(NF-kappaB)在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中起著重要的作用.對于體外培養(yǎng)的MC38細(xì)胞，IGF-1可提高核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子NF-kappaB的活性，誘導(dǎo)其下游基因的表達(dá)，從而發(fā)揮抗腫瘤的作用，這在藥理學(xué)上與飲食限制抗腫瘤的作用一致[60].飲食限制30%還可降低荷Panc02胰腺瘤小鼠體內(nèi)IGF-1和瘦素的水平，以及蛋白激酶B(PKB)、糖原合成酶(GSK-3β)和ERK/MAPK等激酶的磷酸化水平，從而達(dá)到抑制腫瘤生長的作用[61].Berrigan等[62]研究發(fā)現(xiàn)，飲食限制20%～40%可通過降低IGF-1的水平抑制小鼠腫瘤的生長，但也降低了其骨質(zhì)密度，對其造成了一定的損傷.對于前列腺癌，飲食限制可降低機(jī)體血漿中IGF-1和胰島素的水平，加速細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤的生長[63].臨床上，長期飲食限制20%～40%，可改善人體內(nèi)IGF-1和血糖的水平，具有良好的防治腫瘤的作用[64]；飲食限制還對人乳腺癌[65]和結(jié)腸癌[66-67]有良好的抑制作用.

3)葡萄糖

葡萄糖通過糖酵解、三羧酸循環(huán)等途徑為機(jī)體供能，是機(jī)體的重要能源.中樞性神經(jīng)系統(tǒng)幾乎全部依賴葡萄糖供能.研究表明，飲食限制對多種腦腫瘤有顯著的抑制作用[58,68-69]，這主要是因為腦組織中的腫瘤生長需要葡萄糖為其供能，飲食限制降低了體內(nèi)血糖的水平[58]，減少了腫瘤生長所需要的能量供應(yīng)，從而達(dá)到抑制腫瘤生長的作用.另外，高水平的血糖有助于血管生成，可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖；飲食限制降低了血糖水平，可抑制血管生成，從而也抑制了腫瘤生長.在機(jī)體供能不足時，正常腦細(xì)胞可利用酮體供能，而腦腫瘤細(xì)胞只能利用葡萄糖供能.Seyfried等[70]認(rèn)為，飲食限制降低了機(jī)體內(nèi)的血糖含量，腦腫瘤細(xì)胞供能不足，從而抑制了其生長.限制膳食中的葡萄糖水平，可誘導(dǎo)p53突變體去乙?；?jīng)自體吞噬作用導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡[71].飲食限制除了能夠降低增殖細(xì)胞核抗原(PCNA)的表達(dá)外，還能夠降低葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)載體蛋白(Glut1)的表達(dá)，提高沉默信息調(diào)節(jié)因子2相關(guān)酶1(Sirt1)的表達(dá)，降低血清中的瘦素水平，提高脂聯(lián)素水平，從而抑制小鼠胰腺癌細(xì)胞的增殖[72].

4)血管生成

血管生成(angiogenesis)指從已有的毛細(xì)血管或毛細(xì)血管后靜脈發(fā)展而形成新的血管，在腫瘤的增殖生長過程中起著至關(guān)重要的作用.研究表明，飲食限制30%能夠抑制人非小細(xì)胞肺癌移植瘤A549的生長，這與飲食限制降低了增殖細(xì)胞核抗原的表達(dá)，激活線粒體調(diào)節(jié)的細(xì)胞凋亡，降低微脈管密度，降低血管成熟指數(shù)和血管生成有關(guān)[73].飲食限制還可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、細(xì)胞凋亡和抗血管生成作用抑制乳腺腫瘤的生長[74].Mukherjee等[58,69]的研究結(jié)果顯示，飲食限制30%～40%，能夠降低小鼠星形細(xì)胞瘤(CT-2A)、人神經(jīng)膠質(zhì)瘤(U87-MG)和小鼠成室管膜細(xì)胞瘤等腦腫瘤的發(fā)生率和生長速率，認(rèn)為飲食限制是通過抑制腫瘤血管形成，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，從而達(dá)到抑制腦腫瘤生長的作用.

E-選擇素具有調(diào)節(jié)細(xì)胞黏連和干細(xì)胞代謝的作用.飲食限制30%可降低血管細(xì)胞E-選擇素的表達(dá)，降低腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞的黏連作用，降低肝細(xì)胞代謝，從而達(dá)到抑制肝組織腫瘤的作用[75].

5)其他

雷帕霉素靶蛋白(mTOR)可抑制飲食限制的抑瘤作用.研究表明，飲食限制30%可抑制成年C57BL/6小鼠乳腺腫瘤的生長，而雷帕霉素靶蛋白可減弱飲食限制對乳腺腫瘤的抑制作用[76].飲食限制30%可降低mTOR通路中重要蛋白的磷酸化水平，發(fā)揮對胰腺癌移植瘤的抑制作用[61].

Engelman等[77]研究發(fā)現(xiàn)，飲食限制(隨年齡增長1周限食程度增加10%，直至達(dá)到限食40%，再限食5周)對C3H/HeOu小鼠乳腺腫瘤有明顯的抑制作用，認(rèn)為這與飲食限制降低了乳腺細(xì)胞的有絲分裂、降低了原癌基因的突變有關(guān)，也與飲食限制降低了小鼠體內(nèi)的性激素如雌二醇、孕酮的水平及生長因子如上皮生長因子(EGF)、轉(zhuǎn)化生長因子-α(TGF-α)等的水平有關(guān).研究者還發(fā)現(xiàn)，飲食限制40%可調(diào)節(jié)乳腺前病毒的表達(dá)，抑制乳腺腫瘤的形成，同時還不影響小鼠的妊娠和哺乳行為[78].

Kalaany等[79]認(rèn)為，如果腫瘤組織中磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)途徑被激活，腫瘤將會對飲食限制的抗腫瘤作用產(chǎn)生抗性，即飲食限制對腫瘤的抑制作用將會減弱或消失.提高磷酸肌醇-3激酶-蛋白激酶B(PI3K-PKB)的活性，降低叉頭轉(zhuǎn)錄因子(FOXO)調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄活性，將降低腫瘤對飲食限制的敏感性[80].NF-E2相關(guān)因子(NRF2)在腫瘤發(fā)生過程中起著預(yù)防作用，飲食限制可誘導(dǎo)NF-E2相關(guān)因子的活性，從而對腫瘤增殖起抑制作用[81].

綜上所述，飲食限制對腫瘤的發(fā)生、增殖和生長都有抑制作用，提示人們可通過適當(dāng)?shù)南奘硜眍A(yù)防腫瘤的發(fā)生，腫瘤患者可通過適當(dāng)?shù)南奘硜碇委熌[瘤.

3 結(jié) 語

隨著生活水平的提高和醫(yī)學(xué)保健事業(yè)的發(fā)展，人類壽命逐漸延長，由老齡化引起的氧化損傷加劇，導(dǎo)致老年癡呆癥和腫瘤患者增多.飲食限制能夠清除機(jī)體內(nèi)的自由基、丙二醛、脂褐素等“垃圾”，延緩機(jī)體衰老，預(yù)防記憶力下降和老年癡呆癥，抑制腫瘤的發(fā)生.“不治已病治未病”，“防患于未然”.如果能夠在日常生活中適量地限制飲食，將能夠有效地預(yù)防這些疾病的發(fā)生.綜合以上研究，說明飲食限制可有效預(yù)防學(xué)習(xí)記憶能力下降和老年癡呆癥，抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展.

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