劉 雪 付譯漫 韓鳳娟

（1 黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，哈爾濱 150000）

多囊卵巢綜合征與子宮內(nèi)膜病變相關(guān)性探討※

劉 雪 付譯漫 韓鳳娟＊

（1 黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，哈爾濱 150000）

多囊卵巢綜合征是以稀發(fā)排卵或無排卵、雄激素過多為特征的內(nèi)分泌紊亂綜合征，其內(nèi)分泌和代謝異常對子宮內(nèi)膜產(chǎn)生復(fù)雜影響，引起子宮內(nèi)膜周期紊亂、增生，甚至癌變。有報道稱，PCOS患者由于排卵障礙，子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生率增高。本文對多囊卵巢綜合征高發(fā)子宮內(nèi)膜病變的相關(guān)因素從中、西醫(yī)兩個方面進行分析。

多囊卵巢綜合征；子宮內(nèi)膜病變；病因病機；不孕

多囊卵巢綜合征 （polycystic ovary syndrome，PCOS）是生育年齡婦女常見的一種生殖功能障礙與糖代謝異常并存的內(nèi)分泌紊亂綜合征。持續(xù)無排卵、雄激素過多和胰島素抵抗是其重要特征。主要臨床表現(xiàn)為月經(jīng)失調(diào)、多毛或痤瘡、肥胖等。有相關(guān)研究報道，生育年齡婦女PCOS的發(fā)病率是4%～8%［1－2］，而子宮內(nèi)膜增生的發(fā)生率為35%～49%［3－4］。由于排卵障礙，PCOS患者子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生率增高［5］?，F(xiàn)就PCOS患者高發(fā)子宮內(nèi)膜病變的相關(guān)因素從中醫(yī)、西醫(yī)兩個角度進行分析。

目前，西醫(yī)多采用改善癥狀、激素替代療法及糾正代謝障礙等治療方法，治療發(fā)生子宮內(nèi)膜病變的多囊卵巢綜合征患者，卻因此會發(fā)生藥物依賴以及一系列不良反應(yīng) （如肥胖、抑郁等），而使其在臨床上受到一定的限制。因此，為了尋找更有效的途徑治療本病，積極探索PCOS的發(fā)病機制具有重要的指導(dǎo)意義。

1 PCOS高發(fā)內(nèi)膜病變的西醫(yī)因素

1.1 胰島素抵抗可能是重要原因 胰島素抵抗 （Insulin Resistance，IR）是指當(dāng)機體內(nèi)生理水平的胰島素促進器官、組織和細(xì)胞吸收利用葡萄糖的效能下降，為維持相對正常的血糖水平，機體代償性的增加胰島素的含量，形成代償性高胰島素血癥。研究證實，胰島素抵抗存在于絕大多數(shù)PCOS患者中，且隨年齡的增加而惡化［6］。有文獻報道以IR為主的2型糖尿病患者患子宮內(nèi)膜癌的相對危險性是正常人的3～4倍，且IR能加速子宮內(nèi)膜癌的惡化與發(fā)展［7，8］。因此，胰島素抵抗與子宮內(nèi)膜病變密切相關(guān)。而IR是PCOS患者的重要特征之一，那么，PCOS患者高發(fā)子宮內(nèi)膜病變的關(guān)鍵因素可能是胰島素抵抗。

生理劑量水平的胰島素能使能量代謝自我平衡，而高胰島素水平可促進內(nèi)膜細(xì)胞增殖和突變，尤其促進有缺陷的腺體和細(xì)胞增殖。由于PCOS患者在高胰島素水平的作用下，上皮細(xì)胞的能量利用提高，可刺激信號傳導(dǎo)，加快細(xì)胞增殖，致使子宮內(nèi)膜異常增生甚至癌變。簡言之，PCOS患者大多存在胰島素抵抗，而在高胰島素水平作用下加速了內(nèi)膜病變的發(fā)生，或者是直接誘發(fā)了子宮內(nèi)膜病變。雖然目前尚無定論，但可以確定的是，胰島素抵抗和高胰島素水平可能是PCOS患者高發(fā)子宮內(nèi)膜病變的重要原因。

1.2 胰島素樣生長因子參與內(nèi)膜病變 大量研究表明，PCOS患者體內(nèi)的胰島素樣生長因子（IGF）參與了子宮內(nèi)膜病變的發(fā)生。其作用機理可能如下：①PCOS患者體內(nèi)IGF表達增加。IGF－I和IGF－II是潛在的促有絲分裂原，通過增加DNA合成促進細(xì)胞有絲分裂，從而促進子宮內(nèi)膜增生［9］。②胰島素樣生長因子受體（IGFR）增加。臨床發(fā)現(xiàn)，PCOS患者的子宮內(nèi)膜細(xì)胞IGFR表達增加，主要通過與IGF結(jié)合，激活A(yù)kt酶，促進內(nèi)膜細(xì)胞增生。③PCOS患者體內(nèi)胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白（IGFBP）減少。生理情況下，IGFBP能結(jié)合IGF，降低其生物利用度，但PCOS患者的高胰島素水平可抑制IGFBP，導(dǎo)致游離的IGF增多，從而加速了內(nèi)膜病變的發(fā)生。總之，PCOS患者紊亂的內(nèi)分泌環(huán)境，使IGF及其受體增加，結(jié)合蛋白減少，這些因素都促進了內(nèi)膜細(xì)胞的增殖，參與了子宮內(nèi)膜病變的發(fā)生與發(fā)展。

1.3 雌激素的長期作用 PCOS患者長期稀發(fā)排卵或無排卵，受雌激素刺激會使其子宮內(nèi)膜上的ER/PR較正常婦女增多，又缺乏孕激素對受體的降調(diào)作用，因此子宮內(nèi)膜對雌激素的反應(yīng)性增高；另一方面，PCOS患者在高胰島素水平的內(nèi)環(huán)境下，對游離雌激素起中和作用的性激素結(jié)合球蛋白水平下降，導(dǎo)致游離雌激素升高，促進子宮內(nèi)膜雌激素受體表達，更增強了雌激素的作用。而子宮內(nèi)膜長期受雌激素刺激，缺乏孕激素拮抗，子宮內(nèi)膜細(xì)胞的有絲分裂活性和DNA復(fù)制的錯誤概率增加，會造成細(xì)胞突變，從而導(dǎo)致內(nèi)膜病變［10］。因此，雌激素的長期作用可導(dǎo)致PCOS患者的子宮內(nèi)膜發(fā)生病變。

1.4 病變內(nèi)膜上基因表達異常 研究發(fā)現(xiàn)PCOS患者子宮內(nèi)膜上存在一些表達異常的基因片段。如PCOS患者的病變內(nèi)膜細(xì)胞中的負(fù)調(diào)節(jié)基因bcl－2會異常高表達，抑制細(xì)胞凋亡［11］。還有研究報道，持續(xù)高劑量的胰島素能促進子宮內(nèi)膜上的原癌基因c－fos和c－myc的異常表達。薛菊輝等［12］報道，抑癌基因PTEN在病變內(nèi)膜上的表達有不同程度的缺失，但PTEN的異常表達與PCOS患者內(nèi)膜病變的相關(guān)性須待進一步研究?？傊琍COS患者發(fā)生病變的內(nèi)膜組織無論是原本就有基因缺陷，還是在后期紊亂的內(nèi)分泌環(huán)境持續(xù)作用下，誘導(dǎo)了原本正常表達的基因發(fā)生突變，這些異常表達的基因都是PCOS患者高發(fā)子宮內(nèi)膜病變的重要作用靶點，與疾病發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

1.5 肥胖與內(nèi)膜病變密切相關(guān) PCOS患者中肥胖的發(fā)生率為41% ～50%［13］。王蕊等［14］研究顯示，肥胖與子宮內(nèi)膜增生間的關(guān)系僅次于胰島素抵抗。由于脂肪組織過多，組織中的芳香酶可將腎上腺分泌的雄烯二酮轉(zhuǎn)化為雌酮，同時脂肪組織過多將增加雌激素的儲存，影響子宮內(nèi)膜的增生。并且，肥胖的PCOS患者均不同程度地存在IR，也影響子宮內(nèi)膜的增生。因此在PCOS患者中，肥胖與子宮內(nèi)膜病變關(guān)系密切。

2 PCOS發(fā)生內(nèi)膜病變的病因病機

中醫(yī)學(xué)無“多囊卵巢綜合征”病名，根據(jù)其主要臨床表現(xiàn)當(dāng)屬祖國醫(yī)學(xué)“月經(jīng)后期”、“閉經(jīng)”、“不孕”范疇。其主要的病因病機不外乎有腎虛，脾腎陽虛、肝郁化火、痰濕阻滯、腎虛痰阻、氣滯血瘀、腎虛血瘀、腎陰虧虛等，但大都認(rèn)為此病的發(fā)生與腎、脾、肝三臟功能失調(diào)及痰濕、血瘀密切相關(guān)。

2.1 腎虛是根本 腎主藏精，腎精通過經(jīng)脈滋養(yǎng)沖任，精血同源，精可化生為血，精充則血盛，而血為月經(jīng)的物質(zhì)基礎(chǔ)。腎氣旺盛，腎中真陰不斷得到充實，天癸逐漸成熟。腎精不足，腎氣不充，腎陽虛衰，元陰虧虛，沖任氣血乏源，無以下注胞宮，則生殖機能減退，故PCOS患者月經(jīng)稀發(fā)、閉經(jīng)或不孕。中醫(yī)認(rèn)為腎陰可促進精卵的發(fā)育，子宮內(nèi)膜的增殖，腎陽可促進卵子的受精和孕卵在子宮內(nèi)種植，還可提高黃體功能。腎陰不充，精血虧虛，血流減慢，脈道不利，易成血瘀。有文獻報道，腎陰影響子宮內(nèi)膜容受性，腎陰充足，濡養(yǎng)內(nèi)膜，使內(nèi)膜從增生期向分泌期轉(zhuǎn)變，而PCOS患者腎陰不足，內(nèi)膜失養(yǎng)，不易攝精成孕，呈增殖狀態(tài)；腎陽不足，推動無力，不能溫運血行，也易致血瘀，瘀阻胞宮，日久成毒，發(fā)為子宮內(nèi)膜病變。

2.2 肝郁參與疾病發(fā)生發(fā)展 PCOS患者大多情志不舒，易肝氣郁結(jié)，“氣為血之帥”，氣機不利，影響血運的暢通?！疤旃锛刃?，皆從厥陰論之”，說明了肝對育齡期婦女的重要性。多囊卵巢綜合征患者多為青壯年婦女，大多具有不同程度的緊張、抑郁、煩悶、自卑等不良情緒，易因七情不遂而致肝氣郁結(jié)。而肝腎同居下焦，肝血腎精同源互補，肝失疏泄，氣郁日久，化火灼傷肝陰進而損傷腎陰，使精血不足，血脈失暢，沖任氣血失調(diào)，瘀血內(nèi)生，結(jié)于胞宮，日久發(fā)為內(nèi)膜病變。

2.3 脾腎陽虛 痰瘀互結(jié) 腎陽虛衰，脾陽失溫，脾不健運，水谷不化為精微，而變?yōu)樗疂瘢鄱商?，故其人多肥；痰脂阻滯胞宮，沖任不通，則月事不調(diào)、不孕，正如《女科切要》所云：“肥人經(jīng)閉，必是痰濕與脂膜壅塞之故?！碧禎駳庋ソY(jié)為癥積，故卵巢呈多囊性改變?！陡登嘀髋啤吩疲骸皨D人有身體肥胖，痰涎甚多，不能受孕者……乃脾土之內(nèi)病也……夫脾本濕土，又因痰多，愈加其濕，脾不能受，必浸潤于胞胎，日積月累，遮隔子宮，不能受精也?！碧禎耩铚鈾C，氣滯則血瘀；痰、濕、氣、血互結(jié)而為癥瘕，故子宮內(nèi)膜異常增生變厚，痰瘀日久化毒成腐，則成子宮內(nèi)膜癌。

3 討論

多囊卵巢綜合征高發(fā)子宮內(nèi)膜病變的相關(guān)因素主要是性激素（雌激素、雄激素）異常，胰島素抵抗和胰島素樣因子的作用，以及局部內(nèi)膜上基因表達異常。而從中醫(yī)學(xué)的角度來說，多囊患者高發(fā)子宮內(nèi)膜病變的病因病機主要是腎虛、肝郁、痰瘀互結(jié)。本文從中、西醫(yī)兩個方面探討了多囊與子宮內(nèi)膜病變的相關(guān)因素，主要目的是探索多囊患者高發(fā)子宮內(nèi)膜病變的作用機制。

了解了PCOS患者發(fā)生子宮內(nèi)膜病變的機制，為我們早發(fā)現(xiàn)、早治療此病，并預(yù)防子宮內(nèi)膜癌變提供可能，指明方向。目前，西醫(yī)多采用改善癥狀、激素替代療法及糾正代謝障礙等治療方法，卻因此會發(fā)生藥物依賴以及一系列不良反應(yīng)（如肥胖、抑郁、卵泡過度刺激綜合征等），而使其在臨床上受到一定的限制。因此，為了尋找有效的、副反應(yīng)少的替代或輔助治療方法，積極探索PCOS的發(fā)病機制具有重要意義。中醫(yī)藥在調(diào)整生殖功能和內(nèi)分泌代謝方面有一定的優(yōu)勢，中西醫(yī)結(jié)合可互補長短，相輔相成，調(diào)整機體潛在的自身調(diào)節(jié)系統(tǒng).從宏觀和微觀上協(xié)調(diào)機體的內(nèi)分泌環(huán)境，將是從根本上治愈多囊卵巢綜合征的有效途徑。

［1］Chang RJ.A practical approach to the diagnosis of polycystic ovary syndrome［J］.Am J Obstet Gynecol，2004，191（3）：713－717.

［2］Ma YM，Li R，Qiao J，etal.Characteristics of abnormal menstrual cycle and polycystic ovary syndrome in community and hospital populations［J］.Chin Med J（Engl），2010，123（16）：2185－2189.

［3］Cheung AP.Ultrasound and menstrual history in predicting endometrial hyperpla－sia in polycystic ovary syndrome［J］.Obstet Gynecol，2001，98（2）：325－331.

［4］Tingthanatikul Y，Choktanasiri W，Rochanawutanon M，etal.Prevalence and clinical predictors of endometrial hyperplasiain anovulatory women presenting with amenorrhea［J］.Gynecol Endocrinol，2006，22（2）：101－105.

［5］Navaratnarajah R，Pillay OC，Hardiman P.Polycystic ovary syndrome and endometrial cancer［J］.Semin Reprod Med，2008，26（1）：62－71.

［6］邱亞萍.二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征的臨床應(yīng)用［J］.國外醫(yī)學(xué)·婦產(chǎn)科學(xué)分冊，2004，31（5）：294－295.

［7］Kacalska O，Krzyczkowska－Sendrakowska M，Milewicz T.Molecular action of insulin－sensitizing agents［J］.Endokrynol Pol，2005，56（3）：308－313.

［8］Berstein LM，Kvatchevskaya JO，Poroshina TE.Insulin disease，and possibilities of correction in endometrial c＆ncer［J］.Cancer Res Clin Oncol，2004，130（11）：687－693.

［9］Petridou E，Koukoulomatis P，Alexe DM，etal.Endometrial cancer and the iGF system：a ease－control study in greece［J］.Oneology，2003，64（4）：341－345.

［10］Akhmedkhanov A，Zeloniuch－Jacquotte A.Role of exogenous and endogenous hormones in endometrial can cer：veview of the evidence and research perspectives［J］.Ann N Y Acad Sci，2001，943（9）：296－315.

［11］Maliqueo M，Clementi M.Expression of steroid receptors and proteins related to apoptosis in endometria of women with polycystic ovary syndrome［J］.Fertil Steril，2003，80（2）：812－819.

［12］薛菊輝，劉曼華，陶潛.子宮內(nèi)膜癌中PTEN突變研究［J］.南通大學(xué)學(xué)報，2007，27（2）：9.

［13］Mor E，Zograbyan A，Saadat P，etal.The insulin resistant sub－phenotype of polycystic ovary syndrome：clinical parameters and pathogenesis［J］.Am J Obstet Gynecol，2004，190（6）：1654.

［14］王蕊，石月欣，多囊卵巢綜合征患者子宮內(nèi)膜增生的臨床研究［J］.北京醫(yī)學(xué)，2004，26（2）.

Correlation of Polycystic Ovary Syndrome and Endometrial Lesions

Liu Xue Fu Yiman Han Fengjuan＊
（First Affiliated Hospital of Heilongjiang University of Chinese Medicine，Harbin，150000，China）

Polycystic ovary syndrome is thin ovulation or anovulation，androgen excess syndrome characterized by endocrine disorders，endocrine and metabolic disorders have complex effects on the endometrium，causing endometrial cycle disorders，hyperplasia，and even cancer.It is reported that，PCOS patients due to ovulation disorders，the incidence of endometrial cancer increased.For the high incidence of polycystic ovary syndrome related factors of endometrial lesions from Western medicine to analyze two aspects of this article.

polycystic ovary syndrome；endometrial lesions；etiology；pathogenesis

10.3969/j.issn.1672－2779.2014.10.001

1672－2779（2014）－10－0001－03

國家中醫(yī)藥管理局第三批全國優(yōu)秀中醫(yī)臨床人才研修項目

＊ 通訊作者

楊 杰 本文校對：韓鳳娟

2014－01－16）