趙慧新，趙會(huì)媛，閆 奕，張杏紅

表1 兩組一般資料比較

注：ACI=急性腦梗死，TC=總膽固醇，TG=三酰甘油；*為χ2值

打鼾的危害越來(lái)越受到重視，阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS)表現(xiàn)為睡眠時(shí)打鼾，反復(fù)出現(xiàn)呼吸暫停和呼吸表淺。OSAHS可能是腦血管病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1]，已漸成共識(shí)，但具體機(jī)制不明確，可能與炎癥有關(guān)。動(dòng)脈粥樣硬化也與炎癥關(guān)系密切[2]，且為腦梗死重要病理基礎(chǔ)，故本研究重點(diǎn)探討急性腦梗死(acute cerebral infarction，ACI)合并OSAHS患者頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜厚度(IMT)及頸動(dòng)脈粥樣硬化與炎性因子基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)水平的變化，尋找ACI與OSAHS之間的聯(lián)系，以期達(dá)到及早防治ACI的目的。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2012年1月—2013年6月河北大學(xué)附屬醫(yī)院住院的ACI患者，均符合第四屆全國(guó)腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制訂的腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)，行多導(dǎo)睡眠圖(PSG)確診合并OSAHS的患者36例為ACI合并OSAHS組，其中男30例，女6例；年齡35～63歲，平均(48.2±6.3)歲；ACI病程1～7 d；OSAHS病程3～15年。另選擇同時(shí)期經(jīng)PSG排除OSAHS的ACI患者39例為單純ACI組，其中男32例，女7例；年齡37～64歲，平均(49.2±6.9)歲；ACI病程1～7 d。兩組患者均排除嚴(yán)重心肝腎疾病、急性炎癥、創(chuàng)傷、惡性腫瘤、慢性阻塞性肺疾病、甲狀腺疾病等。兩組患者性別、年齡、ACI病程、體質(zhì)指數(shù)、高血壓、血脂、糖尿病、吸煙率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見(jiàn)表1)。

1.2 方法

1.2.1 PSG監(jiān)測(cè) 采用第一屆全國(guó)睡眠學(xué)術(shù)會(huì)議標(biāo)準(zhǔn)：呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea-hypopnea index，AHI)指平均每小時(shí)呼吸暫停次數(shù)+低通氣次數(shù)；睡眠呼吸暫停指7 h睡眠中，呼吸暫停反復(fù)發(fā)作30次以上或AHI≥5次/h。監(jiān)測(cè)當(dāng)日禁鎮(zhèn)靜劑、咖啡及煙酒，采用澳大利亞Compumedics公司的E系列多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)儀在安靜的呼吸內(nèi)科睡眠監(jiān)測(cè)室，患者于舒適狀態(tài)下進(jìn)行PSG監(jiān)測(cè)，連續(xù)監(jiān)測(cè)7～8 h，同步記錄以下指標(biāo)：口鼻氣流、胸腹式呼吸動(dòng)度、血壓、x脈搏、指脈氧，并記錄心電圖、腦電圖、眼動(dòng)圖等。睡眠分析軟件分析后，再人工判讀校正。ACI合并OSAHS組患者根據(jù)AHI分為輕度組(5次/h≤AHI<15次/h)、中度組(15次/h≤AHI<30次/h)、重度組(AHI≥30次/h)。

1.2.2 頸動(dòng)脈IMT檢測(cè) 采用美國(guó)GEV7彩色多普勒超聲診斷儀檢測(cè)雙側(cè)頸總動(dòng)脈、頸內(nèi)動(dòng)脈，IMT<1.1 mm為正常，1.1～1.2 mm為增厚，≥1.3 mm為斑塊形成。

1.2.3 MMP-9水平檢測(cè) 患者于入院后次日清晨抽取空腹肘靜脈血3 ml，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)法測(cè)定血清MMP-9水平。MMP-9試劑盒購(gòu)于河北博海生物工程有限公司，嚴(yán)格按說(shuō)明書(shū)操作。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者頸動(dòng)脈IMT及血清MMP-9水平比較 ACI合并OSAHS組患者頸動(dòng)脈IMT及血清MMP-9水平均高于單純ACI組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表2)。

2.2 ACI合并OSAHS組患者頸動(dòng)脈IMT與血清MMP-9水平相關(guān)性 ACI合并OSAHS組患者頸動(dòng)脈IMT與血清MMP-9呈正相關(guān)(r=0.582，P=0.000，見(jiàn)圖1)。

2.3 不同程度ACI合并OSAHS組患者頸動(dòng)脈IMT及血清MMP-9水平比較 ACI合并OSAHS患者輕度組10例、中度組13例、重度組13例，3組患者頸動(dòng)脈IMT及血清MMP-9水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；其中中度組和重度組頸動(dòng)脈IMT及血清MMP-9水平高于輕度組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表3)。

3 討論

腦梗死為非單一確定因素所致疾病，危險(xiǎn)因素包括吸煙、高血壓、高血糖、高血脂等，近年研究提示OSAHS是重要危險(xiǎn)因素之一，并已漸成共識(shí)，但OSAHS引起腦梗死的具體機(jī)制尚不清楚。目前，動(dòng)脈粥樣硬化被公認(rèn)為腦梗死的重要病理基礎(chǔ)，研究證實(shí)其為炎癥性疾病，結(jié)合以往有關(guān)OSAHS的研究也顯示與炎癥關(guān)系密切，提示炎癥可能是OSAHS引起腦梗死的重要機(jī)制之一[3-4]。

Table2 Comparison of carotid IMT and serum MMP-9 between the two groups

組別例數(shù)IMT(mm)MMP-9(mg/L)單純ACI組391.08±0.1820.33±2.67ACI合并OSAHS組361.32±0.1922.39±2.88t值5.5883.208P值0.0000.002

注：IMT=內(nèi)-中膜厚度，MMP-9=基質(zhì)金屬蛋白酶9

圖1 ACI合并OSAHS組患者頸動(dòng)脈IMT與血清MMP-9水平的散點(diǎn)圖

Figure1 Scatter plot of the carotid IMT and serum MMP-9 in the ACI patients combined with OSAHS

Table3 Comparison of carotid IMT and serum MMP-9 among the mild,moderate and severe groups of ACI combined with OSAHS patients

組別例數(shù)IMT(mm)MMP-9(mg/L)輕度組101.15±0.15 19.70±1.83 中度組131.35±0.13*21.54±2.02*重度組131.42±0.18*25.31±1.25*F值8.55532.370P值0.0010.000

注：與輕度組比較，*P<0.05

既往已有較多報(bào)道有關(guān)OSAHS與高血壓[5]、冠心病[6-8]、糖尿病[9]的文獻(xiàn)，相對(duì)OSAHS與腦梗死的文獻(xiàn)較少，且主要報(bào)道腦梗死合并OSAHS患者的治療以及OSAHS對(duì)腦梗死病情進(jìn)展、認(rèn)知功能及預(yù)后的影響[10-11]。少數(shù)文獻(xiàn)研究腦梗死合并OSAHS患者血清炎性因子如白介素(IL)-6、腫瘤壞死因子α(TNF-α)等的改變，極少有關(guān)于OSAHS與動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系的文獻(xiàn)。本研究對(duì)ACI合并OSAHS患者的動(dòng)脈粥樣硬化程度、血清MMP-9水平及二者關(guān)系進(jìn)行了研究，由于頸動(dòng)脈IMT反映動(dòng)脈粥樣硬化程度，故選取該指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)。通過(guò)檢測(cè)ACI合并OSAHS組患者頸動(dòng)脈IMT與血清MMP-9水平，探討兩者之間的關(guān)系，尋找OSAHS與ACI之間可能的聯(lián)系。本研究結(jié)果顯示ACI合并OSAHS組患者頸動(dòng)脈IMT及血清MMP-9水平均高于單純ACI組，且頸動(dòng)脈IMT與血清MMP-9水平呈正相關(guān)。

近年研究顯示,OSAHS患者存在動(dòng)脈粥樣硬化，且頸動(dòng)脈IMT與病情嚴(yán)重程度和低氧密切相關(guān)[12]。目前,動(dòng)脈粥樣硬化已是公認(rèn)的炎癥性疾病，炎性因子在其形成發(fā)展過(guò)程中起重要的作用，促使動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展。而OSAHS主要臨床表現(xiàn)為睡眠中反復(fù)出現(xiàn)呼吸暫停和呼吸表淺，造成患者體內(nèi)低氧血癥及高碳酸血癥，類(lèi)似于缺血/再灌注損傷，可引起炎性反應(yīng)及炎性因子的釋放，故推測(cè)OSAHS與動(dòng)脈粥樣硬化之間，炎性因子起重要的橋梁作用。

MMP-9是含有鈣和鋅離子的水解蛋白酶，由腦血管內(nèi)皮細(xì)胞合成的，屬于基質(zhì)金屬蛋白酶家族中最重要的一員，參與炎性反應(yīng)，正常情況下MMP-9處于低表達(dá)狀態(tài)。OSAHS患者體內(nèi)反復(fù)缺氧再氧合過(guò)程使活性氧持續(xù)和過(guò)量表達(dá)，而活性氧是促使基質(zhì)金屬蛋白酶增加的原因。當(dāng)MMP-9酶原被激活后，通過(guò)降解細(xì)胞外基質(zhì)，從而破壞血管基底膜，引起基底膜破裂；由于MMP-9可降解幾乎所有的細(xì)胞外基質(zhì)，故MMP-9表達(dá)升高也造成粥樣斑塊的膠原纖維和結(jié)締組織降解增多，使纖維帽處于不穩(wěn)定狀態(tài)，易致斑塊脫落。MMP-9促使動(dòng)脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定，導(dǎo)致腦梗死事件的發(fā)生。以往研究顯示MMP-9在腦梗死患者體內(nèi)表達(dá)與病程有關(guān)[13-14]，故本研究選取發(fā)病1周內(nèi)的ACI患者為研究對(duì)象。

本研究結(jié)果顯示，ACI合并OSAHS患者頸動(dòng)脈粥樣硬化程度更重、MMP-9水平更高，且頸動(dòng)脈IMT與血清MMP-9呈正相關(guān)，由于MMP-9是重要的炎性標(biāo)記物之一，IMT反映動(dòng)脈粥樣硬化程度，故提示動(dòng)脈粥樣硬化程度與炎癥水平相關(guān)。由于AHI反映呼吸暫停嚴(yán)重程度，且有研究結(jié)果表明AHI越高腦梗死的發(fā)病率越高，進(jìn)一步分析本研究中ACI合并OSAHS組患者，發(fā)現(xiàn)AHI越高即呼吸暫停越嚴(yán)重的患者血清MMP-9水平越高，且動(dòng)脈粥樣硬化程度越重。提示OSAHS可能通過(guò)炎性因子途徑促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展，從而導(dǎo)致ACI事件的發(fā)生。因此臨床上應(yīng)重視打鼾，必要時(shí)進(jìn)一步明確診斷有無(wú)OSAHS可能，及早干預(yù)治療，以減少ACI事件發(fā)生。但本研究選取的樣本量及炎性因子指標(biāo)較少，今后需增加樣本量及炎性因子指標(biāo)，進(jìn)一步深入研究OSAHS與ACI之間的聯(lián)系，以期及早預(yù)防及治療腦梗死。

1 Das AM,Khan M.Obstructive sleep apnea and stroke[J].Expert Cardovasc Ther,2012,10(4):525-535.

2 Frosteg?rd J.Immunity,atherosclerosis and cardiovascular disease[J].BMC Med，2013，11(1):117.

3 Anogeianaki A,Angelucci D,Cianchetti E,et al.Atherosclerosis: a classic inflammatory disease[J].Int J Immunopathol Pharmacol，2011,24(4):817-825.

4 聶曉改，殷梅.阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征致缺血性腦卒中相關(guān)炎癥因子的研究[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2013,21(4):26.

5 盧謙.睡眠呼吸暫停綜合征與高血壓的綜合分析[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2012，20(10)：1589.

6 楊運(yùn)鳳,韋凡平,張川，等.阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征及其合并冠心病患者血清膽紅素水平的變化及臨床意義[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué),2013,16(6):608-611.

7 何春歡，吳華穎，卓勝青，等.冠心病與阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征的關(guān)系[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2009，15(8)：870-872.

8 蘇曉玲.阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者發(fā)生心臟事件的臨床分析[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2013,21(5):128.

9 徐春華，陸永平，慈書(shū)平，等.老年阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征與糖尿病關(guān)系隨訪(fǎng)研究 [J].中國(guó)臨床醫(yī)生，2013，41(7)： 18.

10 喻小紅,張臨洪.腦梗死伴阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者的睡眠結(jié)構(gòu)與認(rèn)知功能的關(guān)系研究[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué),2013,16(17):1964-1966.

11 袁遠(yuǎn)，高旭光.阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與急性腦梗死預(yù)后的關(guān)系研究[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2012，15(8)：2616.

12 陽(yáng)書(shū)坤,霍開(kāi)秀,徐福琴，等.阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者血漿內(nèi)脂素水平與頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度的關(guān)系[J].臨床內(nèi)科雜志,2013,30(6):401-404.

13 呂學(xué)海,史延卿,王志剛.腦梗死患者M(jìn)MP-9和TIMP-1的動(dòng)態(tài)變化[J].國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2013,34(13):1660-1663.

14 王煜，蘇南湘.基質(zhì)金屬蛋白酶及其在慢性阻塞性肺疾病中的作用[J].疑難病雜志，2011，10(5)：394.