劉啟茂,泮飛虎,龔桂紅

雷諾綜合征有原發(fā)性和繼發(fā)性之分,兩者的主要區(qū)別在于是否存在原發(fā)疾病，前者即原發(fā)性Raynaud綜合征,也稱為雷諾病,一般無明顯基礎(chǔ)疾病,后者稱為繼發(fā)性Raynaud綜合征,由已知疾病引起的動脈痙攣而伴發(fā),其常見的病因有系統(tǒng)性硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、動脈粥樣硬化等。目前認(rèn)為前列腺素代謝、微循環(huán)和血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能異常是雷諾綜合征的病理生理基礎(chǔ)[1]。由于其可出現(xiàn)手指(足趾)皮膚對稱性的蒼白、紫紺和潮紅性改變，當(dāng)手指蒼白、紫紺時，指端可有麻木、刺痛、發(fā)涼或感覺遲鈍，可伴有灼樣脹痛。出現(xiàn)這些癥狀時常引起患者的焦慮和緊張,影響生活質(zhì)量。本病治療相關(guān)的研究中外科手術(shù)和藥物治療兩方面比較多。嚴(yán)威等[2]曾報道一次性分節(jié)段切除腕部尺、橈動脈外膜中交感神經(jīng)及手部指動脈外膜中交感神經(jīng)術(shù)治療本病。本研究采用前列地爾脂微球注射液、阿司匹林腸溶片和硝苯地平片聯(lián)合用藥治療雷諾綜合征，觀察其臨床療效，現(xiàn)報道如下。

表2 兩組患者治療前后冷水實驗、握拳試驗陽性率及收縮期指動脈血流峰值比較

Table2 Comparison of the positive rate of cool water and handgrip test,the fingers′ blood peak flow velocity in the heart beating period between control and treatment group

組別例數(shù)冷水試驗(+)〔n(%)〕治療前 治療后握拳試驗(+)〔n(%)〕治療前 治療后收縮期指動脈血流峰值(x±s，cm/s)治療前 治療后對照組4040(100)35(87 5)39(97 5)34(87 2)31 28±6 2936 25±8 27治療組4040(100)8(20 0)38(95 0)9(22 5)32 51±7 3141 83±8 45χ2(t)值-38 950 3431 430 807?2 985?P值- 0 000 0 556 0 000 0 422 0 004

注：*為t值;-為無此項

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2009年1月—2013年6月仙居縣人民醫(yī)院急診內(nèi)科診治的雷諾綜合征患者80例為研究對象。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組40例、治療組40例。對照組中男17例，女23例；年齡20～52歲；原發(fā)性21例，繼發(fā)性19例(分別繼發(fā)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡6例，慢性阻塞性肺疾病5例，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎4例，系統(tǒng)性硬化2例，皮肌炎2例)。治療組中男18例，女22例；年齡22～53歲；原發(fā)性20例，繼發(fā)性20例(分別繼發(fā)于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎6例，慢性阻塞性肺疾病5例，腦梗死4例，系統(tǒng)性硬化3例，椎間盤突出癥2例)。兩組患者性別、年齡、疾病類型具有均衡性。對照組和治療組均排除近半年到1年內(nèi)有血小板計數(shù)嚴(yán)重減少、消化道出血、血友病、凝血功能障礙、長期服華法林抗凝治療等情況。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 兩側(cè)手指陣發(fā)性對稱性青紫、蒼白、變紅、皮膚干。遇冷或情緒激動時易誘發(fā)，可通過激發(fā)試驗檢查確診。且排除手足發(fā)紺癥。激發(fā)試驗：(1)冷水試驗：將手指浸入冷水1 min即可誘發(fā)該病發(fā)作；(2)握拳試驗：兩手緊握拳頭1～2 min,在彎曲狀態(tài)下松開手指，可出現(xiàn)上述癥狀。

1.3 治療方法 對照組患者給予硝苯地平片10 mg/次，口服，3次/d，14 d為1個療程。治療組患者在對照組治療方案的基礎(chǔ)上給予前列地爾脂微球注射液(2 ml，10 μg/支)10 μg，加入0.9%氯化鈉溶液250 ml中，靜脈滴注，1次/d；阿司匹林腸溶片100 mg口服,1次/d,14 d為1個療程。

1.4 觀測指標(biāo) 治療過程中嚴(yán)密觀察并記錄患者手指蒼白、青紫、變紅緩解時間，疼痛緩解時間，麻木緩解時間；治療前后冷水試驗和握拳試驗陽性率；B超測定收縮期指動脈血流峰值。治療前后用LBY-N6B型全功能自動血液流變儀(北京普利生儀器有限公司)檢查，測定血液流變學(xué)指標(biāo)：全血高切黏度、全血中切黏度、全血低切黏度、血漿黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)、紅細(xì)胞剛性指數(shù)、紅細(xì)胞變形指數(shù)、纖維蛋白原水平。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療后癥狀緩解時間比較 治療后,治療組較對照組手指蒼白、青紫、變紅緩解時間，疼痛緩解時間，麻木緩解時間均縮短，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表1)。

Table1 Comparison of the remission time of the symptoms and signs between control and treatment group

組別例數(shù)手指蒼白、青紫、變紅緩解時間疼痛緩解時間麻木緩解時間對照組405 4±1 96 4±1 56 1±1 8治療組403 8±1 14 7±0 93 7±1 1t值2 0322 0293 536P值<0 05<0 05<0 01

2.2 兩組患者治療前后冷水試驗、握拳試驗陽性率及收縮期指動脈血流峰值比較 治療前，兩組患者冷水試驗、握拳試驗陽性率及收縮期指動脈血流峰值比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，治療組較對照組冷水試驗、握拳試驗陽性率降低，收縮期指動脈血流峰值升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表2)。

2.3 兩組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較 治療前，兩組全血高切黏度、全血中切黏度、全血低切黏度、血漿黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)、紅細(xì)胞剛性指數(shù)、紅細(xì)胞變形指數(shù)、纖維蛋白原水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，治療組較對照組全血高切黏度、全血中切黏度、全血低切黏度、血漿黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)、紅細(xì)胞剛性指數(shù)降低，紅細(xì)胞變形指數(shù)升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表3)。

2.4 不良反應(yīng) 對照組2例出現(xiàn)上腹部不適、惡心,予雷尼替丁膠囊口服,甲氧氯普胺針肌肉注射后消失；治療組2例出現(xiàn)輸液部位靜脈稍紅,予硫酸鎂液外敷后消失。對照組和治療組均未發(fā)現(xiàn)有皮膚、牙齦出血或消化道出血等不良反應(yīng)。

3 討論

雷諾綜合征是一種末梢血管痙攣性疾病。該病可以是各種結(jié)締組織病的早期表現(xiàn)，尤其是系統(tǒng)性硬化。病因和發(fā)病機(jī)制存在爭議。黃冰等[3]認(rèn)為交感神經(jīng)活性過高是重要發(fā)病因素，曾報道神經(jīng)外科手術(shù)治療有一定療效。Bakst等[4]、Omole等[5]認(rèn)為動脈血管壁病變導(dǎo)致末梢血管對寒冷、情緒壓力等刺激出現(xiàn)過度反應(yīng),先收縮后淤脹所致。目前認(rèn)為血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能異常是本病的病理生理基礎(chǔ)[6]。典型的雷諾綜合征發(fā)作可分為3期：缺血期、缺氧期、充血期。有報道雷諾綜合征患者均存在血小板活性增強(qiáng)的高凝狀態(tài)及血管內(nèi)皮的損傷[7]。擴(kuò)血管及活血化瘀藥物早期干預(yù)能改善雷諾綜合征預(yù)后。目前對雷諾綜合征用硝苯地平片治療報道較多，而采用前列地爾、阿司匹林對本病的治療鮮有文獻(xiàn)報道。

本研究采用前列地爾、阿司匹林聯(lián)合硝苯地平治療雷諾綜合征，治療后，治療組較對照組手指蒼白、青紫、變紅緩解時間，疼痛緩解時間，麻木緩解時間均縮短；冷水試驗、握拳試驗陽性率降低；收縮期指動脈血流峰值升高；同時血液流變學(xué)指標(biāo)全血高切黏度、全血中切黏度、全血低切黏度、血漿黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)、紅細(xì)胞剛性指數(shù)降低，紅細(xì)胞變形指數(shù)升高。硝苯地平是鈣拮抗劑。血管平滑肌的收縮受細(xì)胞內(nèi)Ca2+量的調(diào)控,其細(xì)胞內(nèi)鈣量主要來自鈣通道而內(nèi)流。鈣拮抗劑阻滯Ca2+的內(nèi)流，能舒張血管，主要舒張動脈，對靜脈影響較小。使用鈣拮抗劑,外周血管如指和趾動脈可得到舒張，緩解痙攣，改善其血流[8]。此外，鈣拮抗劑有一定的抑制血小板聚集和增加紅細(xì)胞變形能力的作用。

表3 兩組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較Table 3 Comparison of hemorheology indexes between control and treatment group

血栓烷A2是花生四烯酸的代謝產(chǎn)物，是血小板內(nèi)環(huán)氧化酶的主要產(chǎn)物，可引起血小板變形，釋放顆粒和聚集，同時有很強(qiáng)的收縮血管的作用。阿司匹林可阻斷花生四烯酸生成血栓烷A2的代謝途徑，抑制血小板聚集，阻止血栓形成,對組織細(xì)胞的缺血再灌注損傷有明顯保護(hù)作用[9-10]。阿司匹林廣泛用于急性冠脈綜合征和缺血性腦卒中的防治。阿司匹林用于外周血管痙攣缺血性疾病的防治能起到和鈣拮抗劑良好的相加作用。

前列地爾脂微球注射液也稱為前列腺素E1,是一種具有廣泛生物活性的內(nèi)源性物質(zhì),是前列地爾脂微球載體制劑，即將前列地爾包封于0.2 μm的脂微球載體中,由于脂微球的包裹,前列地爾不易失活，降低了前列地爾的滅活率,減少了給藥劑量,延長了藥效的持續(xù)時間,降低了對局部血管的刺激作用。由于前列地爾脂微球的保護(hù),減少了其在肺臟中的失活,從而延長了藥效持續(xù)時間,最大限度地減輕了其對注射部位的刺激作用[11]。同時由于脂微球在體內(nèi)的定位效果,與普通前列腺素E1相比,藥效明顯增強(qiáng)。前列地爾脂微球注射液具有以下作用:能直接舒張血管平滑肌和抑制神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素作用,降低外周血管阻力，調(diào)節(jié)前列環(huán)素(PGI2)和血栓素的平衡[12]；對全身的動脈、靜脈的血管床都有擴(kuò)張作用；還可使阻塞性血管病變區(qū)域的血流增加。用該藥治療雷諾綜合征主要是針對其擴(kuò)張指和趾的動靜脈，改善發(fā)作的指或趾區(qū)缺血區(qū)的血液供應(yīng)等作用。同時前列地爾脂微球注射液是一種溫和的血小板聚集抑制劑,前列地爾與阿司匹林相似機(jī)制通過抑制血小板釋放血栓烷A2，降低血液黏度和紅細(xì)胞聚集性，改善微循環(huán)，防止動脈粥樣化脂質(zhì)斑形成和改善神經(jīng)損害等作用[13]。有臨床研究中證實前列地爾有抑制血小板聚集，降低血液黏度、紅細(xì)胞聚集性，改善其變形能力從而改善血液流變學(xué)的作用,對末梢缺血明顯改善[13]。以上這些作用影響流體力學(xué)、有助于降低血管的外周阻力。另外，前列地爾除擴(kuò)張血管外，還有減輕內(nèi)皮細(xì)胞損傷的特殊保護(hù)功能[13]。前列地爾與阿司匹林、硝苯地平聯(lián)合使用能改善缺血指或趾的血流速度,改善末梢缺血區(qū)的血液供應(yīng)。

綜上所述，前列地爾、阿司匹林和硝苯地平聯(lián)合用藥治療雷諾綜合征能明顯改善指趾末梢的缺血癥狀，減輕患者痛苦，改善血流速度和多種血液黏度指標(biāo)，與單用硝苯地平比較，有顯著優(yōu)勢，且無明顯藥物不良反應(yīng)，值得臨床推廣。由于本研究樣本量有限以及對治療后長期如3年乃至數(shù)年復(fù)發(fā)率組間比較數(shù)據(jù)尚未能得到，因此遠(yuǎn)期有待進(jìn)一步的研究。

1 陳灝珠，廖履坦，翁心華.實用內(nèi)科學(xué) [M].12版.北京：人民衛(wèi)生出版社,2008：1608-1610.

2 嚴(yán)威，金成萬，王雨露，等.手術(shù)治療雷諾綜合征方法的研究[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2012,18(4):15-16.

3 黃冰，姚明，侯健，等.CT導(dǎo)引下經(jīng)皮穿刺胸交感神經(jīng)化學(xué)切除治療雷諾氏綜合征[J].中華神經(jīng)外科雜志，2012,28(2):197-199.

4 Bakst R,Merola JF,Franks AG Jr,et al.Raynaud′s phenomenon:pahtogenesis and management[J].J Am Acad Dermatol,2008,59(3):633-653.

5 Omole FS,Lin JS,Chu T,et al.Raynaud′s phenomenon,cytokines and acupuncture:a case report[J].Acupunct Med，2012，30(2):139-141.

6 Goldman W,Seltzer R,Reuman P.Association between treatment with central nervous system stimulants and Raynaud′s syndrome in children:A retrospective case-control study of rheumatology patients[J].Arthritis Rheum，2008，58(2):563-566.

7 Sinnathurai P,Schrieber L.Treatment of Raynaud phenomenon in systemic sclerosis[J].Internal Medicine Journal,2013,43(5):476-483.

8 崔秀玲，奚悅,馬躍.硝苯地平控釋片聯(lián)合纈沙坦治療老年2型糖尿病腎病合并高血壓的臨床觀察[J].中國全科醫(yī)學(xué),2012,15(7):2440-2441.

9 SPS3 Investigators,Benavente OR,Hart RC,et al.Effects of clopidogel added to aspirin in patients with recent lacunar stroke[J].N Engl J Med,2012,367(9):817-825.

10 韓增燦.大劑量阿司匹林聯(lián)合低分子右旋糖酐治療進(jìn)展性腦梗死療效觀察[J].中國實用神經(jīng)疾病雜志，2013,16(10):65-66.

11 湯莉瑩，張琴，趙霞,等.前列腺素E1脂微球制劑治療急性腦梗死患者頸動脈粥樣硬化的臨床觀察[J].中國醫(yī)師雜志，2009,11(7):979-980.

12 陸帥，王娟.前列地爾治療Ⅳ期糖尿病腎病的療效觀察[J].中國全科醫(yī)學(xué),2013,16(4):1388-1390.

13 何明坤,何筱瑩,黃知敏,等.前列地爾脂微球凍干粉針治療慢性下肢缺血性疾病的有效性及安全性研究[J].新醫(yī)學(xué)，2013,44(3):190-192.