鐘清連，黃 群，李 濤，何劍琴，黃 健，王曉玲， 林嘉裕，顏 雯

隨著社會人口老齡化，糖尿病患病率逐年增高，抗血小板聚集、降糖藥等多種藥物的使用，使得消化道負(fù)荷增加，消化道損傷因素增多。臨床上糖尿病合并消化性潰瘍并不少見，但對其的重視程度遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。故本研究應(yīng)用循證醫(yī)學(xué)信息對消化性潰瘍和糖尿病之間的關(guān)系及臨床風(fēng)險進(jìn)行評估，以提高臨床認(rèn)識，為預(yù)防和保護(hù)糖尿病患者的消化道提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 患者，男，66歲，確診糖尿病10年余，分別于2003年和2008年行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)。術(shù)后持續(xù)服用阿司匹林、氯吡格雷抗血小板聚集，美托洛爾降壓，格列美脲降糖。2011年8月因“腹痛1個月，黑便、頭暈12 d，暈厥2次”入住我院。胃鏡示：壺腹后潰瘍，幽門螺桿菌(-)。血生化分析示：血紅蛋白55 g/L，糖化血紅蛋白(HbA1c)6.8%。入院后給予抑酸及對癥治療，監(jiān)測血糖控制欠佳，波動于7.0～22.6 mmol/L，遂改用甘精胰島素24 U。血糖波動于4.0～18.0 mmol/L，出院時調(diào)整甘精胰島素為22 U。出院后仍反復(fù)出現(xiàn)大汗，日夜無差，無明顯心悸及暈厥，無腹痛及黑便，自測空腹血糖波動于10 mmol/L左右。于2012年1月再次入住我院。血生化分析示：血紅蛋白125 g/L，HbA1c9.5%。胃鏡提示：胃竇潰瘍、壺腹部潰瘍，幽門螺桿菌(+)。

對此，患者存在消極情緒，抵觸醫(yī)療活動，并提出疑問：(1)為什么半年內(nèi)消化性潰瘍反復(fù)發(fā)作？(2)血糖波動大，控制不佳，消化道受損，如何調(diào)整治療方案？

1.2 提出臨床問題并轉(zhuǎn)化 此例糖尿病患者并發(fā)大血管病變，長期服用兩聯(lián)抗血小板藥物，后出現(xiàn)消化性潰瘍并出血，根據(jù)《抗血小板藥物消化道損傷的預(yù)防和治療中國專家共識2009》[1]，改用阿司匹林+質(zhì)子泵抑制劑治療，半年后仍多發(fā)潰瘍。目前尚無完善的評估糖尿病患者消化系統(tǒng)損傷風(fēng)險的指南，也未為糖尿病患者存在多種并發(fā)癥時指出一條清晰的安全用藥說明。故據(jù)PICOS原則提出以下臨床問題：(1)消化性潰瘍與糖尿病的關(guān)系？(2)糖尿病合并消化性潰瘍或出血患者存在哪些臨床風(fēng)險？

1.3 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) (1)研究類型為隊(duì)列研究、病例對照研究、橫斷面研究。(2)研究對象為糖尿病合并消化性潰瘍患者，符合1999年WHO診斷及分型標(biāo)準(zhǔn)，并且胃鏡確診消化性潰瘍或出血；排除惡性潰瘍及腫瘤病變，阿司匹林、抗凝、非甾體抗炎藥物引起的出血，小樣本(樣本例數(shù)少于30例)，不包含糖尿病合并消化性潰瘍患者不良事件的結(jié)局指標(biāo)。(3)暴露因素為患糖尿病。(4)結(jié)局指標(biāo)：糖尿病合并消化性潰瘍患者不良事件的發(fā)生情況，包括潰瘍復(fù)發(fā)、出血、穿孔、愈合不良、死亡、低血糖癥等。

1.4 檢索策略 按照目前公認(rèn)的證據(jù)強(qiáng)度標(biāo)準(zhǔn)，首先查找有關(guān)的臨床指南、系統(tǒng)評價、Meta分析 、多中心大樣本隨機(jī)對照試驗(yàn)。若沒有則逐漸降低查找單個大樣本隨機(jī)對照研究。計(jì)算機(jī)檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國知網(wǎng)(CNKI)、維普網(wǎng)(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫、OVID EBM Reviews、Clinical Evidence、Medline和PubMed數(shù)據(jù)庫，以上檢索時間均為1993年—2013年9月，并檢索Cochrane圖書館2013年第4期。檢索詞為：消化性潰瘍/全部副主題/全部樹、胃十二指腸潰瘍、Peptic ulcer /all subheadings 、 gastroduodenal ulcer、upper gastrointestinal bleeding or upper gastrointestinal hemorrhage；糖尿病/全部副主題/全部樹、Diabetes Mellitus/all subheadings or diabetes； clinical prediction guides、randomized controlled trails(RCT)、meta-analysis、systematic review。

1.5 文獻(xiàn)篩選及資料提取 由2位研究者根據(jù)上述檢索策略及設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)，獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料，并交叉核對，如遇分歧討論解決，必要時提交第3位研究者裁定。

1.6 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 (1)偏倚風(fēng)險評估：采用Newcastle-Ottawa scale(NOS)標(biāo)準(zhǔn)對納入研究的偏倚風(fēng)險進(jìn)行評價，內(nèi)容包括隊(duì)列的選擇、暴露隊(duì)列和非暴露隊(duì)列間的可比性、結(jié)果3個部分，共8個條目(9分)，將得分≥7分定為高質(zhì)量研究。(2)證據(jù)質(zhì)量評估：根據(jù)牛津循證醫(yī)學(xué)中心提出的證據(jù)分級標(biāo)準(zhǔn)評價證據(jù)質(zhì)量，A級證據(jù)：具有一致性的、在不同群體中得到驗(yàn)證的隨機(jī)對照臨床研究、隊(duì)列研究、全或無結(jié)論式研究、臨床決策規(guī)則；B級證據(jù)：具有一致性的回顧性隊(duì)列研究、前瞻性隊(duì)列研究、生態(tài)性研究、結(jié)果研究、病例對照研究，或是由A級證據(jù)外推得出的結(jié)論；C級證據(jù)：病例序列研究或由B級證據(jù)外推得出的結(jié)論；D級證據(jù)：無關(guān)鍵性評價的專家意見，或是基于基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究得出的證據(jù)。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 最終納入文獻(xiàn)20篇，具體文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)臨床問題 納入系統(tǒng)評價/Meta分析1篇[21]，隨機(jī)對照研究19篇[2-20]。納入文獻(xiàn)的臨床問題見表1。

表1 納入文獻(xiàn)臨床問題(篇)Table 1 Clinical problems of the included literatures

2.3 證據(jù)評價 外國文獻(xiàn)5篇[15-17,20-21]及我國文獻(xiàn)2篇[2-3]均是大樣本隊(duì)列研究，其余我國的13篇[4-14,18-19]文獻(xiàn)主要是病例對照研究，均考慮了對年齡、性別、藥物等混雜因素進(jìn)行控制或統(tǒng)計(jì)分析時進(jìn)行調(diào)整，但無法完全控制其他未知的潛在混雜因素，如飲酒史、病程長短、并發(fā)癥、治療依從性等。根據(jù)NOS標(biāo)準(zhǔn)及牛津循證醫(yī)學(xué)中心提出的證據(jù)分級標(biāo)準(zhǔn)，納入的大部分為高質(zhì)量隨機(jī)對照研究及其系統(tǒng)評價/Meta分析，所涉及的研究絕大部分為隨機(jī)對照臨床研究，設(shè)計(jì)合理，研究納入的樣本量大，試驗(yàn)組和對照組研究對象的臨床特點(diǎn)具有可比性，屬于A、B級證據(jù)，產(chǎn)生偏倚小，證據(jù)強(qiáng)度高，結(jié)論可靠。

3 討論

3.1 消化性潰瘍與糖尿病的關(guān)系 糖尿病患者常并發(fā)大小血管及神經(jīng)病變，包括無癥狀的消化道損傷，甚至引起潰瘍出血、穿孔、慢性失血等不良事件。臨床上早已觀察到消化性潰瘍與糖尿病之間存在相關(guān)性，但兩者的關(guān)系并未被明確闡述。

Peng等[2]的一項(xiàng)隊(duì)列研究使用臺灣全民健康保險研究數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)，共納入5 699例2型糖尿病患者，并隨機(jī)抽取11 226例年齡和性別匹配的非糖尿病患者，隨訪7年。評估所有患者消化性潰瘍的獨(dú)立危險因素，并識別2型糖尿病患者消化性潰瘍的危險因素。在校正年齡、性別、藥物因素及排除其他并發(fā)癥(如高血壓、冠心病、心力衰竭、慢性腎臟疾病、肝硬化和既往有消化性潰瘍史)患者后，結(jié)果表明糖尿病與消化性潰瘍風(fēng)險的增加獨(dú)立相關(guān)，OR(95%CI) =1.44(1.11，1.86)。

Tseng等[3]的一篇隨機(jī)對照研究納入了7 770名臺灣志愿者行胃腸鏡檢查，其中9.3%為糖尿病患者，考察糖尿病和HbA1c水平與胃腸道癥狀的關(guān)系，結(jié)果顯示HbA1c越高，糖尿病患者的胃腸道癥狀越不明顯，但消化性潰瘍發(fā)生率和內(nèi)鏡檢查異常率越高。糖尿病患者的消化性潰瘍發(fā)生率明顯高于非糖尿病患者(14.8 %與8.5%)，OR(95%CI)=1.31(1.04，1.66)。而有胃腸道癥狀表現(xiàn)的糖尿病患者消化性潰瘍發(fā)生率為30.3%，甚至更低，低于總體水平的35.4%，這可能與糖尿病患者胃黏膜的神經(jīng)纖維密度減少及形態(tài)異常所致內(nèi)臟低敏感度有關(guān)[22-23]。建議糖尿病患者定期復(fù)查便隱血及胃腸鏡檢查以提高診斷率，盡早發(fā)現(xiàn)可能存在的胃腸道損傷。

“太歡迎了！你如此言行一致，著實(shí)令人佩服！”我發(fā)現(xiàn)她那白皙的小手是那樣柔軟而有力。她又把手向巴克夏伸去，這呆子還把手在褲子上擦了擦，說：“我叫巴——不，叫朱青山，他叫韓明義，都是農(nóng)科站的，嘿嘿。”

我國多項(xiàng)病例對照研究顯示，糖尿病患者的胃潰瘍發(fā)生率高于非糖尿病患者[4-6]。目前普遍認(rèn)為糖尿病患者的微血管病變、神經(jīng)病變等多種因素影響著消化性潰瘍的形成及愈合過程，糖尿病患者的胃黏膜血流量下降導(dǎo)黏膜防御機(jī)制低下和修復(fù)功能減弱，是致使消化性潰瘍高發(fā)或復(fù)發(fā)的原因之一；而葡萄糖毒性上調(diào)促炎因子腫瘤細(xì)胞因子(TNF)α和抑制血管內(nèi)皮生長因子也從負(fù)面影響著胃黏膜[24]。另外，潰瘍致病因子幽門螺桿菌與糖尿病的關(guān)系目前尚無定論[15]，其確切機(jī)制還有待于進(jìn)一步研究。

楊祎等[7]的研究將93例糖尿病患者分成消化性潰瘍組和非潰瘍組，觀察兩組的血壓、體質(zhì)指數(shù)、血糖、HbA1c、血脂、血黏度、胃泌素、胃酸值等指標(biāo)，結(jié)果顯示消化性潰瘍的發(fā)病與餐后2 h血糖、低切變率時的全血黏度、空腹血糖、HbA1c有明顯相關(guān)性。此為橫斷面研究，從數(shù)據(jù)中可見消化性潰瘍合并糖尿病患者的餐后血糖及HbA1c均較非潰瘍糖尿病患者高，提示糖尿病與消化性潰瘍相互影響，保護(hù)消化道應(yīng)成為控糖方案的一部分。

3.2 消化道潰瘍或出血合并糖尿病患者的臨床風(fēng)險及評估

3.2.1 糖尿病患者的消化性潰瘍愈合及復(fù)發(fā)情況 我國多位學(xué)者[5,8-11]行臨床病例對照治療后短期內(nèi)觀察消化性潰瘍合并糖尿病患者(試驗(yàn)組)的潰瘍愈合率為41.7%～74.5%，與非糖尿病消化性潰瘍患者(對照組)相比有明顯差異。各試驗(yàn)組患者雖校正了年齡、性別，但未描述其他混雜因素如并發(fā)癥、病程等是否校正，且治療措施不一致，故未能行Logistic回歸分析。

劉遠(yuǎn)林等[12]的病例對照研究納入100例糖尿病合并消化性潰瘍患者，按血糖高中低水平分為3組，觀察到血糖水平與潰瘍治愈率成反比。尹瑞等[13]則將68例糖尿病伴消化性潰瘍的患者隨機(jī)分成兩組，分別給予奧美拉唑或雷尼替丁抑酸治療，前者的血糖控制率明顯高于后者(88.2%與76.5%)，而血糖控制正常的糖尿病患者潰瘍復(fù)發(fā)率與血糖未控制患者有明顯差異(23.5%與35.3%)。提示潰瘍影響血糖水平的控制，而血糖控制不良能影響潰瘍的愈合。

陳樹銘等[14]納入病程≥10年的糖尿病114例/對照組120例，以50歲為切點(diǎn)，觀察潰瘍治愈率分別為57.1%(≤50歲)、42.9%(>50歲)，兩者之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。提示年齡是糖尿病合并消化性潰瘍患者難治愈的因素之一。

李波靜等[10]探討了2型糖尿病伴消化性潰瘍愈合質(zhì)量及復(fù)發(fā)的臨床特點(diǎn)；方法:隨訪觀察并對照分析72例糖尿病伴消化性潰瘍患者(試驗(yàn)組)和74例同期診斷明確的非糖尿病消化性潰瘍患者(對照組)；接受相同治療后1個月，試驗(yàn)組潰瘍(瘢痕期)愈合率低于對照組；治療結(jié)束后隨訪12個月，試驗(yàn)組潰瘍年復(fù)發(fā)率高于對照組。提示糖尿病伴消化性潰瘍的潰瘍愈合質(zhì)量差，潰瘍年復(fù)發(fā)率高。

3.2.2 糖尿病合并消化性潰瘍患者出血風(fēng)險 Klebl等[15]的隨機(jī)對照研究納入362例住院和門診的上消化道出血患者，比較兩者的特點(diǎn)及進(jìn)行Rockall 評分，用以評價消化道出血患者的嚴(yán)重程度和病死率。結(jié)果顯示住院患者得分高于門診患者；其中糖尿患者84例，占23.2%，提示糖尿患者因出血而入院的比例較高。Schimke等[16]的隊(duì)列研究則顯示，糖尿病患者因消化性潰瘍?nèi)朐旱娘L(fēng)險是總體人群的7倍，并且當(dāng)糖尿病患者有以下情況時，其消化性潰瘍出血的風(fēng)險隨之增高，包括：年齡(每增加10歲)OR(95%CI)=1.52(1.09，2.11)，血清尿素氮OR(95%CI)=1.14(1.05，1.23)，非阿司匹林的抗血小板聚集治療OR(95%CI)=4.02(1.23，13.15)，磺脲類OR(95%CI)=2.11(1.11，4.01)，外周血管病變OR(95%CI)=1.95(1.03，3.76)，視網(wǎng)膜病變OR(95%CI)=2.06(1.01，4.19)。

Faulk等[17]回顧性分析了1997—2008年11 645例住院患者，其中35例為危重胃腸出血，通過對照研究，校正患者并發(fā)癥及用藥情況后，結(jié)果顯示導(dǎo)致消化道出血的高危因素包括糖尿病、抗凝藥物或糖皮質(zhì)激素的使用、腎功能不全及結(jié)腸癌；其中7例死亡，其導(dǎo)致出血的機(jī)制可能不一樣，而糖尿病易致消化道潰瘍或出血的OR(95%CI)=4.92(1.63，14.88)。因Faulk定義“危重”胃腸出血為血流動力學(xué)不穩(wěn)定，故納入研究對象可能存在選擇偏移。

我國學(xué)者的RCT研究[6,8,18-19]顯示，糖尿病合并消化性潰瘍患者的出血率為27.0%(72/267)，是患者住院的原因之一。針對糖尿病患者潰瘍出血率高的風(fēng)險，有學(xué)者建議預(yù)防性使用抑酸藥。但Faulk等[17]認(rèn)為預(yù)防作用甚微，反而增加醫(yī)療費(fèi)用。

3.2.3 合并糖尿病的消化性潰瘍患者的死亡風(fēng)險 Thomsen等[20]的一項(xiàng)隊(duì)列研究納入7 232例初診為消化性潰瘍的患者，其中10.1%為糖尿病患者，其30 d病死率高于其他出血患者(16.6% 與10.1%)，糖尿病患者的30 d病死率OR(95%CI)=1.40 (1.15，1.70)；另有2 061例潰瘍穿孔者，其中6.8%患糖尿病，其30d 病死率高于其他原因穿孔患者(42.9%與24.0%)，糖尿病患者30 d 病死率OR(95%CI)=1.51(1.15，1.98)。提示消化性潰瘍合并糖尿病時出血率和穿孔率均升高，且短期病死率明顯增加，預(yù)后不佳。

Leontiadis等[21]的一篇系統(tǒng)評價/Meta分析也觀察了消化性潰瘍出血患者的合并癥對病死率的“貢獻(xiàn)”，有并發(fā)癥的潰瘍出血患者其死亡風(fēng)險明顯增高〔RR=4.44；95%CI(2.45,8.04)〕，并且有3個以上合并癥患者的死亡風(fēng)險較1～2個合并癥者高〔OR(95%CI)=3.46(1.34,8.89)〕,而合并肝腎疾病、腫瘤的患者其死亡風(fēng)險又較合并冠心病、呼吸系統(tǒng)疾病、糖尿病者高，但合并心血管疾病或糖尿病的死亡風(fēng)險之間無明顯差異。

3.2.4 其他風(fēng)險 用藥的安全性及有效性直接影響病情的可控性和臨床療效，不可忽視糖尿病患者的消化道損傷。但僅Schinke等[16]提到磺脲類藥物(抗血小板活性)會引起糖尿病患者消化道出血；胡志恒等[19]提到二甲雙胍等降糖藥物對胃腸道的損傷所致潰瘍。糖尿病患者服藥種類較多，胃腸道負(fù)荷重，藥物吸收及生物利用度差，還有藥物間的拮抗作用等，除抗凝劑、非甾體抗炎藥的消化道損傷被重視外[15，25]，糖尿病患者的其他用藥風(fēng)險所提甚少，值得臨床警惕。

糖尿病患者的消化性潰瘍發(fā)生率、出血率、入院率、短期病死率均升高，消化性潰瘍愈合率低，復(fù)發(fā)率高，且其消化道臨床癥狀甚至缺如，易誤診漏診。因此，在診治時應(yīng)評估患者機(jī)體條件、基礎(chǔ)疾病及糖尿病并發(fā)癥的種類和數(shù)量，關(guān)注糖尿病患者的消化道狀態(tài)，以指導(dǎo)臨床治療，謹(jǐn)慎用藥，避免惡性事件發(fā)生。

3.3 應(yīng)用證據(jù) 結(jié)合本文病例，患者為老年糖尿病合并消化性潰瘍出血、冠心病、慢性貧血，需長期服用阿司匹林，屬于消化道損傷的高危人群。結(jié)合患者兩次住院情況，考慮β-受體阻滯劑+磺脲類(美托洛爾+格列美脲)可增加低血糖的發(fā)生率，并掩蓋低血糖癥狀，且合并消化性潰瘍時胃腸道對食物的吸收消化不穩(wěn)定，易增加低血糖風(fēng)險。故需鑒別其頭暈、暈厥原因是否為失血或低血糖引起。但反復(fù)多點(diǎn)監(jiān)測末梢手指血糖均未發(fā)現(xiàn)低血糖，依據(jù)《中國血糖監(jiān)測臨床應(yīng)用指南2011年版》，停用格列美脲，使用胰島素泵及動態(tài)血糖檢測儀監(jiān)測血糖波動規(guī)律，發(fā)現(xiàn)存在低血糖癥，低血糖后反跳性高血糖，造成血糖未被控制的假象，且檢測HbA1c為6.8%偽正常(考慮是血紅蛋白丟失后引起的誤差)，誘導(dǎo)醫(yī)師加大了胰島素劑量，以致患者出院仍反復(fù)大汗，血糖波動大?，F(xiàn)調(diào)整甘精胰島素為8 U和瑞格列奈，大汗癥狀消失，出院后建議長期使用抑酸藥，根治H·pylori，監(jiān)測便隱血，定期復(fù)查胃鏡。

綜上所述，合并糖尿病的消化性潰瘍患者除有高入院率及潰瘍/出血率外，還存在其他臨床風(fēng)險：如錯誤估計(jì)血糖的控制水平、增加低血糖發(fā)生率、血糖波動大、慢性貧血及可能存在的用藥安全。因此，深化醫(yī)患雙方對消化性潰瘍合并糖尿病患者的臨床風(fēng)險認(rèn)識：如重視消化道癥狀、保護(hù)消化道是控糖方案的一部分，多種危險因素的綜合控制成為降低其病死率的核心策略。

3.4 后效評價 循證醫(yī)學(xué)對需個體化診治的疾病，尤其是慢性疾病風(fēng)險因素的評估、控制有很好的指導(dǎo)作用?；颊叱鲈汉?個月復(fù)查便隱血(-)，HbA1c(7.3%)。患者對處理流程及效果滿意，囑其隨診，注意血糖的進(jìn)一步調(diào)控。

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