俞婷婷，趙若華，俞曉蓮，曾林淼，周 肖

近年來，慢性功能性便秘的發(fā)病率逐年上升。國(guó)內(nèi)功能性便秘患病率為10%～15%，60歲以上人群的患病率為18%～23%，隨年齡的增長(zhǎng)其患病率有升高趨勢(shì)[1]，且北方高于南方、農(nóng)村高于城市、女性高于男性[2]。國(guó)外研究表明，便秘困擾著歐美國(guó)家10%～15%的人群[3]，北美洲慢性便秘的患病率為12%～19%[4]。長(zhǎng)期便秘不僅會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)焦慮、抑郁等，還會(huì)發(fā)生痔瘡、肛裂，誘發(fā)心腦血管疾病、增加罹患大腸癌的風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重者還會(huì)影響患者生活質(zhì)量[3,5]。

穴位貼敷療法是在中醫(yī)整體觀念的指導(dǎo)下，在人體特定的穴位上貼敷藥物，使藥物透過皮膚吸收，從而刺激局部經(jīng)絡(luò)穴位，激發(fā)全身經(jīng)氣，以達(dá)到預(yù)防和治療疾病的一種外治方法[6]。本研究收集相關(guān)文獻(xiàn)，采用Meta分析的方法對(duì)其療效和安全性進(jìn)行客觀評(píng)價(jià)，以期為臨床實(shí)踐提供可靠依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)。無(wú)論是否采用盲法，限中、英文文獻(xiàn)。(2)研究對(duì)象：符合功能性便秘羅馬診斷標(biāo)準(zhǔn)(Ⅱ、Ⅲ級(jí))或國(guó)內(nèi)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)(中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則、上海市中醫(yī)病證診療常規(guī)、中醫(yī)內(nèi)科學(xué)等)。(3)干預(yù)措施：試驗(yàn)組采用中藥穴位貼敷療法或聯(lián)合其他療法；對(duì)照組采用不同于試驗(yàn)組的干預(yù)方法(中藥、西藥、中成藥)。(4)結(jié)局指標(biāo)：有效率、復(fù)發(fā)率、不良反應(yīng)。

1.1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) (1)重復(fù)發(fā)表及數(shù)據(jù)不全的文獻(xiàn)。(2)沒有明確描述藥物或穴位的文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMBase、Cochrane圖書館(2013年第12期)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)、維普網(wǎng)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，收集采用中藥穴位貼敷療法治療慢性功能性便秘的RCT，檢索時(shí)間均為從建庫(kù)至2013年12月。同時(shí)追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，檢索詞分目標(biāo)疾病和干預(yù)措施兩大部分，并根據(jù)具體數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行調(diào)整。所有檢索詞采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式，檢索策略通過多次預(yù)檢索后確定。其他檢索包括檢索所獲取文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)、手工檢索和在研試驗(yàn)等。中文檢索詞為穴位貼敷、穴位敷貼、中藥貼敷、中藥敷貼、中藥敷臍、中藥外敷、敷臍療法、便秘；英文檢索詞為acupoint application,acupuncture point application,Chinese medicine applicator,external application of Chinese medicine,umbilical compress therapy,constipation。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取 由2位評(píng)價(jià)員獨(dú)立按照預(yù)先制定的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，閱讀所獲文題和摘要，排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)后對(duì)可能符合納入與排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)閱讀全文，以確定是否符合標(biāo)準(zhǔn)并提取相關(guān)資料，核對(duì)納入文獻(xiàn)的結(jié)果。對(duì)有分歧的研究通過討論或咨詢第3位研究者解決，缺乏的資料與作者聯(lián)系后補(bǔ)充。

對(duì)符合納入與排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行資料提取，并填寫資料提取表格。提取資料內(nèi)容包括：(1)試驗(yàn)的基本特征、兩組患者的基線情況；(2)試驗(yàn)設(shè)計(jì)、干預(yù)措施、干預(yù)時(shí)間、失訪例數(shù)和處理、反應(yīng)研究質(zhì)量的指標(biāo)等；(3)結(jié)局測(cè)量指標(biāo)。

1.4 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 參照Cochrane手冊(cè)5.1.0[7]推薦的質(zhì)量評(píng)價(jià)工具對(duì)納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，而后交叉核對(duì)，如遇分歧討論解決或由第3位研究者裁定。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.1軟件進(jìn)行分析。各納入文獻(xiàn)結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)。當(dāng)納入文獻(xiàn)結(jié)果間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P>0.1，I2<50%)時(shí)采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；當(dāng)納入文獻(xiàn)結(jié)果間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P≤0.1，I2≥50%)時(shí)，分析其異質(zhì)性來源，根據(jù)可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析。當(dāng)亞組內(nèi)各文獻(xiàn)結(jié)果間及亞組結(jié)果間有足夠相似性(亞組P>0.1，I2<50%)時(shí)采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若納入文獻(xiàn)各亞組結(jié)果間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性而無(wú)臨床異質(zhì)性或差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；如組間異質(zhì)性過大則行描述性分析。必要時(shí)采用敏感性分析檢驗(yàn)結(jié)果的穩(wěn)定性。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 本研究通過計(jì)算機(jī)及人工檢索共獲得相關(guān)文獻(xiàn)660篇。采用NoteExpress2軟件查重排除重復(fù)題錄273篇。通過閱讀文題和摘要初篩排除非RCT、非臨床研究文獻(xiàn)、重復(fù)發(fā)表、不符合納入標(biāo)準(zhǔn)等文獻(xiàn)310篇，進(jìn)一步獲取剩余77篇題錄原文，通過閱讀全文排除62篇，最后納入15篇[8-22]文獻(xiàn)，共包含1 412例病例。文獻(xiàn)篩選流程圖見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征和質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入的15篇文獻(xiàn)[8-22]均提及“隨機(jī)”，其中5篇文獻(xiàn)[10,13,17,19,21]報(bào)告了隨機(jī)序列的產(chǎn)生；15篇文獻(xiàn)均未提及盲法的實(shí)施情況，因此納入的文獻(xiàn)存在選擇性、實(shí)施性及測(cè)量性偏倚的可能。1篇文獻(xiàn)[17]報(bào)告了失訪的病例數(shù)，但未提及意向性分析，因此不排除失訪偏倚的可能。1篇文獻(xiàn)[10]未完全報(bào)告其在“結(jié)局指標(biāo)”中所描述的測(cè)量指標(biāo)，因此存在選擇性報(bào)告結(jié)局的偏倚可能。各納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 有效率 15篇文獻(xiàn)[8-22]報(bào)告了有效率。根據(jù)不同的干預(yù)方式(穴位貼敷與西藥、穴位貼敷與中藥或中成藥、穴位貼敷聯(lián)合中藥或中成藥與中藥或中成藥)進(jìn)行亞組分析，Meta分析結(jié)果顯示各亞組分析中試驗(yàn)組的有效率均高于對(duì)照組〔RR(95%CI)=1.32(1.00，1.75)，1.20(1.07，1.35)，1.33(1.14，1.55)，P≤0.05，見圖2〕。

2.3.2 復(fù)發(fā)率 4篇文獻(xiàn)[9,13,17,19]報(bào)告了復(fù)發(fā)率。1篇文獻(xiàn)[19]報(bào)告了各主要癥狀的復(fù)發(fā)率；另3篇文獻(xiàn)[9,13,17]報(bào)告了復(fù)發(fā)率，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示試驗(yàn)組的復(fù)發(fā)率低于與對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=0.50，95%CI(0.34，0.74)，P=0.0006，見圖3〕。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

注：T為試驗(yàn)組，C為對(duì)照組；STC=慢傳輸型便秘；-表示未描述

圖2 兩組有效率比較的Meta分析

2.3.3 不良反應(yīng) 5篇文獻(xiàn)[10,13,18,20-21]描述了不良反應(yīng)的發(fā)生情況，其中2篇文獻(xiàn)[13,18]報(bào)告未發(fā)生不良反應(yīng)，另外3篇文獻(xiàn)[10,20-21]報(bào)告了不良反應(yīng)發(fā)生情況，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示兩組的不良反應(yīng)發(fā)生情況間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR=1.67，95%CI(0.38，7.29)，P=0.49，見圖4〕。

2.4 發(fā)表偏倚 繪制基于兩組患者有效率情況的倒漏斗圖(見圖5)，經(jīng)Begg′s 檢驗(yàn)得出Z=1.19(連續(xù)性校正)，Pr>|Z|=0.235(連續(xù)性校正)；Egger′s 檢驗(yàn)中bias的t=0.10，P=0.922，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖3 兩組復(fù)發(fā)率比較的Meta分析

圖4 兩組不良反應(yīng)比較的Meta分析

Figure4 Meta analysis of the occurrence of adverse reactions between the two groups

圖5 臨床有效率的倒漏斗圖

3 討論

穴位貼敷療法將藥物貼敷在人體的特定穴位上，是一種常見的治療慢性功能性便秘的中醫(yī)外治法。清代外治專家吳師機(jī)的《理瀹駢文》提出“外治之理，即內(nèi)治之理，外治之藥，亦即內(nèi)治之藥，所異者法耳?！爆F(xiàn)代醫(yī)學(xué)已證明中藥完全可以從皮膚吸收[23]。穴位貼敷療法通過經(jīng)絡(luò)系統(tǒng)和藥物吸收對(duì)人體調(diào)節(jié)的雙重效應(yīng)[24]，激發(fā)經(jīng)氣，從而糾正氣血陰陽(yáng)失調(diào)，對(duì)人體五臟六腑的生理功能和病理狀態(tài)產(chǎn)生良好的調(diào)整和治療作用，從而達(dá)到治療疾病的目的。

中藥穴位貼敷療法治療慢性功能性便秘的穴位多選用神闕穴，因神闕穴為人體先天之本源，并與全身經(jīng)脈、臟腑有密切關(guān)系[25]；也可配合天樞、關(guān)元、氣海、大腸俞等穴位。大量研究表明，穴位貼敷療法治療便秘主要是將特定的藥物貼敷在調(diào)節(jié)胃腸功能相應(yīng)的穴位上[8-22]，即通過藥物和腧穴的雙重作用而達(dá)到治療疾病的目的。從本研究結(jié)果來看，中藥穴位貼敷療法能有效治療慢性功能性便秘，但與西藥效果差異不顯著，尚需更多高質(zhì)量的研究進(jìn)一步驗(yàn)證。此外，穴位貼敷療法的復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組。穴位貼敷療法不僅能避免因藥物對(duì)胃腸刺激而產(chǎn)生的不良反應(yīng)，還能避免胃腸道中的消化酶以及消化液對(duì)藥物的破壞和肝臟的首過效應(yīng)，其兼有用藥量少、節(jié)省藥材、操作簡(jiǎn)便易行、儲(chǔ)存方便、隨取隨用、有任何不適可隨時(shí)中斷給藥等特點(diǎn)[26]。通過經(jīng)皮給藥不僅可以使藥物長(zhǎng)時(shí)間以相對(duì)恒定的速率進(jìn)入體內(nèi)，減少給藥次數(shù)并延長(zhǎng)給藥間隔，還可以在體內(nèi)維持恒定有效的血藥濃度，避免口服給藥等引起的血藥濃度峰谷現(xiàn)象，降低不良反應(yīng)[27]。穴位貼敷療法常見的不良反應(yīng)主要為局部皮膚發(fā)紅、瘙癢、水泡、疼痛、感染、變態(tài)反應(yīng)等[28]。但本研究結(jié)果顯示穴位貼敷療法并不會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生率。

本研究的局限性：(1)納入的15篇文獻(xiàn)[8-22]均為公開發(fā)表的中文文獻(xiàn)，缺乏國(guó)外研究及灰色文獻(xiàn)的相關(guān)數(shù)據(jù)，因此存在發(fā)表偏倚的可能；(2)納入的文獻(xiàn)中有一半未描述研究對(duì)象具體的中醫(yī)證型。李琰等[29]的研究表明，中醫(yī)藥辨證治療功能性便秘的療效明顯優(yōu)于非辨證治療。按照中醫(yī)辨證論治原理，這在一定程度上降低了證據(jù)的適用范圍；(3)納入的文獻(xiàn)中多數(shù)樣本量小，且方法學(xué)質(zhì)量較低，只有1/3的文獻(xiàn)報(bào)告了隨機(jī)序列的產(chǎn)生，沒有文獻(xiàn)提及分配隱藏及盲法實(shí)施等內(nèi)容，無(wú)法判斷其是否真正遵循RCT方法。

鑒于已有研究存在上述局限性，建議今后的研究應(yīng)該：(1)重視中醫(yī)整體觀念和辨證論治；(2)重視研究方案的設(shè)計(jì)，尤其是隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏和盲法的實(shí)施，以提高臨床研究的方法學(xué)質(zhì)量；(3)擴(kuò)大樣本量、延長(zhǎng)干預(yù)或隨訪時(shí)間，以觀察穴位貼敷療法對(duì)慢性功能性便秘患者生活質(zhì)量的影響。

綜上所述，中藥穴位貼敷療法能安全、有效地治療慢性功能性便秘，且復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組。但是，由于本研究納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量偏低，存在選擇性偏倚和測(cè)量性偏倚的可能，勢(shì)必影響到系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)論的強(qiáng)度。因此，其結(jié)果只能供臨床實(shí)踐時(shí)參考。最終結(jié)論尚需大樣本、多中心、高質(zhì)量的RCT進(jìn)一步證實(shí)。同時(shí)，有必要進(jìn)一步探索中藥穴位貼敷療法對(duì)慢性功能性便秘患者遠(yuǎn)期效果的影響。

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