楊麗珍,王丁丁

苯丙酮尿癥(phenylketonuria,PKU)是先天性氨基酸代謝障礙中較常見的一種疾病，屬常染色體隱性遺傳。由于肝細胞苯丙氨酸羥化酶(phenylalanine hydroxylase，PAH)先天缺陷，苯丙氨酸不能轉(zhuǎn)化為酪氨酸，從而使苯丙氨酸及異常代謝產(chǎn)物在血液中蓄積，進而可導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙和智力低下[1]。低苯丙氨酸飲食控制療法是治療PKU最為有效的方法，早期、正規(guī)、持續(xù)治療可避免智能發(fā)育障礙的發(fā)生，但由于諸多原因，PKU的治療依從性并不高，治療不規(guī)范，從而導(dǎo)致患兒智能發(fā)育障礙，增加社會及家庭負擔(dān)。本研究以新生兒疾病篩查并確診的PKU患兒為研究對象,調(diào)查PKU患兒的治療情況，并對影響其治療依從性的因素進行分析，進而為提高患兒治療依從性提供理論依據(jù)，提高治療效果。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2002年4月—2012年12月在邢臺市婦幼保健院新篩分中心篩查確診的PKU患兒95例為研究對象，其中男51例，女44例；堅持治療62例，放棄治療29例，失訪4例。自2009年12月實施奶粉救助項目以來，符合參與救助條件的PKU患兒27例(救助組)，未參與救助患兒68例(包括失訪4例，未救助組)。新生兒出生72 h后充分哺乳6次及以上，針刺足跟采血，以苯丙氨酸作為篩查指標，先后采用發(fā)光定量法和酶聯(lián)免疫吸附法進行測定，血清苯丙氨酸水平≥2 mg/ dl時召回復(fù)查，血清苯丙氨酸水平≥6 mg/dl時排除四氫生物蝶呤(BH4)缺乏癥后診斷為PKU。

1.2 方法

1.2.1 資料收集方法 本研究通過查閱病歷、上門或電話隨訪對經(jīng)邢臺市婦幼保健院新篩分中心篩查確診的PKU患兒一般及治療情況進行調(diào)查，調(diào)查內(nèi)容包括患兒姓名、性別、確診時間(<90 d，≥90 d)等一般情況以及家庭年收入(根據(jù)戶籍性質(zhì)，以城鎮(zhèn)居民平均收入或農(nóng)村居民純收入水平為平均水平)、母親學(xué)歷(高中及以上，初中及以下)等。

1.2.2 治療方法 采用低苯丙氨酸飲食治療。血清苯丙氨酸水平超出理想范圍患兒每星期監(jiān)測血清值1次；血清苯丙氨酸水平控制在理想范圍內(nèi)患兒每月監(jiān)測1次。理想范圍：0～3歲血清苯丙氨酸水平應(yīng)控制在2～4 mg/dl，3歲以上應(yīng)控制在2～6 mg/dl。接受治療患兒定期進行體格檢查與智能發(fā)育評估，1歲以內(nèi)患兒每2個月進行1次體格檢查，每半年進行1次智能發(fā)育評估，1歲以上患兒每半年進行1次體格檢查，每年進行1次智能發(fā)育評估，患兒確診后開始隨訪，隨訪2年。患兒堅持接受上述治療、監(jiān)測及評估為堅持治療，反之為放棄治療[2]。治療率=堅持治療的患兒例數(shù)/確診的PKU患兒例數(shù)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計學(xué)軟件對所有數(shù)據(jù)進行分析，計數(shù)資料分析采用χ2檢驗或Fisher′s確切概率法；PKU患兒治療依從性影響因素分析采用單因素及多因素Logistic回歸分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療情況 PKU患兒治療情況：堅持治療62例，治療一段時間后放棄4例，放棄一段時間再治療2例；確診即放棄23例，失訪4例，死亡0例。不同性別間PKU患兒治療率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表1)。不同年份間PKU患兒治療率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表2)。

表1 不同性別間PKU患兒治療率比較

Table1 Comparison of the treatment rate of phenylketonuria children in different genders

性別例數(shù)堅持治療治療一段時間放棄放棄一段時間再治療確診即放棄失訪治療率(%)男513411132667女442831102636χ2值0077P值0781

表2 不同年份間PKU患兒治療率比較

Table2 Comparison of the treatment rate of phenylketonuria children in different years

年份例數(shù)堅持治療治療一段時間放棄放棄一段時間再治療確診即放棄失訪治療率2002年5200302/52003年4200202/42004年5110301/52005年6201302/62006年9620106/92007年14601616/142008年3200102/32009年12810038/122010年11900209/112011年1212000012/122012年1412002012/14P值0005?

注：*為Fisher′s確切概率法

2.2 PKU患兒依從性影響因素分析

2.2.1 單因素Logistic回歸分析 以治療依從性為因變量，分別對母親學(xué)歷、家庭收入(根據(jù)戶籍性質(zhì)，以城鎮(zhèn)居民平均收入或農(nóng)村居民純收入水平為平均水平)、確診時間進行單因素Logistic回歸分析顯示，母親學(xué)歷、家庭收入及確診時間均是PKU患兒治療依從性的影響因素(P<0.05，見表3)。

2.2.2 多因素Logistic回歸分析 以治療依從性(堅持治療=0，放棄治療=1)為因變量，以母親學(xué)歷(高中及以上=0，初中及以下=1)、家庭收入(平均水平及以上=0，平均水平以下=1)及確診時間(<90 d=0，≥90 d=1)為自變量進行多因素Logistic回歸分析，采用逐步向后法篩選變量。結(jié)果顯示，母親學(xué)歷、家庭收入進入回歸模型，母親初中及以下學(xué)歷和家庭收入在平均水平以下是患兒治療依從性低的危險因素(P<0.05，見表4)。

表3 PKU患兒治療依從性單因素Logistic回歸分析

Table3 Univariate Logistic regression analysis on influencing factors for treatment compliance

變量治療依從性放棄治療 堅持治療Waldχ2值P值OR(95%CI)母親學(xué)歷高中及以上524960200026514(1991，21321)初中及以下1914家庭年收入平均水平及以上625905600035769(1843，18064)平均水平以下1813確診時間<90d1532523200223911(1216，12584)≥90d116

表4 PKU患兒治療依從性影響因素的多因素Logistic回歸分析

Table4 Multivariate Logistic regression analysis on influencing factors for treatment compliance

變量βSEWaldχ2值P值OR(95%CI)截距-2231062012958--母親學(xué)歷(初中及以下) 14130648 4751 00294107(1153，14626)家庭年收入(平均水平以下) 15680644 5926 00154798(1357，16958)

注：-表示無此項數(shù)據(jù)

2.3 奶粉救助項目對PKU患兒治療依從性的影響 27例符合奶粉救助項目申請條件的患兒中，23例堅持治療，4例放棄治療；不符合救助條件68例，其中30例堅持治療，34例放棄治療，失訪4例；對奶粉救助項目與治療依從性關(guān)系進行分析，救助組的治療率高于未救助組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05,見表5)。

表5 奶粉救助項目與PKU患兒治療依從性的關(guān)系

Table5 The relationship between free special milk powder relief programs and treatment compliance in PKU children

分組 治療依從性堅持治療 放棄治療 合計χ2值P值未救助組39(609)25(391)645140<005救助組23(852) 4(148) 27合計622991

3 討論

1953年，德國Bickl醫(yī)生首先應(yīng)用低苯丙氨酸飲食治療PKU患兒獲得成功，迄今為止該療法仍然是治療PKU最有效的方法[1]。PKU患兒一旦確診應(yīng)立即治療,開始治療的年齡越小,預(yù)后越好。

PKU患兒的篩查和治療是一個長期、系統(tǒng)的過程，PKU患兒的采血檢測、可疑病例召回、確診以及對患兒的治療、健康教育和跟蹤隨訪均需要患兒及家長良好的依從性，而PKU患兒的治療效果取決于多種復(fù)雜的執(zhí)行因素和社會因素的相互作用[3]。

本研究通過對2002—2012年確診的PKU患兒的治療依從性進行分析，10年間共確診95例，堅持治療62例，治療率達65.3%，還有33例未能堅持正規(guī)治療(其中失訪4例)；不同性別PKU患兒治療率無明顯差異，不同年份PKU患兒治療率有明顯差異。近年來，由于社會觀念的轉(zhuǎn)變，無論男孩女孩均能得到積極的治療，因此不同性別PKU患兒治療率無明顯差異。飲食控制是治療典型PKU最有效的方法，但治療費用較為昂貴并要求長期堅持。由于經(jīng)濟因素,有些家庭不能堅持治療，使血清苯丙氨酸水平控制不理想。在治療一段時間放棄治療的家庭中，原因多為無法承擔(dān)昂貴的治療費用，無奈放棄。自2009年12月實施奶粉救助項目以來，在很大程度上減輕了患兒家庭的經(jīng)濟負擔(dān)，本研究結(jié)果顯示，2009年后患兒的治療率有了明顯提高，在參與救助的27例患兒中，僅有4例放棄治療，與未參與救助項目的患兒相比，治療率明顯提高； 2004—2005年患兒治療率較低，可能與患兒確診較晚有關(guān)。

家庭收入低、確診時間晚、患兒家長對PKU認知不夠，均可能是影響患兒治療依從性的因素。本研究進一步以患兒治療依從性為因變量，以家庭收入、母親學(xué)歷及確診時間為自變量建立Logistic回歸模型進行分析。單因素分析結(jié)果顯示，母親學(xué)歷、家庭收入及確診時間均是PKU患兒治療依從性的影響因素。進一步行多因素Logistic回歸分析顯示，母親初中及以下學(xué)歷和家庭收入在平均水平以下是患兒治療依從性低的危險因素。有研究表明，患兒家庭收入、患兒家長對PKU治療的認知水平等均是影響患兒治療依從性的重要因素[3-4]。低苯丙氨酸飲食是治療PKU患兒最有效的方法，而飲食治療涉及復(fù)雜的食物選擇、計算，母親的文化水平是其重要的限制因素，特殊制作的低苯丙氨酸食品、輔助營養(yǎng)食品均需較高費用，需長期治療、嚴格控制飲食，使患兒較易出現(xiàn)各種營養(yǎng)問題，從而加重家庭經(jīng)濟負擔(dān),經(jīng)濟問題是影響患兒治療的一個重要因素[5]，本研究結(jié)果與之一致。單因素Logistic回歸分析中確診時間晚是治療依從性的影響因素，但PKU患兒確診晚多由患兒家長對PKU的認知水平不夠、出生在經(jīng)濟落后地區(qū)、漏篩等原因造成。確診時間與母親學(xué)歷、家庭收入可能存在較多的共線性，而確診時間晚由兩者的混雜效應(yīng)引起，因此在多因素Logistic回歸分析中，剔除了母親學(xué)歷、家庭收入等混雜后，確診時間晚與治療依從性無關(guān)。但確診時間晚，患兒在治療前已出現(xiàn)智力低下癥狀，導(dǎo)致治療效果不明顯[3,6]，這可能是患兒放棄治療的一個重要因素，關(guān)于確診時間與治療依從性的關(guān)系，還應(yīng)進一步擴大樣本量進行研究。

PKU患兒血清苯丙氨酸水平與智力發(fā)育的關(guān)系早已被證實[7-8]，但是在PKU患兒的飲食管理方面仍面臨很多問題。在影響患兒治療依從性的眾多因素中，家庭收入仍是患兒放棄治療的主要原因[5,9]。本研究顯示，自2009年12月實施奶粉救助項目以來，截止到2012年12月，共有27例患兒申請參與該項目，其中23例堅持治療，4例放棄治療。救助組與未救助組比較，治療率高于未救助組。這與其他地區(qū)的研究結(jié)果一致[10]。本研究結(jié)果提示，奶粉救助減輕了患兒的家庭經(jīng)濟負擔(dān)，使其感受到社會的支持，進而提高了患兒治療的依從性。救助患兒智力發(fā)育良好，治療效果已初見成效。但現(xiàn)今的救助措施仍未形成政策化，應(yīng)當(dāng)呼吁政府、企業(yè)、社會團體的長效支持。

綜上所述，家庭收入、母親學(xué)歷是影響PKU患兒治療依從性的重要因素。為取得良好的治療效果,應(yīng)積極進行新生兒篩查,早診斷、早治療；增加患兒家長關(guān)于PKU及其飲食治療的相關(guān)知識,提高患兒的治療依從性；另外,相關(guān)政府機構(gòu)應(yīng)積極采取措施,使患兒家庭得到更多的經(jīng)濟支持，減輕患兒家庭經(jīng)濟負擔(dān),使新生兒篩查與免費治療相結(jié)合，從而保證治療的延續(xù)性。

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