郭佳佳，胡 松，趙鵬飛，徐 強(qiáng)，王仁萍，毛擁軍

近年來(lái)，左室射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭(HFPEF)的發(fā)病率在年齡大于70歲以上人群中顯著上升[1]，而高血壓是HFPEF的基本危險(xiǎn)因素[2]。由于心室舒張功能減退或心室僵硬度增加，阻礙心室舒張期血液的充盈，使心室舒張?jiān)缙诔溆陆担笮氖沂鎻埬毫ι?，左心房充盈增加，左心房壓力升高，升高的壓力逆行傳?dǎo)至肺血管系統(tǒng)，引起呼吸困難、肺水腫等心力衰竭癥狀，因此左室舒張功能減退是HFPEF的早期階段。老年高血壓患者發(fā)生的心功能不全受多種因素影響，除年齡和血壓升高本身造成的心臟負(fù)荷加重之外，血栓前狀態(tài)(PTS)被認(rèn)為可加重高血壓對(duì)心腦血管疾病并發(fā)癥的影響、影響心室重構(gòu)，與心血管不良事件增加顯著相關(guān)[3-4]，原因可能是纖維蛋白原(FIB)對(duì)局部和全身血液循環(huán)的流變效應(yīng)。本研究通過檢測(cè)老年高血壓患者PTS指標(biāo)，并與組織多普勒評(píng)價(jià)的左室舒張功能進(jìn)行分析，探討PTS對(duì)老年高血壓患者左室舒張功能減退的影響，進(jìn)而推斷在左室舒張功能減退基礎(chǔ)上PTS是否影響HFPEF。

1 資料與方法

1.1 病例入選標(biāo)準(zhǔn) (1)未使用降壓藥物的情況下，非同日3次測(cè)量血壓，收縮壓≥140 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)和/或舒張壓≥90 mm Hg。(2)既往有高血壓史，目前正在使用降壓藥物。(3)收縮壓≥140 mm Hg和舒張壓<90 mm Hg為單純性收縮期高血壓。

1.2 病例排除標(biāo)準(zhǔn) (1)繼發(fā)性高血壓、左室收縮功能受損〔左室射血分?jǐn)?shù)(EF)<50%〕者；(2)心房纖顫、缺血性心肌病、心瓣膜病、心包炎或其他心臟疾病、肝腎功能衰竭者；(3)長(zhǎng)期口服抗凝藥物或抗血小板藥物者(阿司匹林、波立維、華法林)；(4)近3個(gè)月內(nèi)發(fā)生急性缺血性事件(如急性冠脈綜合征或急性腦血管意外)者。

1.3 臨床資料 選取2013年2月—2014年3月于青島大學(xué)附屬醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科就診的符合入選標(biāo)準(zhǔn)的老年原發(fā)性高血壓患者204例，其中男113例，女91例；年齡60～90歲，平均(69.6±7.9)歲。本研究經(jīng)青島大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，受試者簽署知情同意書。

1.4 研究方法

1.4.1 臨床資料收集 通過詢問病史及體格檢查，收集患者的年齡、性別、既往史(高血壓史、有無(wú)吸煙史、有無(wú)糖尿病史)，測(cè)量患者的血壓、心率、體質(zhì)量、身高，并計(jì)算體質(zhì)指數(shù)(BMI)。采用羅氏日立7600全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定三酰甘油(TG)、膽固醇(TC)、N末端B型尿鈉肽前體(NT-proBNP)。

1.4.2 血栓前狀態(tài)指標(biāo)檢測(cè) 清晨空腹?fàn)顟B(tài)下采集肘靜脈血3 ml，放入含有10%枸櫞酸鈉的試管中，搖勻，并立即分離血漿(3 000 r/min，離心半徑為18 cm，離心20 min)。置于-80 ℃冰箱內(nèi)保存待測(cè)。FIB、抗凝血酶原III(AT-III)采用全自動(dòng)血凝分析儀測(cè)定，血管性血友病因子(vWF)、D-二聚體(D-D)采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測(cè)定。

1.4.3 心臟超聲檢測(cè) 采用GE Vivid 7型多功能彩色多普勒超聲診斷儀行組織多普勒超聲心動(dòng)圖(TDI)檢查，于心尖四腔切面及二腔切面測(cè)量后間壁、側(cè)壁、下壁及前壁的心肌舒張?jiān)缙谧蠓渴野戥h(huán)運(yùn)動(dòng)峰速度(Em)、舒張晚期左房室瓣環(huán)運(yùn)動(dòng)峰速度(Am),測(cè)量5個(gè)心動(dòng)周期，計(jì)算Em、Em/Am平均值，測(cè)量EF。同步記錄于超聲工作站的圖像采集系統(tǒng)中，供回放分析。TDI是一項(xiàng)無(wú)創(chuàng)、定量分析室壁運(yùn)動(dòng)的新技術(shù)，能精確評(píng)價(jià)左室舒張功能[5]。本研究將TDI測(cè)量的Em/Am<1者作為左室舒張功能減退組(LVDD組)，將Em/Am≥1者作為左室舒張功能正常組(non-LVDD組)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 LVDD組133例，non-LVDD組71例。兩組患者的年齡、性別、BMI、心率、舒張壓(DBP)、TG、TC、EF及有吸煙史、有糖尿病史者所占比例比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組患者的SBP、高血壓史、NT-proBNP間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表1)。

2.2 血栓前狀態(tài)指標(biāo)比較 LVDD組患者的FIB、D-D、vWF水平高于non-LVDD組(P<0.05)；兩組患者的AT-III間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表2)。

表2 兩組患者血栓前狀態(tài)指標(biāo)比較Table 2 Comparison of prothrombotic state indexes between the two groups

注：FIB=纖維蛋白原，D-D=D-二聚體，vWF=血管性血友病因子，AT-III=抗凝血酶原III

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general data between the two groups

注：*為χ2值；BMI=體質(zhì)指數(shù)，SBP=收縮壓，DBP=舒張壓，TG=三酰甘油，TC=總膽固醇，NT-proBNP=N末端B型尿鈉肽前體,EF=左室射血分?jǐn)?shù)，Em=舒張?jiān)缙谧蠓渴野戥h(huán)運(yùn)動(dòng)峰速度，Am=舒張晚期左房室瓣環(huán)運(yùn)動(dòng)峰速度

表3 左室舒張功能與相關(guān)因素的Pearson相關(guān)分析Table 3 Pearson correlation analysis between left-ventricular diastolic function and related factors

2.3 左室舒張功能影響因素的相關(guān)性分析 將反映左室舒張功能的主要指標(biāo)Em、Em/Am分別與收縮壓、高血壓史、FIB、D-D、vWF進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果顯示Em、Em/Am與各項(xiàng)指標(biāo)均呈負(fù)相關(guān)(P<0.05，見表3)。

2.4 左室舒張功能影響因素的多元線性回歸分析 以Em/Am為因變量，以年齡、性別、心率、SBP、DBP、高血壓史、TG、TC、FIB、D-D、vWF為自變量行多元線性回歸分析，對(duì)方程進(jìn)行檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=76.64,P<0.001)，影響老年高血壓患者左室舒張功能減退的因素依次為FIB、vWF、SBP，標(biāo)準(zhǔn)回歸系數(shù)分別為-0.493、-0.326、-0.118(見表4)。

表4 左室舒張功能影響因素的多元線性回歸分析Table 4 Multivariate linear regression analysis on influencing factors for left-ventricular diastolic function factors

3 討論

3.1 PTS與高血壓的關(guān)系 PTS是指多種因素引起的止血、凝血、抗凝或纖溶系統(tǒng)功能失調(diào)或障礙的病理過程，其診斷標(biāo)準(zhǔn)是以某種特異性血栓前狀態(tài)指標(biāo)化驗(yàn)結(jié)果陽(yáng)性為依據(jù)。國(guó)內(nèi)研究已表明高血壓患者存在內(nèi)皮損傷、血小板活化、高纖維蛋白血癥和纖溶亢進(jìn)[6]，存在血栓前狀態(tài)[7]。國(guó)外研究亦證實(shí)，原發(fā)性高血壓患者存在內(nèi)皮功能損害和炎性反應(yīng)[8]。本研究顯示，LVDD組血栓前狀態(tài)標(biāo)志物(FIB、vWF、D-D)均高于non-LVDD組。FIB是代表血液凝固性變化和血液流變學(xué)改變的指標(biāo)，vWF是反映內(nèi)皮損傷的指標(biāo)，D-D反映纖溶系統(tǒng)活性增強(qiáng)的指標(biāo)，三者的升高說明LVDD組存在PTS。

3.2 PTS可促進(jìn)或加重心血管損害的發(fā)生 已有研究證明PTS與心肌收縮功能受損[9]、收縮性心力衰竭的發(fā)生[10]有關(guān)。趙強(qiáng)等[11]研究表明，缺血性心力衰竭患者存在PTS，并與心力衰竭嚴(yán)重程度密切相關(guān)，PTS標(biāo)志物水平越高心功能越差，但作者并未區(qū)分舒張性心力衰竭或收縮性心力衰竭。隨后，李黎等[12]研究發(fā)現(xiàn)，vWF和左室舒張功能減退有關(guān)，其機(jī)制可能與內(nèi)皮功能損傷有關(guān)，但作者并未進(jìn)一步探討其他血栓前狀態(tài)標(biāo)志物對(duì)左室舒張功能的影響。FIB是主要的循環(huán)凝血蛋白，是非特異性急性反應(yīng)產(chǎn)物，與冠狀動(dòng)脈疾病、卒中和其他心血管事件相關(guān)[13]。本研究結(jié)果表明，Em、Em/Am分別與SBP、高血壓史、FIB、D-D、vWF呈負(fù)相關(guān)，回歸分析顯示FIB、vWF、SBP為左室舒張功能的危險(xiǎn)因素。顯示無(wú)缺血性心肌病、左室收縮功能正常的老年原發(fā)性高血壓患者，F(xiàn)IB、vWF、SBP越高，左室舒張功能減退程度越重，而高血壓史、D-D是影響左室舒張功能的次要因素。左室舒張充盈性的改變?cè)缬谧笫医Y(jié)構(gòu)的改變，左室舒張功能減退可認(rèn)為是HFPEF的早期階段。根據(jù)2007年歐洲心臟病學(xué)會(huì)提出的HFPEF診斷標(biāo)準(zhǔn)：心力衰竭癥狀或體征；正?；蜉p度異常的左室收縮功能；舒張性功能不全的證據(jù)；除外心臟瓣膜病、心肌病(限制型或肥厚型)、心包炎等相關(guān)疾病，本研究LVDD組患者滿足除心力衰竭癥狀或體征以外的其他標(biāo)準(zhǔn)并有NT-proBNP的升高。因此本研究結(jié)果進(jìn)一步提示，F(xiàn)IB、vWF是HFPEF的早期危險(xiǎn)因素。

3.3 PTS影響左室舒張功能的病理生理機(jī)制 分析PTS影響左室舒張功能的病理生理機(jī)制可能與以下幾方面有關(guān)：(1)FIB是主要的循環(huán)凝血蛋白，對(duì)局部和全身血液循環(huán)的作用是增加血漿黏度、血管壁的壓力和血小板的聚集，造成血液的高凝狀態(tài)并加重心臟工作的后負(fù)荷[14]。(2)vWF是血管內(nèi)皮受損的指標(biāo)，F(xiàn)IB可促進(jìn)血管炎性因子的表達(dá)[15]，二者共同促進(jìn)微血管血栓形成和局部心肌缺血，使左室順應(yīng)性降低、心肌僵硬度增加、舒張功能受損。(3)血漿纖維蛋白原和凝血系統(tǒng)可能和腎素-血管緊張素(RAS)系統(tǒng)相互作用[16]，共同促進(jìn)心臟功能和結(jié)構(gòu)的損害，造成心血管事件的發(fā)生。

3.4 結(jié)論及局限性 本研究采用多普勒超聲方法探討老年原發(fā)性高血壓患者的血栓前狀態(tài)指標(biāo)與心臟舒張功能的關(guān)系及意義。結(jié)論表明，血栓前狀態(tài)標(biāo)記物FIB、vWF是老年原發(fā)性高血壓患者左室舒張功能減退的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，對(duì)于老年原發(fā)性高血壓患者，血栓前標(biāo)志物的評(píng)估至關(guān)重要，其意義在于早期發(fā)現(xiàn)和識(shí)別心血管疾病并發(fā)癥、預(yù)防左室功能及結(jié)構(gòu)的改變、減少HFPEF的風(fēng)險(xiǎn)。本研究中LVDD組和non-LVDD組均有合并糖尿病，既往研究發(fā)現(xiàn)原發(fā)性高血壓合并糖尿病是加重左室舒張功能不全的重要因素[17]，本研究對(duì)象為老年高血壓患者，并發(fā)癥和合并癥較多，故今后將擴(kuò)大樣本量并剔除糖尿病對(duì)左室舒張功能的影響。

1 Kaila K,Haykowsky MJ,Thompson RB，et al.Heart failure with preserved ejection fraction in the elderly:Scope of the problem[J].Heart Fail Rev,2012,17(4-5):555-562.

2 Volpe M,McKelvie R,Drexler H.Hypertension as an underlying factor in heart failure with preserved ejection fraction[J].J Clin Hypertens(Greenwich),2010,12(4):277-283 .

3 Kannel WB.Overview of hemostatic factors involved in atherosclerotic cardiovascular disease[J].Lipids,2005,40(12):1215-1220.

4 Lowe GD.Fibrin D-dimer and cardiovascular risk[J].Semin Vasc Med,2005,5(4):387-398.

5 馮雪虹,張平洋.多普勒組織顯像技術(shù)評(píng)價(jià)左室舒張功能的研究進(jìn)展[J].心血管病學(xué)進(jìn)展,2008,29(6):970-973.

6 水華,楊成悌,辛楠，等.高血壓病患者血管內(nèi)皮損傷及凝血、纖溶指標(biāo)變化的研究[J].高血壓雜志,2002,10(4):314-316.

7 蘆璐,姚艷粉,宗俊學(xué)，等.血栓前狀態(tài)與原發(fā)性高血壓關(guān)系的臨床研究[J].中國(guó)綜合臨床,2006,22(2):97-100.

8 Watson T,Goon PK,Lip GY.Endothelial progenitor cells,endothelial dysfunction,inflammation,and oxidative stress in hypertension[J].Antioxid Redox Signal,2008,10(6):1079-1088.

9 Yan RT,Fernandes V,Yan AT，et al.Fibrinogen and left ventricular myocardial systolic function:The Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis(MESA)[J].Am Heart J,2010,160(3):479-486.

10 de Peuter OR,Kok WE,Torp-Pedersen C，et al.Systolic heart failure:A prothrombotic state[J].Semin Thromb Hemost,2009,35(5):497-504.

11 趙強(qiáng),陳國(guó)偉,李雪梅，等.缺血性心力衰竭患者血栓前狀態(tài)標(biāo)志物與左心室功能的關(guān)系[J].中國(guó)心血管雜志,2004,9(2):96-99.

12 李黎,李凌,劉慧萍，等.多普勒組織成像評(píng)價(jià)冠心病患者左心室舒張功能與血漿血管性假血友病因子、P選擇素、內(nèi)皮素-1的關(guān)系[J].臨床薈萃,2007,22(7):461-463.

13 Danesh J,Lewington S,Thompson SG，et al.Plasma fibrinogen level and the risk of major cardiovascular diseases and nonvascular mortality:An individual participant meta-analysis[J].JAMA,2005,294(14):1799-1809.

14 Catena C,Novello M,Lapenna R，et al.New risk factors for atherosclerosis in hypertension:Focus on the prothrombotic state and lipoprotein(α)[J].J Hypertens,2005,23(9):1617-1631.

15 Guo M,Sahni SK,Sahni A,et al.Fibrinogen regulates the expression of inflammatory chemokines through NF-kappaB activation of endothelial cells[J].Thromb Haemost,2004,92(4):858-866.

16 Remkova A,Remko M.The role of renin-angiotensin system in prothrombotic state in essential hypertension[J].Physiol Res,2010,59(1):13-23.

17 許左雋,許建忠,殷兆芳，等.高血壓并糖尿病患者左室舒張功能與靶器官損害的相關(guān)性[J].心血管康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志,2011,20(5):437-441.