周曉磊，張 鵬綜述，尤勝義審校

（天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院普通外科，天津300052）

胰島素抵抗是指胰島素敏感組織如肝、骨骼肌、脂肪等受胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取和利用效能減低的一種病理生理狀態(tài)。胰島素抵抗是肥胖、高血壓、血脂障礙、糖尿病和動(dòng)脈粥樣硬化的共同病理生理改變。隨著對(duì)胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路認(rèn)識(shí)的深入，胰島素抵抗的發(fā)生機(jī)制正逐步得以闡明。參與胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的有胰島素受體（insulin receptor,IR）、受體后的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及作用的效應(yīng)蛋白[1-2]，任何一部分出現(xiàn)異常均可導(dǎo)致胰島素抵抗的發(fā)生[3-4]。最近有研究表明核因子-κB（nuclear factor-κB,NF-κB）信號(hào)途徑，包括IKK激酶復(fù)合物（inhibitkappa B kinase complex,IKKs）、NF-κB 抑 制 蛋 白（inhibitor kappa B,IκB）和 NF-κB，該途徑在胰島素抵抗發(fā)生的分子機(jī)制中發(fā)揮重要作用。因此本文對(duì)NF-κB信號(hào)途徑的結(jié)構(gòu)、生物學(xué)功能以及與胰島素抵抗關(guān)系的研究進(jìn)行綜述。

1 IKKs的結(jié)構(gòu)和功能

1.1 IKKs的結(jié)構(gòu) IKKs屬于Ser/Thr蛋白激酶超家族成員，主要由IKK-α、IKK-β和IKK-γ3個(gè)亞單位組成，其中IKK-α和IKK-β為功能單位，IKK-γ為調(diào)節(jié)單位，對(duì)IKK-α和IKK-β的活性進(jìn)行調(diào)節(jié)。IKK-α由745個(gè)氨基酸殘基組成，IKK-β由756個(gè)氨基酸殘基組成，相對(duì)分子質(zhì)量分別為85和87 kD，具有高度序列同源性和相似的結(jié)構(gòu)域。兩者均包含氨基末端Ser/Thr蛋白激酶催化結(jié)構(gòu)域（kinase domain,KD），1個(gè)鋅指結(jié)構(gòu)域（1eucine zipper,LZ）和C端螺旋-環(huán)-螺旋（helix-loop-helix,HLH）結(jié)構(gòu)域，KD有52%同源，HLH結(jié)構(gòu)域有64%同源性。在體外，IKK-α和IKK-β以異二聚體或同二聚體形式存在，但在體內(nèi)只表現(xiàn)為異二聚體，LZ是維持同源和異源二聚體的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)；KD是其功能結(jié)構(gòu)域，它包含的促分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase kinase,MAPKK）激活環(huán)（T環(huán)）結(jié)構(gòu)中的Ser殘基發(fā)生磷酸化后，IKK-α和IKK-β從無(wú)活性狀態(tài)轉(zhuǎn)化為活性狀態(tài)；而HLH和KD的相互作用起調(diào)節(jié)活性功能。IKK-γ又稱NF-κB（essential modifier,NEMO），由富含谷氨酸（glutamic acid,Glu）的419個(gè)氨基酸殘基組成，相對(duì)分子質(zhì)量為48 kD。雖然IKK-γ沒(méi)有KD結(jié)構(gòu)域，但在3個(gè)亞基中有3個(gè)大的α螺旋，是IKK-α和IKK-β具有活性功能所必須的成分，也是連接IKKs與信號(hào)途徑上游的結(jié)構(gòu)復(fù)合物。

1.2 IKKs的功能 在靜息狀態(tài)下IKKs處于無(wú)活性狀態(tài)，當(dāng)細(xì)胞受到病原微生物、應(yīng)激、細(xì)胞因子、氧自由基等刺激時(shí)，引起細(xì)胞內(nèi)一些上游激酶如NIK（NF-κB inducing kinase）等的活化，從而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)IKKs的Ser殘基磷酸化而活化?；罨腎KKs能使IκB氨基末端兩個(gè)保守的Ser位點(diǎn)磷酸化[5]。IκB的Ser磷酸化導(dǎo)致其氨基端第21和22位賴氨酸殘基通過(guò)泛素連接酶（ubiquitin ligase,E3）復(fù)合物SCFβ-TRCP與泛素共價(jià)結(jié)合，泛素化使IκB空間構(gòu)象發(fā)生變化，從而被ATP依賴性26S蛋白酶體識(shí)別并降解[6-8]。IκB 的降解導(dǎo)致 NF-κB 從 p50/p65/IκB異源三聚體中游離而活化，通過(guò)核孔復(fù)合物轉(zhuǎn)位入核，與特定的κB序列結(jié)合引起相應(yīng)靶基因的轉(zhuǎn)錄激活[9]。IKK-α和IKK-β作為IKKs的兩個(gè)功能單位，盡管具有高度同源性，都能磷酸化IκB，但是二者的功能有所不同。國(guó)外有學(xué)者將IKK-β的Ser177和Serl81突變?yōu)楸彼幔╝lanine,Ala），IKKs的活性幾乎完全被阻斷，失去對(duì)TNF-α、IL-1和脂多糖的反應(yīng)，NF-κB不能活化；而將IKK-αSerl76和180突變?yōu)锳la并共表達(dá)NIK，對(duì)IKKs的活性沒(méi)有影響[10]。此外Li等[11]研究發(fā)現(xiàn)，在IKK-β缺陷小鼠成纖維細(xì)胞中，TNF-α幾乎完全不能誘導(dǎo)NF-κB的活化，由于NF-κB能促進(jìn)許多抗凋亡基因的轉(zhuǎn)錄，所以表現(xiàn)為胎肝細(xì)胞大面積凋亡；在IKK-α缺陷小鼠和胸腺細(xì)胞中，TNF-α誘導(dǎo)的IκB降解及NF-κB活化并沒(méi)有受到影響[12]。上述針對(duì)IKK-α和IKK-β的位點(diǎn)突變和基因敲除研究均表明激活I(lǐng)KK-β的環(huán)狀Ser是調(diào)控IKKs活性的主要因素，活化NF-κB的功能也是主要由IKK-β承擔(dān)的。另外，IKK-β活化的NF-κB 是 p50/p65二聚體[13]，而 IKK-α 活化的是RelB/p52二聚體[14]。IKKa可使 IκBα 上的 Ser32 和Ser36磷酸化；IKK-β不僅可使IκBα上的Ser32和Ser36磷酸化，還能使IκBβ上的Serl9和Ser23磷酸化。所以 IKK-β/IκB/NF-κB 被稱為 NF-κB 信號(hào)經(jīng)典途徑。

2 IκB的結(jié)構(gòu)和功能

IκB 蛋白家族至少包括 IκBα、IκBβ、p105/IκBγ、p100/IκBδ、bcl-3 七個(gè)成員[15]，所有 IκB 蛋白家族羧基端均含錨蛋白重復(fù)序列，該重復(fù)序列是IκB蛋白與NF-κB結(jié)合所必需的，可結(jié)合NF-κB的Rel同源結(jié)構(gòu)域，遮蔽其核易位信號(hào)；IκB的氨基末端含有Ser磷酸化位點(diǎn)及泛素化位點(diǎn)，在信號(hào)誘導(dǎo)的IκB降解中具有重要功能。IκB蛋白家族的主要功能是與NF-κB結(jié)合，使后者以無(wú)活性的形式存在于細(xì)胞質(zhì)中。

3 NF-κB的結(jié)構(gòu)和功能

3.1 NF-κB的結(jié)構(gòu) NF-κB是由Sen和Baltimore于1986年首先在B淋巴細(xì)胞核中檢測(cè)到的一種能與免疫球蛋白κ輕鏈基因的增強(qiáng)子序列特異性結(jié)合，并激活κ輕鏈基因的轉(zhuǎn)錄因子。在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，NF-κB不是一個(gè)單一蛋白體，而是由NF-κB/Rel家族中的多肽鏈亞單位組成的一組有多種結(jié)合形式的同源或異源二聚體。Rel蛋白家族現(xiàn)已被確定有5種多肽鏈亞單位：NF-κB1（p50和其前體p105）、NF-κB2（p52 和其前體 p100）、原癌基因 c-Rel、RelA（p65）和 Re1B，各亞單位的氨基端均有高度保守的由300個(gè)氨基酸組成的Rel同源區(qū)（Rel homology domain,RHD）[16]。根據(jù)其C末端序列的不同在脊椎動(dòng)物又可分為兩大類：一類包括RelA（p65）、RelB和c-Rel，它們的C末端都包含有一個(gè)或以上的跨域激活結(jié)構(gòu)域，內(nèi)含豐富的Ser、酸性及疏水性氨基酸；另一類包括NF-κB1（p50）和NF-κB2（p52），它們不含跨域激活結(jié)構(gòu)域，是由共同翻譯或更大的前體蛋白（p105和p100）裂解而成，這些前體蛋白的C末端區(qū)域包含有多拷貝的錨蛋白重復(fù)序列（ankyrine repeat），p50和p52與本家族其它成員結(jié)合成二聚體化存留于胞漿，具有誘導(dǎo)結(jié)合的二聚體化區(qū)和核定位信號(hào)作用。通常所說(shuō)的NF-κB是指p50/p65異源二聚體，是生理情況下最常見(jiàn)的功能形式[17]。

3.2 NF-κB的功能 在靜息狀態(tài)下NF-κB的p65亞基與其抑制物IκB結(jié)合，以無(wú)活性的復(fù)合物形式存在于胞漿。當(dāng)細(xì)胞在炎性細(xì)胞因子、LPS、活性氧類、放射線、紫外線、病毒及其代謝產(chǎn)物等內(nèi)、外源性因素的刺激下，通過(guò)一個(gè)或幾個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑激活I(lǐng)KKs，使IκB氨基末端兩個(gè)特異性Ser位點(diǎn)磷酸化。IκB的Ser磷酸化使其能與泛素分子共價(jià)結(jié)合，經(jīng)蛋白酶體降解。IκB的降解使得NF-κB上的核定位序列暴露，經(jīng)核孔進(jìn)入核內(nèi)，與相應(yīng)基因上的κB序列發(fā)生特異性結(jié)合，發(fā)揮其對(duì)基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)控作用。NF-κB調(diào)控基因編碼的蛋白包括細(xì)胞因子如TNF-α、IL-1、IL-2、IL-4、IL-6 和 IL-8 等，單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1），細(xì)胞間粘附分子-1（intercellularadhesion molecules-1,ICAM-1），血管細(xì)胞粘附分子-1（vascular cell adhesionmolecule-1,VCAM-1），E-選擇素，誘導(dǎo)型氮氧化物合酶（inducible nitric oxide synthase,iNOS）和環(huán)氧化酶-2（cycloxygenase-2,COX-2）等多種炎性介質(zhì)[18-22]。

3.3 NF-κB的功能調(diào)節(jié) NF-κB功能的調(diào)節(jié)包括正、負(fù)反饋兩個(gè)途徑：（1）經(jīng)細(xì)胞外的正反饋途徑。NF-κB活化后，可增強(qiáng)TNF-α和IL-1β的基因轉(zhuǎn)錄，使其產(chǎn)生和釋放增多，TNF-α和IL-1β進(jìn)而再激活NF-κB，還使得IL-6、IL-8等其它炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生增多，導(dǎo)致最初的炎癥信號(hào)進(jìn)一步放大[23]；（2）經(jīng)細(xì)胞內(nèi)外的負(fù)反饋途徑。在細(xì)胞內(nèi)，NF-κB活化后，在啟動(dòng)炎性介質(zhì)基因轉(zhuǎn)錄的同時(shí)，IκB、p105和p100等基因轉(zhuǎn)錄亦被上調(diào)，這些抑制蛋白的增加，有助于將NF-κB限制在細(xì)胞質(zhì)中，下調(diào)NF-κB的活性，從而終止炎性介質(zhì)的生成。此外，NF-κB的活化也使p50同源二聚體生成增多，它可與NF-κB競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合κB序列，抑制NF-κB的活性。在細(xì)胞外，LPS、TNF-α和IL-1β等還能刺激反向調(diào)節(jié)細(xì)胞因子IL-10、IL-13等產(chǎn)生，它們可阻斷NF-κB活化。

4 IKK/IκB/NF-κB信號(hào)途徑與胰島素抵抗

現(xiàn)有的研究已經(jīng)證實(shí)IKK-β的激活物與促進(jìn)胰島素抵抗的因素有重疊，許多機(jī)體內(nèi)已知引起胰島素抵抗的因素如TNF-α、游離脂肪酸（free fatty acid，F(xiàn)FA）、糖皮質(zhì)激素、血小板衍化生長(zhǎng)因子（platelet-derived growth factor,PDGF）等都能活化IKK-β[24-26]，提示IKK-β與胰島素抵抗的發(fā)生關(guān)系密切。Yuan等[27]構(gòu)建了缺陷型IKK-β基因敲除小鼠以了解其對(duì)胰島素抵抗的發(fā)生及逆轉(zhuǎn)作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)純合子IKK-β-/-小鼠因肝細(xì)胞凋亡而致宮內(nèi)死亡，雜合子IKK-β+/-小鼠表型正常，其空腹血糖及胰島素濃度較同窩IKK-β+/+小鼠顯著降低，說(shuō)明IKK-β基因表達(dá)量的減少對(duì)胰島素抵抗具有改善作用，隨后他們?cè)谟迷摶蚯贸∈笈cLep ob/ob小鼠雜交實(shí)驗(yàn)中進(jìn)一步證實(shí)這一結(jié)論。此外，有學(xué)者通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)IKK-β的過(guò)度表達(dá)或被激活劑活化均能引起大鼠胰島素抵抗，而降低IKK-β的表達(dá)或抑制其活性能提高大鼠胰島素的敏感性，表明IKK-β在胰島素抵抗的發(fā)生中起著重要作用[28]。Cai等[29]利用轉(zhuǎn)基因技術(shù)進(jìn)一步研究了IKK-β對(duì)肝臟胰島素抵抗的作用，他們選擇性地在小鼠肝細(xì)胞表達(dá)人類IKK-β的組成性激活突變基因（constitutively active）制備轉(zhuǎn)基因LIKK小鼠，結(jié)果這些轉(zhuǎn)基因小鼠表現(xiàn)出明顯的2型糖尿病表型，即高血糖和嚴(yán)重的肝臟胰島素抵抗，同時(shí)應(yīng)用水楊酸鹽抑制IKK-β活性或使其肝臟過(guò)度表達(dá)抑制蛋白IκBα能顯著改善上述異常，表明IKK-β活化是促進(jìn)肝臟胰島素抵抗發(fā)生的重要因素。IKK-β作為一種Ser/Thr蛋白激酶，活化后可以直接作用于胰島素轉(zhuǎn)導(dǎo)中的信號(hào)分子IRS-1，催化其特定位點(diǎn)的Ser殘基磷酸化，同時(shí)抑制其Tyr殘基磷酸化，進(jìn)而導(dǎo)致胰島素抵抗的發(fā)生[30]。

另一方面，IKK-β作為NF-κB的上游因子，能夠催化IκB經(jīng)泛素-蛋白酶體途徑降解，使NF-κB活化。國(guó)外有學(xué)者研究了NF-κBp50基因敲除小鼠的代謝特點(diǎn)，ITT和正常血糖-高胰島素鉗夾實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示小鼠在胰島素作用下的血糖水平和HGP均顯著降低，說(shuō)明敲除NF-κBp50基因使小鼠的胰島素敏感性增加[31]。而國(guó)內(nèi)有學(xué)者用軟脂酸作用于3T3-L1脂肪細(xì)胞使其產(chǎn)生胰島素抵抗，然后用Western blot分別檢測(cè)細(xì)胞及胞核NF-κB p65蛋白的表達(dá)，并用激光掃描共聚焦顯微鏡對(duì)NF-κB p65進(jìn)行定位顯示，結(jié)果發(fā)現(xiàn)細(xì)胞核內(nèi)NF-κB p65蛋白表達(dá)和核轉(zhuǎn)位均明顯增加[32]。這些研究結(jié)果說(shuō)明下調(diào)NF-κB的活性能使肝臟和脂肪等組織的胰島素敏感性增加，而上調(diào)NF-κB的活性能誘導(dǎo)這些組織發(fā)生胰島素抵抗。目前普遍認(rèn)為胰島素抵抗是一種慢性非特異性炎癥過(guò)程，NF-κB調(diào)控的許多炎性介質(zhì)如TNF-α、IL-1β和IL-6等均能導(dǎo)致胰島素抵抗的發(fā)生。Cai等[29]制備了表達(dá)活性IKK-β的轉(zhuǎn)基因LIKK小鼠，發(fā)現(xiàn)這些小鼠肝臟中IL-6的表達(dá)上升了8.8倍；而用抗體中和IL-6后，LIKK小鼠的胰島素抵抗得到了明顯改善，由此提出LIKK小鼠發(fā)生胰島素抵抗，可能是因?yàn)槠銷F-κB活性增加導(dǎo)致一些炎癥介質(zhì)的表達(dá)增強(qiáng)。另外有研究證實(shí)，脂肪酸能通過(guò)激活NF-κB活性使TNF-α和IL-6在骨骼肌細(xì)胞和3T3-L1細(xì)胞的表達(dá)增加，提示脂肪酸可能也是通過(guò)激活NF-κB途徑后引起炎癥介質(zhì)的表達(dá)增加導(dǎo)致胰島素抵抗的發(fā)生[33-34]。這些結(jié)果闡明了NF-κB活性增加導(dǎo)致胰島素抵抗的發(fā)生是通過(guò)增加炎癥介質(zhì)轉(zhuǎn)錄介導(dǎo)的。

綜上所述，NF-κB信號(hào)途徑可能參與多種因素導(dǎo)致的胰島素抵抗的發(fā)生，阻斷該途徑信號(hào)傳遞成為治療胰島素抵抗的新靶點(diǎn)。近年來(lái)，肝臟胰島素抵抗在慢性胰腺炎引起糖代謝障礙中的致病作用越來(lái)越受到人們的重視，但是其作用的具體機(jī)制仍然不清，慢性胰腺炎是否通過(guò)影響NF-κB信號(hào)途徑導(dǎo)致肝臟胰島素抵抗的發(fā)生，阻斷該途徑是否能治療慢性胰腺炎引起的糖代謝障礙，目前國(guó)內(nèi)少有報(bào)道。因此，筆者將對(duì)慢性胰腺炎NF-κB信號(hào)途徑的表達(dá)和活性變化進(jìn)行探討，旨在為闡明慢性胰腺炎肝臟胰島素抵抗的分子機(jī)制提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)，為臨床尋找新型治療藥物開(kāi)拓新思路。

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