南超 韓文文 劉根林 徐麗艷 徐子琴 盧中秋 邱俏檬

【摘要】目的 探討辣椒素（capsaicin，CAP）對內毒素所致小鼠急性肺損傷中氧化應激的影響。方法 將SPF級ICR小鼠108只隨機（隨機數字法）分為6組：正常對照組（n=18）、辣椒素對照組（n=18）、抗辣椒素堿（capsazepine，CAPZ）對照組（n=18）、急性肺損傷組（n=18）、CAP干預組（n=18）、CAPZ干預組（n=18），分別于3、8、16 h時點麻醉后活殺，留取肺組織標本?；瘜W比色法檢測小鼠肺組織超氧化物歧化酶（supeRoxide dismutase，SOD）、過氧化氫酶（catalase，CAT）活力以及丙二醛（malondiachehyche，MDA）水平；ELISA法檢測各組小鼠肺組織血紅素氧合酶（heme oxygenase 1，HO-1）水平； RT-PCR及WesteRn blotting檢測各組小鼠肺組織NF-E2-相關因子2（NF-E2-Related factoR-2，NRf2）mRNA及其蛋白水平；光鏡下觀察各組小鼠肺組織病理學改變。多樣本間數據比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD檢驗。結果 與正常對照組相比，急性肺損傷組小鼠SOD、CAT活力明顯降低（P<0，05），HO-1水平明顯升高，且隨著時間變化CAT活力逐漸升高，SOD活力逐漸降低，而HO-1在8 h達峰值，CAP對照組及CAPZ對照組則變化不明顯（P>0，05）；與急性肺損傷組相比，CAP干預組CAT、SOD活力及HO-1水平在8 h、16 h明顯升高（P<0，05），CAPZ干預組SOD活力及HO-1水平則在8 h、16 h明顯降低（P<0，05），CAT在16 h明顯降低（P<0，05）。與正常對照組相比，急性肺損傷組小鼠MDA水平明顯升高（P<0，05），CAP對照組及CAPZ對照組則變化不明顯（P>0，05）；與急性肺損傷組相比，CAP干預組小鼠MDA水平在3、8、16 h明顯降低（P<0，05），CAPZ干預組MDA含量則在3、8、16 h明顯升高（P<0，05）。急性肺損傷組小鼠肺組織在3、8、16 h NRf2蛋白和NRf2mRNA水平明顯高于正常對照組（P<0，05），CAP對照組和CAPZ對照組則無明顯變化（P>0，05）；與急性肺損傷組相比，CAP干預組小鼠肺組織在8 h、16 h NRf2蛋白及mRNA水平明顯升高（P<0，05），CAPZ干預組小鼠肺組織在8 h、16 h NRf2蛋白及mRNA水平則明顯降低（P<0，05）。光鏡下，CAP對照組及CAPZ對照組小鼠肺損傷程度與正常對照組相比無明顯差別，急性肺損傷組8 h、16 h較正常對照組肺組織損傷明顯，CAP干預組肺損傷程度較急性肺損傷組輕，CAPZ干預組較急性肺損傷組重。結論 氧化應激是內毒素血癥小鼠急性肺損傷發(fā)生的重要環(huán)節(jié)，CAP激活TRPV1能夠上調NRf2的水平和二相解毒酶的活性，從而減輕急性肺損傷小鼠氧化應激損傷。

【關鍵詞】辣椒素受體感受器電位香草酸受體1；急性肺損傷；血紅素氧合酶；核因子E2相關因子2轉錄因子

Effects of capsaicin on oxidative stRess in lipopolysacchaRide-induced acute lung injuRy in mice Nan Chao， Han Wenwen， Liu Genlin， Xu Liyan， Xu Ziqin， Lu Zhongqiu， Qiu Qiaomeng. EmeRgency DepaRtment of the FiRst Affiliated Hospital of Wenzhou Medical College，Wenzhou 325000， China

CoRResponding authoR： Qiu Qiaomeng， Emial：qqm@hosp1，ac，cn

【AbstRact】Objective To investigate the effects of tRansient ReceptoR potential vanilloid 1 activation by capsaicin on the oxidative stRess in lipopolysacchaRide-induced lung injuRy in mice in oRdeR to elucidate the potential mechanisms. Methods A total of 108 specific pathogen fRee （SPF） ICR male mice weRe Randomly divided into six gRoups： noRmal contRol gRoup （n=18）， capsaicin contRol gRoup （CAP contRol gRoup， n=18）， capsazepine contRol gRoup （CAPZ contRol gRoup， n=18）， acute lung injuRy gRoup （n=18）， capsaicin tReatment gRoup （CAP tReatment gRoup， n=18） and capsazepine tReatment gRoup （CAPZ tReatment gRoup， n=18）. AfteR modeling， supeRoxide dismutase （SOD）， catalase （CAT） and malondiachehyche （MDA） levels in lung weRe measuRed with the method of chRomatometRy， and the expRession of heme oxygenase 1（HO-1） in lung tissue was assessed with enzyme linked immunosoRbent assay （ELISA）， while the level of NF-E2-Related factoR-2（NRf2）was deteRmined by westeRn blotting and the expRession of NRf2 mRNA was measuRed by RT-PCR. Pathological changes of lung tissue weRe obseRved undeR light micRoscope. Results The activities of SOD and CAT in lung tissue at 3， 8， 16 h weRe dRamatically loweR in acute lung injuRy gRoup than those in noRmal contRol gRoup （P<0，05）， while the level of MDA was higheR. CompaRed with acute lung injuRy gRoup， the lung levels of SOD and CAT at 8 h and 16 h weRe higheR in CAP tReatment gRoup （P<0，05）， while the lung level of MDA was loweR （P<0，05）. The levels of SOD and CAT in CAPZ tReatment gRoup weRe decReased at 8 h and 16 h， while the levels of MDA in this gRoup weRe incReased at 3， 8， 16 h （P<0，05）. The pulmonaRy levels of HO-1， NRf2 and expRession of NRf2 mRNA weRe significantly higheR in acute lung injuRy gRoup than those in noRmal contRol gRoup （P<0，05）. CompaRed with acute lung injuRy gRoup， the levels of HO-1， NRF2 and expRession of NRF2 mRNA weRe incReased maRkedly in CAP tReatment gRoup （P<0，05） and weRe obviously decReased in CAPZ tReatment gRoup （P<0，05）. At 8 h， 16 h afteR modeling， the degRee of lung damage was amelioRated in CAP tReatment gRoup compaRed with acute lung injuRy gRoup undeR light micRoscope， while the lung damage was aggRavated in CAPZ tReatment gRoup.Conclusions The activation of TRPV1 could appaRently up-Regulate the levels of CAT， SOD， NRf2， HO-1， and Reduce the MDA level in lung tissue of mice with acute lung injuRy， ultimately pRotecting the endotoxemia mice fRom oxidative stRess.

【Key woRds】TRansient ReceptoR potential vanilloid 1； Acute lung injuRy ； Heme oxygenase 1； NucleaR factoR E2-Related factoR-2

內毒素血癥是急性肺損傷發(fā)生的常見病因。研究證實，內毒素能夠誘導肺組織氧自由基的大量產生，導致細胞通透性增加、細胞水腫和壞死，目前尚無有效的治療措施。辣椒素受體感受器電位香草酸受體1（tRansient ReceptoR potential vanilloid 1，TRPV1）是一種非選擇性陽離子通道，在炎癥和疼痛等病理生理學過程中具有一定的作用。研究發(fā)現(xiàn)，激活TRPV1能夠有效降低膿毒癥大鼠血清丙二醛（malondiachehyche，MDA）和氮氧化物水平[1]，但其機制及其與急性肺損傷發(fā)生的關系尚不明確。核因子E2相關因子2轉錄因子（nucleaR factoR E2-Related factoR-2，NRf2）屬于Cap 'n' CollaR家族，能夠啟動下游的II相解毒酶、抗氧化蛋白等基因轉錄和表達，從而增加細胞對氧化損傷的抗性。有鑒于此，本實驗采用腹腔注射內毒素方法制造ICR小鼠急性肺損傷模型，用辣椒素和抗辣椒素堿激活和拮抗TRPV1，從正反兩方面觀察NRf2及其下游抗氧化物的活力改變，探討TRPV1的變化對內毒素所致急性肺損傷小鼠氧化應激的影響和機制。

1 材料與方法

1，1 材料

1，1，1 試劑 LPS、辣椒素（capsaicin，CAP）、抗辣椒素堿（capsazepine，CAPZ）購自美國sigma公司；過氧化氫酶（catalase， CAT）、超氧化物歧化酶（supeRoxide dismutase， SOD） 、丙二醛（Malondiachehyche， MDA）試劑盒購自南京建成生物工程研究所，抗小鼠NRf2一抗購自英國abcam公司；辣根過氧化物酶標記山羊抗兔IgG（H+L）購自美國milipoRe公司；核蛋白提取試劑盒購自中國碧云天生物技術研究所；BCA蛋白濃度測定試劑盒（增強型）購自中國碧云天生物技術研究所；血紅素氧合酶（heme oxygenase 1，HO-1）ELISA試劑盒購自美國R&D; Systems公司；TRizol購自美國InvitRogen公司；PCR引物購自上?；瞪锕こ坦?；Tap PCR masteR mix試劑盒購自北京天根生化科技公司；逆轉錄-PCR試劑盒購自美國theRmo scientific公司。

1，1，2 動物 SPF級ICR小鼠108只，雄性，體質量18～22 g，由溫州醫(yī)學院動物中心提供。

1，2 方法

1，2，1 動物實驗 將小鼠隨機（隨機數字法）分為6組：健康對照組（n=18），CAP對照組（n=18），CAPZ對照組（n=18），急性肺損傷組（n=18），CAP干預組（n=18），CAPZ干預組（n=18）。健康對照組：小鼠腹腔注射生理鹽水，3、8、16 h時點麻醉活殺；CAP、CAPZ對照組：先分別給兩組小鼠皮下注射CAP（1 mg/kg）、CAPZ（15 mg/kg），30 min后腹腔注射生理鹽水，分別于3、8、16 h時點麻醉活殺；急性肺損傷組：給小鼠腹腔注射LPS 10 mg/kg，構建急性肺損傷模型，分別于3 h、8 h、16 h麻醉活殺；CAP、CAPZ干預組：先分別給兩組小鼠皮下注射CAP（1 mg/kg）、CAPZ（15 mg/kg），30 min后腹腔注射LPS 10 mg/mL，分別于3、8、16 h麻醉活殺。以上各組活殺后取肺組織，-70 ℃保存。

1，2，2 比色法 取10 %肺組織勻漿，用BCA法測定蛋白含量，采用比色檢測肺組織CAT、SOD、MDA水平，嚴格按照試劑盒說明書操作。

1，2，3 ELISA法 取10%肺組織勻漿，用BCA法測定其蛋白含量，采用ELISA法檢測肺組織HO-1水平，按照試劑盒說明書操作，將檢測值后除以相應各樣本蛋白濃度值，計算HO-1表達相對水平。

1，2，4 RT-PCR 按試劑盒說明書要求，提取小鼠肺組織細胞總RNA，檢測濃度及純度，進行逆轉錄、擴增。NRf2基因引物序列上游GGACCTAAAG

CACAGCCAACAC，下游TCCCTCTCCTGCGTATAT

CT，55 ℃退火，循環(huán)35次，產物長度356 bp；β-actin上游AGAGGGAAATCGTGCGTGAC，下游GAGGTCTTTACGGATGTCAACG，產物長度266 bp。產物在1%瓊脂糖凝膠中電泳，采用凝膠成像分析系統(tǒng)觀察電泳結果，用Quantity One 軟件進行灰度值分析，計算目的基因/β-actin，計算該基因表達相對值。

1，2，5 WesteRn blotting 按照試劑盒說明書提取肺組織核蛋白，BCA法測定蛋白濃度。取40 μg蛋白上樣，進行SDS-聚丙烯酰胺凝膠電泳，轉膜60 min，封閉60 min，一抗按1∶ 1000稀釋，過夜孵育，二抗1∶ 5000稀釋，孵育1 h，ECL顯影，曝光。采用Quantity one進行灰度分析，目的蛋白與內參灰度比值即此目的蛋白的相對含量。

1，2，6 病理學觀察 將肺組織于4%甲醛中固定，石蠟包埋，進行切片和HE染色，光鏡下觀察病理學改變。

1，3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 19，0軟件進行統(tǒng)計學處理，數據以均數±標準差（x±s）表示。多樣本間數據比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗，若方差不齊則進行秩和檢驗，以P<0，05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2，1 急性肺損傷組小鼠肺組織SOD、CAT及MDA水平變化及CAP、CAPZ的影響

與健康對照組相比，急性肺損傷組小鼠肺組織SOD、CAT活力明顯降低（P<0，05），且隨著時間變化CAT活力逐漸升高，SOD活力逐漸降低，CAP對照組及CAPZ對照組變化不明顯（P>0，05）；與急性肺損傷組相比，CAP干預組CAT、SOD活力在8 h、16 h明顯升高（P<0，05），CAPZ干預組SOD活力在8、16 h明顯降低（P<0，05），而CAT在16 h明顯降低（P<0，05） （表1、表2） 。

與健康對照組相比，急性肺損傷組小鼠肺組織MDA水平明顯升高（P<0，05），CAP對照組及CAPZ對照組則變化不明顯（P>0，05）；與急性肺損傷組相比，CAP干預組小鼠肺組織MDA水平在3、8、16 h明顯降低（P<0，05），CAPZ干預組MDA含量則在3、8、16 h明顯升高（P<0，05）（表3）。

2，2 急性肺損傷組小鼠肺組織HO-1水平變化及CAP、CAPZ的影響

與健康對照組相比，急性肺損傷組HO-1水平在各時間點明顯升高（P<0，05），于8 h點達峰值，CAP對照組、CAPZ對照組與正常對照組比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0，05）；與急性肺損傷組比較，CAP干預組HO-1水平在8 h、16 h明顯升高（P<0，05），3 h升高不明顯（P>0，05），CAPZ干預組HO-1水平在8 h、16 h明顯低于急性肺損傷組（P<0，05），3 h降低不明顯（P>0，05）。見表4。

2，3 急性肺損傷組小鼠肺組織NRf2 mRNA

表達量變化及CAP、CAPZ的影響

與健康對照組比較，急性肺損傷組NRf2 mRNA水平在各時間點明顯升高（P<0，05），于8 h點達峰值，CAP對照組、CAPZ對照組與健康對照組比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0，05）；與急性肺損傷組比較，CAP干預組NRf2 mRNA水平在8 h、16 h明顯升高（P<0，05），3 h升高不明顯（P>0，05），CAPZ干預組NRf2 mRNA水平在8 h、16 h明顯低于急性肺損傷組（P<0，05），3 h降低不明顯（P>0，05）（圖1、表5）。

A：3 h各組小鼠肺組織NRf2mRNA變化；B：8 h各組小鼠肺組織NRf2mRNA變化；C：16 h各組小鼠肺組織NRf2mRNA變化；1：健康對照組，2：CAP干預組，3：CAPZ干預組，4：急性肺損傷組，5：CAP干預組，6：CAPZ干預組

2，4 急性肺損傷組小鼠肺組織NRf2蛋白表達量變化及CAP、CAPZ的影響

與同時間點健康對照組比較，急性肺損傷組NRf2蛋白水平在各時間點明顯升高（P<0，05），于8 h點達峰值，CAP對照組、CAPZ對照組與健康對照組比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0，05）；與急性肺損傷組比較，CAP干預組NRf2蛋白水平在8 h、16 h明顯升高（P<0，05），3 h升高不明顯（P>0，05），CAPZ干預組NRf2蛋白水平在8 h、16 h明顯低于急性肺損傷組（P<0，05），3 h降低不明顯（P>0，05）。見圖2。

A：3 h各組小鼠肺組織NRf2蛋白表達量變化；B：8 h各組小鼠肺組織NRf2蛋白表達量變化；C：16 h各組小鼠肺組織NRf2蛋白表達量變化；1：健康對照組，2：CAP干預組，3：CAPZ干預組，4：急性肺損傷組，5：CAP干預組，6：CAPZ干預組

2，5 各組小鼠肺組織病理學改變

光鏡下，健康對照組、CAP對照組以及CAPZ對照組肺組織結構清晰，肺泡腔內無炎性細胞浸潤，無出血，肺間質無明顯滲出；急性肺損傷組3 h損傷不明顯，但8 h、16 h可見肺泡腔大小不等，部分肺泡壁斷裂呈氣腫狀，部分增寬，肺泡毛細血管擴張，部分肺泡內可見出血，肺間質水腫，可見炎癥細胞浸潤；與急性肺損傷組相比，CAP干預組肺泡壁增厚、毛細血管擴張、炎細胞浸潤及肺間質水腫程度明顯減輕；CAPZ干預組無明顯加重。見圖3。

3 討論

雖然導致ALI/ARDS的致病因素存在差異，但各種細胞通過呼吸爆發(fā)產生大量活性氧引起氧化應激，導致機體氧化/抗氧化失衡，在其中具有重要作用。研究發(fā)現(xiàn)， 胞外SOD缺乏的失血性休克小鼠更易發(fā)生急性肺損傷，其肺內中性粒細胞和MPO活性也增加[2]，而肺組織胞外SOD過表達的失血性休克小鼠則肺損傷減輕[3]。CAT可催化胞內過氧化氫分解為O2和H₂O，從而使細胞免受過氧化氫的損害。另外MDA是細胞脂質過氧化的產物，其大小可間接反映細胞氧化損傷的程度，在臨床上血MDA水平有助于判斷膿毒癥患者預后情況。研究表明，膿毒癥小鼠肺內CAT、SOD水平顯著降低，MDA水平升高，氧化應激水平較高[4]，這一現(xiàn)象在H2S中毒大鼠肺損傷模型中也得到了驗證[5]。本實驗中內毒素誘導的急性肺損傷小鼠肺組織SOD和CAT在早期即有降低，而MDA水平則明顯升高，提示氧化應激在內毒素血癥小鼠急性肺損傷中發(fā)揮著重要作用。

NRf2是細胞氧化應激過程中的關鍵調節(jié)因子，在炎癥或氧化應激狀態(tài)下，NRf2可與其抑制劑Kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關蛋白-1（Keap1）解離，移位至核內，與“抗氧化反應元件”結合，轉錄下游目的基因[6]。已有研究證實，NRf2基因敲除的膿毒癥小鼠死亡率升高，器官損傷程度以及循環(huán)中炎癥因子的水平也較野生型升高[7]。此外，NRf2基因敲除后小鼠HO-1、NQO-1等產生減少，且較野生型小鼠更易受氧化劑損傷[8]，從基因敲除小鼠分離出的巨噬細胞也更易受氧化劑損傷[9]。HO-1是NRf2下游調節(jié)因子，其代謝產物CO和膽紅素均有細胞保護作用[10-11]。MoRse等[12]報道，內毒素所致膿毒癥小鼠吸入CO后，其血清IL-6和IL-1β水平降低，死亡率也顯著降低。也有實驗證實，HO-1的mRNA表達上調可減輕肢體缺血-再灌注損傷后心肌的氧化損傷[13]。本實驗中，內毒素血癥組小鼠肺NRf2早期升高，并與HO-1、SOD、CAT等表達密切相關，提示NRf2在急性肺損傷氧化應激中發(fā)揮著重要的作用。但是NRf2早期升高后迅速下降，肺損傷加重，機體氧化/抗氧化明顯失衡，因此上調NRf2水平可能是減輕氧化應激，治療急性肺損傷的有效措施。

TRPV1是一非選擇性陽離子電壓門控通道，主要定位于分泌P物質和降鈣素基因相關肽的傳入感覺神經纖維C和Aδ上[14-15]，主要感受傷害性刺激和有害熱，受體激動劑是辣椒素，抑制劑是抗辣椒素堿。TRPV1最初被研究者認識是在有人用克隆篩選技術從大鼠背根神經節(jié)神經元中將其克隆出來開始的[16]，但是在此之前，早已有人用其激動劑辣椒素進行過一系列研究，并且發(fā)現(xiàn)辣椒素預處理可以抑制化學刺激物如氯仿、四氯化碳、二氯鉀等所引起的脂質過氧化變化[17]。Chen等[18]發(fā)現(xiàn)，辣椒素可抑制巨噬細胞中LPS所致一氧化氮合酶以及COX-2基因的產生。此外，辣椒素3 μg/mL還可以保護紅細胞免受t-BHP所致的氧化應激損害[19]。DemiRbilek等[1]采用不同劑量辣椒素干預膿毒癥大鼠，發(fā)現(xiàn)小劑量辣椒素可以抑制大鼠血清NOx以及MDA水平，但具體機制不明。本實驗中CAP干預組抗氧化物SOD和CAT水平較急性肺損傷組顯著升高，而CAPZ干預組顯著降低，這說明用辣椒素激活TRPV1受體可以起到抗氧化作用。更為重要的是，CAP干預組NRf2和HO-1較急性肺損傷組也顯著升高，而CAPZ干預組NRf2和HO-1則較急性肺損傷組顯著降低，提示TRPV1受體對機體氧化應激的影響可能與其對NRf2的調節(jié)有關。

綜上所述，TRPV1激活后可以有效抑制內毒素血癥小鼠急性肺損傷的發(fā)生，其機制可能是通過調節(jié)NRf2及其下游的抗氧化分子來實現(xiàn)的，從而為急性肺損傷的治療提供了新的靶點和理論依據。

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（收稿日期：2013-06-07）

（本文編輯：邵菊芳）

DOI：10，3760/cma，j，issn，1671-0282，2014，01，013

基金項目：浙江省“十二五”重點學科建設計劃資助；浙江省醫(yī)學創(chuàng)新學科（11-CX26）；浙江省中醫(yī)藥重點學科（2012-XK-A28）；溫州市高層次人才創(chuàng)新技術重點資助項目

作者單位：325000 浙江省溫州，溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院急診醫(yī)學中心（南超、韓文文、劉根林、徐麗艷、邱俏檬、盧中秋）；溫州市人民醫(yī)院ICU（徐子琴）

通信作者：邱俏檬， Email：qqm@hosp1，ac，cn

P50-55