葛葉波，郭 誼，章殷希，丁美萍

單克隆免疫球蛋白病是指由單克隆漿細胞增生引起腫瘤性或有可能發(fā)展為腫瘤的一組疾病。這些疾病包括多發(fā)性骨髓瘤、原發(fā)性巨球蛋白血癥(Waldenstrom′s巨球蛋白血癥)、原發(fā)性淀粉樣變性、冷球蛋白血癥、POEMS綜合征、骨硬化性骨髓瘤以及意義未明的單克隆丙種球蛋白病(monoclonal gammopathy of undetermined significance，MGUS)。在原因未明的周圍神經病中，約10%伴發(fā)單克隆免疫球蛋白病，特別是在老年患者中。診斷為MGUS相關的周圍神經病患者約10%有潛在的血液系統(tǒng)惡性腫瘤[1]。臨床上以周圍神經病為首發(fā)癥狀的MGUS國內文獻無報道。本文報道了4例以周圍神經病為首發(fā)癥狀、后經證實為MGUS的患者，現(xiàn)對其臨床資料進行分析，并結合以往文獻，總結本病的臨床特點、電生理及實驗室檢查特點，旨在提高臨床醫(yī)生對本病的認識。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年1月—2013年7月浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院神經內科住院診治的以周圍神經病為首發(fā)癥狀，經骨髓穿刺及實驗室檢查證實為MGUS患者4例，亞急性及慢性起病。1例以雙下肢麻木起病，1例以雙下肢麻木伴乏力起病，1例以四肢乏力起病，1例以四肢麻木伴乏力起病。

1.2 方法 詳細記錄4例患者的性別、年齡、發(fā)病年齡、病程、起病部位、臨床體征(包括膝反射、深淺感覺障礙、肌力、治療及預后)、實驗室檢查(包括血常規(guī)、血生化、免疫球蛋白、血κ和λ輕鏈、尿本周蛋白、免疫固定電泳、血β2微球蛋白、腦脊液常規(guī)、腦脊液生化、骨髓穿刺、肌電圖)、治療過程及效果，并對患者進行半年至1年半的隨訪。

2 結果

2.1 臨床特征 4例患者均為中年男性，病程為3個月～10年，以四肢或雙下肢乏力起病，部分伴有麻木，體格檢查發(fā)現(xiàn)有肌力減退、感覺障礙及膝反射減弱。4例患者的具體臨床資料見表1。

2.2 實驗室檢查 4例患者血常規(guī)、肝功能、腎功能、血鉀、血鈣均在參考范圍內；均有免疫球蛋白增高及不同程度腦脊液蛋白升高；尿本周蛋白陰性；免疫固定電泳提示IgAλ型2例，IgGλ型和IgMλ型各1例；1例患者血λ輕鏈增高；3例患者血β2微球蛋白增高；骨髓穿刺結果顯示漿細胞增多，部分伴有異型及幼稚形態(tài)，具體結果詳見表2。

肌電圖檢查：例1以感覺神經傳導速度減慢+運動神經波幅降低為主，F(xiàn)波延長，波形離散，提示以軸索損害為主；例2以運動神經傳導速度減慢+感覺神經波幅降低為主，提示以脫髓鞘及軸索損害并存；例3以感覺神經波幅降低為主，提示以軸索損害為主；例4以運動神經傳導速度減慢+感覺神經波幅降低為主，提示以脫髓鞘及軸索損害并存。

表1 4例MGUS患者臨床特征

表2 4例MGUS患者相關實驗室檢查資料

注：ESR=紅細胞沉降率

2.3 治療及預后 例1采用中藥治療(具體成分不詳)，隨訪18個月因惡病質、多臟器功能不全死亡；例2采用沙利度胺50 mg每晚口服聯(lián)合潑尼松30 mg每天清晨口服治療，隨訪12個月癥狀無明顯加重；例3采用潑尼松30 mg每天清晨口服治療，隨訪10個月癥狀無明顯加重；例4采用沙利度胺50 mg每晚口服聯(lián)合潑尼松30 mg每天清晨口服治療，隨訪6個月麻木癥狀仍進行性加重。

3 討論

MGUS是血液系統(tǒng)疾病(屬于漿細胞疾病)，其在50歲以上的白種人中發(fā)病率為3.2%。隨著年齡增加，MGUS的發(fā)病率增高，70歲以上人群發(fā)病率可達5.3%[2]；并且每年進展為多發(fā)性骨髓瘤或血液系統(tǒng)惡性腫瘤的風險為1%。男性MGUS發(fā)病率高于女性[3]。

3.1 MGUS的臨床表現(xiàn) 單克隆免疫球蛋白病分為重鏈型(包括IgA、IgG、IgM、IgD、IgE)和輕鏈型(包括κ型或λ型)。在MGUS中，IgM MGUS并發(fā)周圍神經病的機會最多，其次是IgG MGUS，最少見的是IgA MGUS，而IgD MGUS和IgE MGUS非常罕見。本組4例患者中發(fā)現(xiàn)IgA MGUS 2例，IgG MGUS及IgM MGUS各1例，可能是與本組患者是以周圍神經病為首發(fā)癥狀的MGUS，而不是研究MGUS人群中伴發(fā)周圍神經病的重鏈類型有關。

MGUS伴發(fā)周圍神經病可有不同的臨床表現(xiàn)，包括對稱性多發(fā)性神經病、多發(fā)單神經病、單神經病和腦神經麻痹。本組4例患者均表現(xiàn)為多發(fā)性神經病。在MGUS相關的周圍神經病中，有3種不同類型：(1)遠端獲得性對稱性脫髓鞘性神經病(DADS)，表現(xiàn)為隱匿起病，遠端為主，主要表現(xiàn)為感覺障礙癥狀，伴隨輕度乏力。本組患者中例2及例4屬于此型。(2)類似于慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經病，有近端及遠端同時受累。本組患者中例1即為該型。(3)軸索型感覺運動周圍神經病。本組患者中例3為該型。

有文獻報道，IgM MGUS相關周圍神經病臨床表現(xiàn)以遠端的、慢性進行性感覺障礙為主，常伴有震顫，幾乎沒有乏力癥狀[4]。這與抗髓鞘相關糖蛋白抗體(抗MAG抗體)的存在有關，超過50%的IgM MGUS患者存在該抗體，而在IgA或IgG MGUS患者中很少見。本研究有1例IgM MGUS，其臨床表現(xiàn)符合上述特點，但無肢體震顫，遺憾的是未行抗MAG抗體檢查。文獻報道IgG MGUS及IgA MGUS相關周圍神經病主要表現(xiàn)為運動癥狀，為近端及遠端乏力，可伴有感覺異常，多數(shù)呈對稱性[5-6]。臨床上很難與慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經根神經病(chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy，CIDP)區(qū)別。本文2例IgA MGUS患者為對稱起病，均有乏力癥狀，1例有感覺障礙，與文獻報道相符，而1例IgG MGUS患者為不對稱起病，有感覺障礙而無乏力癥狀，有不典型之處。

3.2 實驗室檢查 MGUS診斷標準于2010年由國際骨髓瘤工作組(international myeloma working group，IMWG)制定為[7]：血清單克隆蛋白<30 g/L，骨髓漿細胞<10%，缺乏由漿細胞增殖異常造成的終末器官損害，如高鈣血癥、腎功能不全、貧血及溶骨性改變，以上3條必須全部滿足才可診斷為MGUS。更為重要的是尿中沒有或僅有微量的M蛋白，且不發(fā)生其他異常癥狀。本組4例患者的血常規(guī)、肝腎功能、血鉀、血鈣均正常；均有免疫球蛋白增高及不同程度腦脊液蛋白升高，尿本周蛋白陰性；骨髓穿刺顯示漿細胞增多，部分伴有異型及幼稚形態(tài)。另有研究發(fā)現(xiàn)單克隆丙種球蛋白相關周圍神經病患者中有75%～86%出現(xiàn)腦脊液蛋白增高[8-9]，提示周圍神經病可能與免疫機制相關。本組4例患者的腦脊液蛋白均輕度升高。而且3例患者血β2微球蛋白增高，該指標增高的臨床意義為：(1)腎功能減退；(2)惡性腫瘤、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴性白血病、惡性淋巴瘤；(3)免疫疾患系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、斯約格倫(Sj?gren)綜合征、類風濕性關節(jié)炎、類肉瘤病、AIDS；(4)器官移植排斥反應。

在電生理方面，IgM MGUS表現(xiàn)為對稱的遠端傳導速度減慢，以感覺受累為主，遠端運動潛伏期延長，無傳導阻滯。本文1例患者肌電圖檢查表現(xiàn)為感覺神經受累，波幅降低為主。IgA或IgG MGUS相關周圍神經病神經電生理表現(xiàn)與CIDP[10]相似，表現(xiàn)為周圍神經傳導速度減慢、傳導阻滯及異常波形離散。本文3例患者肌電圖表現(xiàn)均有神經傳導速度減慢，波幅降低，1例出現(xiàn)F波延長及波形離散。

3.3 治療及預后 目前MGUS相關周圍神經病的治療方法有皮質類固醇激素、靜脈免疫球蛋白和血漿置換。另外，還可應用利妥昔單抗、免疫抑制劑、免疫調節(jié)劑治療。在治療方法的選擇上，對于IgM MGUS相關周圍神經病，如果無血液系統(tǒng)改變及重要神經功能損害，則無需進行免疫治療，只需對癥處理。對于患者出現(xiàn)顯著的慢性進行性的神經功能損害，則需要給予免疫抑制劑或免疫調節(jié)劑，最常選用的是靜脈免疫球蛋白和血漿置換，尤其是進展快或臨床過程類似典型CIDP表現(xiàn)的患者[11]。本組有1例IgM MGUS患者應用免疫調節(jié)劑沙利度胺聯(lián)合潑尼松治療，癥狀控制不理想。對于IgA或IgG MGUS相關周圍神經病的治療目前尚未統(tǒng)一，有研究表明血漿置換在短期內可能有效[12]。本組IgA MGUS(例2)和IgG MGUS(例3)患者給予免疫調節(jié)劑及激素治療后臨床癥狀有改善。例1給予的是中藥治療，療效較差，病情進行性加重，發(fā)病18個月因惡病質、多臟器功能不全死亡?？偟膩碚f，應用免疫調節(jié)劑及激素治療可能有效，但尚需更多的試驗驗證。

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提示：以周圍神經病為首發(fā)癥狀的MGUS常呈亞急性及慢性起病，表現(xiàn)為四肢麻木乏力，肌電圖提示存在周圍神經損害表現(xiàn)，免疫固定電泳提示單克隆丙種球蛋白增高,可試用皮質類固醇激素、靜脈免疫球蛋白和血漿置換治療。對于亞急性、慢性周圍神經病，除常見的CIDP、副腫瘤綜合征等外，要識別周圍神經病患者免疫球蛋白的存在，尤其是中老年患者，完善血清免疫球蛋白檢測可能會發(fā)現(xiàn)相關疾病，如MGUS、原發(fā)性淀粉樣變性、多發(fā)性骨髓瘤、骨硬化性骨髓瘤、原發(fā)性巨球蛋白血癥、冷球蛋白血癥、淋巴瘤、Castleman病、慢性白血病等。歐洲神經學會聯(lián)盟(EFNS)和周圍神經學會(PNS)[13]也指出需要篩選不明原因的外周神經病變的MGUS患者，每年監(jiān)測免疫球蛋白水平，免疫球蛋白水平增高可能提示惡性變。通過免疫固定電泳檢測血或尿中的單克隆蛋白，可協(xié)助診斷。另外，每年需檢測尿本周蛋白、血肌酐、血鈣、血β2微球蛋白等指標，定期進行評估。

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