楊周生鄭萍

（1廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院藥學(xué)部，廣西 南寧530021；2南方醫(yī)科大學(xué)附屬南方醫(yī)院藥學(xué)部，廣東 廣州 510515）

風(fēng)濕性心臟病二尖瓣置換術(shù)后的患者需長(zhǎng)期口服華法林以防止血栓的形成和發(fā)展，其抗凝效果通過凝血酶原時(shí)間（PT）和國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率（INR）來評(píng)估。華法林是一種雙香豆素類藥物，在肝臟內(nèi)經(jīng)細(xì)胞色素 P450系統(tǒng)（CYP1A2，2C9，2C19和3A4等同工酶參與）代謝，代謝物無抗凝作用。華法林達(dá)到特定抗凝作用所需要的劑量有很大的個(gè)體差異，許多因素（如年齡、飲食、現(xiàn)有疾病和合并用藥等）可影響患者對(duì)華法林的反應(yīng)。鑒于華法林的特性，它與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)的相互作用較多、較復(fù)雜，或增加其抗凝作用，甚至造成嚴(yán)重出血或使其抗凝作用減弱?，F(xiàn)就1例二尖瓣置換術(shù)后合并快速型心房顫動(dòng)患者使用胺碘酮而增強(qiáng)華法林抗凝作用的病例進(jìn)行分析，探討臨床藥師在病房工作中的切入點(diǎn)。

1 病例資料

患者，女，45歲。因反復(fù)胸悶、心悸35年，加重3月余，于2011年11月7日入院?；颊?0歲時(shí)無明顯誘因出現(xiàn)胸悶、心悸等不適，診斷為“風(fēng)濕性心臟病”，予對(duì)癥治療。1987年在我院胸外科行二尖瓣置換術(shù)（金屬瓣），出院后一直口服華法林片，未定期復(fù)查INR。近10年來患者胸悶、心悸陣發(fā)性發(fā)作，每次持續(xù)幾秒到幾分鐘不等，可自行緩解，無明顯胸痛、頭暈、頭痛、咳嗽、呼吸困難等不適，曾于2006年1月就診我院心內(nèi)科，予口服苯妥英鈉片、美托洛爾片、華法林片等治療，病情好轉(zhuǎn)出院。近3個(gè)月來患者再次出現(xiàn)胸悶、心悸，每次持續(xù)幾分鐘，可自行緩解，無胸痛、頭暈、咳嗽等不適，為進(jìn)一步診治就診我院。

入院體格檢查結(jié)果：體溫 36.2℃，脈搏 98次/min，呼吸18次/m in，血壓114/78mmHg。雙肺呼吸音清晰，未聞及干、濕性啰音。心率135次/min，心律絕對(duì)不齊，心尖部可聞及奔馬律及金屬拍擊音，心音強(qiáng)弱不等。11月7日INR為1.96，血常規(guī)、白蛋白、C-反應(yīng)蛋白、肝腎功能、甲狀腺功能均正常。B型鈉尿肽前體（PRO-BNP）為460.5 pg/m L，類風(fēng)濕因子和抗鏈球菌溶血素“O”未見異常。心電圖顯示：快速型心房顫動(dòng)。診斷為：風(fēng)濕性心臟病，二尖瓣置換術(shù)后，心房纖顫，心功能2級(jí)。

入院后給予口服美托洛爾片、地高辛片控制心室率，華法林片抗凝，胺碘酮片轉(zhuǎn)復(fù)心律，用藥情況詳見表1。11月20日測(cè)得INR為7.81，遂停華法林片，給予維生素K1注射液拮抗；11月23日測(cè)定 INR為 1.41；11月 27日測(cè)得INR為 2.51?；颊?11月 29日出院，并帶以下藥物：華法林片1.5 mg，qd，呋塞米片、安體舒通片、美托洛爾片、培哚普利片、埃索美拉唑腸溶片等，按說明書服用。

2 分析與討論

2.1 該患者INR急劇升高可能的原因有哪些

影響華法林抗凝效果的因素很多，主要包括種族、遺傳、合用藥物、疾病狀態(tài)及飲食等方面[1-2]。該患者女性，45歲，自1987年二尖瓣置換術(shù)以來一直口服華法林（芬蘭）3 mg/d至今，期間未監(jiān)測(cè)INR，本次入院時(shí)測(cè)得INR為1.96，說明INR值雖未達(dá)到治療目標(biāo)值（2.5～3.5），但一直比較穩(wěn)定。入院后先后給予華法林2.5 mg（國(guó)產(chǎn)）5 d，3 mg（芬蘭）9 d后，并同時(shí)給予胺碘酮、地高辛、美托洛爾等藥物治療。入院第13 d測(cè)得INR為7.81。由此可見，入院后INR急劇升高與種族和遺傳無關(guān)，可能與合并用藥、疾病狀態(tài)及飲食有關(guān)。

2.1.1 合并用藥 合并用藥對(duì)華法林抗凝作用的影響總的來說有以下兩方面：①藥動(dòng)學(xué)相互作用，影響華法林吸收、分布、代謝、排泄等各環(huán)節(jié)；②藥效學(xué)相互作用，影響華法林抗凝機(jī)制中的維生素K，影響血小板功能[1-3]等。該患者入院后主要給予了口服胺碘酮片、地高辛片、美托洛爾片、呋塞米片、螺內(nèi)酯片和培哚普利片等藥物治療，文獻(xiàn)報(bào)道[4-7]美托洛爾、培哚普利、呋塞米、螺內(nèi)酯、地高辛與華法林沒有明顯的相互作用，而胺碘酮可以明顯增強(qiáng)華法林的抗凝效果，升高INR。故引起該患者INR急劇升高的藥物最有可能是胺碘酮。胺碘酮及其代謝產(chǎn)物使肝內(nèi)代謝的立體選擇性改變，通過抑制細(xì)胞色素P450酶2C9（CYP2C9和細(xì)胞色素P450酶1A2（CYP1A2）活性，從而同時(shí)抑制華法林R型或S型異構(gòu)體的氧化代謝，增強(qiáng)華法林的抗凝作用。該作用自兩藥聯(lián)用后4～6 d發(fā)揮作用[7-9]。

表1 患者用藥情況

2.1.2 飲食 食物中維生素K主要來源于綠色蔬菜，如菠菜、生菜、甘藍(lán)、花菜、胡蘿卜等。當(dāng)患者突然改變飲食習(xí)慣，就有可能使得體內(nèi)吸收的維生素K量發(fā)生較大的變化，從而改變?nèi)A法林鈉的抗凝作用。經(jīng)臨床藥師詢問，該患者平時(shí)在家中一般多食蔬菜，本次入院后食欲減退（經(jīng)臨床藥師分析是胺碘酮引起的不良反應(yīng)），較少食蔬菜，故患者這次入院飲食的改變可能會(huì)增加華法林的抗凝作用，成為INR升高的可能原因之一。

2.1.3 疾病 發(fā)熱、甲狀腺功能亢進(jìn)、慢性肝臟疾病和病毒性肝炎患者以及長(zhǎng)期腹瀉、營(yíng)養(yǎng)不良患者影響華法林的抗凝作用。該患者沒有上述疾病，故疾病引起的INR急劇升高的可能性不大。

綜上所述，患者本次入院后INR急劇升高的原因有兩方面，第一方面，胺碘酮通過抑制華法林代謝，增強(qiáng)華法林的抗凝作用，引起INR增高；第二方面，患者入院后飲食的改變也是導(dǎo)致INR的升高的次要原因。

2.2 該患者 INR升高超過目標(biāo)治療范圍時(shí)，靜脈使用維生素K1注射液拮抗是否適宜

有3種方法能降低已經(jīng)升高的INR，分別是停用華法林、使用維生素 K1、輸注新鮮血漿或者濃縮的凝血酶原制劑。2001年美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)（ACCP）對(duì)于出血或者有潛在出血危險(xiǎn)而需要降低INR的雙香豆素抗凝治療的指南中指出INR在5～9，患者沒有出血，也沒有導(dǎo)致出血的危險(xiǎn)因素，可以停用華法林1～2 d，當(dāng)INR降至治療范圍時(shí)再以較小的劑量重新給予。對(duì)于出血危險(xiǎn)性較高的患者給予口服維生素Kl片（1～2.5mg）并停用華法林。另規(guī)定[10]給予口服維生素Kl后應(yīng)在24 h內(nèi)復(fù)查INR，若INR值繼續(xù)升高，則應(yīng)追加維生素Kl。如果需要快速逆轉(zhuǎn)INR，如手術(shù)或拔牙，可口服維生素K12～4mg，使INR在24 h內(nèi)明顯下降，如果仍然很高，可再口服維生素K11～2mg。

該患者11月20日INR為7.81，臨床藥師經(jīng)過詢問與查體，患者無牙齦出血、皮膚淤點(diǎn)，無鼻出血、血尿、黑便，無咯血、嘔血。無消化道潰瘍和出血史，未合并使用激素、非甾體抗炎藥和抗抑郁藥，未聯(lián)合多種抗血小板或抗凝藥，無吸煙、飲酒史等引起出血的危險(xiǎn)因素。由于華法林停藥數(shù)天INR下降（停用4～5 d后，原為2.0～3.0的INR可下降到正常范圍）。相比之下，口服維生素K11.0～2.5 mg比單獨(dú)停用華法林能更快地使INR在24 h內(nèi)降至5以內(nèi)?？紤]到縮短住院日，該患者可使用維生素K1。維生素K1的理想劑量是既能迅速降低INR達(dá)到安全范圍（但不低于有效范圍），同時(shí)不產(chǎn)生過敏反應(yīng)及對(duì)華法林抵抗。雖然大劑量維生素K1（10 mg）有效，但是它可能過度降低INR并引起華法林抵抗達(dá)1周以上，且靜脈注射可能產(chǎn)生過敏反應(yīng)。維生素K1口服給藥效果可靠，在安全性和有效性方面優(yōu)于腸道外給藥。在1項(xiàng)接受華法林治療的62例患者的前瞻性研究中，INR值在4～10，停用華法林并口服維生素K1片1 mg，24 h后95%的患者INR降低，85%的患者INR小于4，35%的患者INR小于1.9，無1例表現(xiàn)出再用華法林時(shí)的抵抗[1]。試驗(yàn)證明當(dāng)INR在4～10，口服維生素K11.0～2.5mg已經(jīng)足夠。靜脈使用維生素K1（10 mg）注射液主要用于嚴(yán)重的出血或華法林過量（INR＞20）而需要快速逆轉(zhuǎn)抗凝。因此，該患者不需要靜脈使用維生素K1（10 mg）注射液，只需口服維生素 K1片 1.0～2.5 mg，24 h內(nèi)復(fù)查INR，再做處理。

2.3 該患者經(jīng)使用維生素 K1注射液拮抗華法林后，INR降到目標(biāo)治療范圍以下，華法林治療方案是否合適

患者11月20日靜脈使用維生素K1注射液10 mg拮抗1次，停華法林3 d后，11月23日測(cè)得INR為1.41。醫(yī)生給予華法林3 mg/d。臨床藥師考慮到雖然胺碘酮片已從3次/d減為2次/d，但華法林片仍需以較小的劑量開始。為防止INR再次超過目標(biāo)范圍，建議減少劑量，醫(yī)生采納，調(diào)整為1.5 mg/d，3mg/隔日，用藥4 d后于11月27日測(cè)得INR在2.51。雖然患者11月29日停用胺碘酮，臨床藥師考慮到胺碘酮和華法林相互作用持續(xù)至停藥后數(shù)周或數(shù)月[5-7]，故建議調(diào)整華法林片為1.5 mg/d，醫(yī)生采納?；颊哂?1月29日出院，臨床藥師囑咐患者出院第1周應(yīng)監(jiān)測(cè)3次，如果INR值持續(xù)穩(wěn)定，可減少為每周監(jiān)測(cè)1次，直到第4周。以后可每4周查1次INR。同時(shí)囑咐患者平時(shí)飲食要規(guī)律，注意葷素搭配，不要酗酒，并教會(huì)患者出血并發(fā)癥的自我觀察方法。

3 小結(jié)

華法林作為口服抗凝藥物，廣泛應(yīng)用于人工心臟瓣膜、房顫、動(dòng)靜脈栓塞和不穩(wěn)定型心絞痛患者[11]。華法林的理想治療效果主要取決于是否將INR值維持在治療窗內(nèi)。由于華法林抗凝作用受到藥物、食物以及個(gè)體差異等多種因素的影響，所以常會(huì)出現(xiàn)抗凝不足或者出血傾向。這需要在使用華法林過程中了解這些因素，做到及時(shí)預(yù)防和監(jiān)測(cè)。該患者初次使用胺碘酮，10 d后，INR從1.96升至7.81。胺碘酮和華法林合用時(shí)應(yīng)減少華法林劑量，具體劑量調(diào)整的相關(guān)文獻(xiàn)較少，有報(bào)道[12]靜脈滴注胺碘酮后，華法林的劑量應(yīng)減少1/3～1/2。由于個(gè)體差異的存在，合并用藥時(shí)應(yīng)結(jié)合各種情況具體分析，不能忽略胺碘酮副作用對(duì)患者飲食的影響，綜合各種因素，及時(shí)調(diào)整劑量，注意監(jiān)測(cè)，避免INR較大波動(dòng)。因此臨床藥師應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注華法林使用患者的監(jiān)護(hù)和教育，關(guān)注藥品不良反應(yīng)的發(fā)生。

INR和出血的危險(xiǎn)性密切相關(guān)。當(dāng)INR大于4時(shí)，出血危險(xiǎn)性增加，當(dāng)INR大于5時(shí)，出血危險(xiǎn)性明顯增加。但是即使INR值過度延長(zhǎng)，出血的絕對(duì)危險(xiǎn)仍然很低。由于沒有臨床試驗(yàn)比較降低INR 3種方法的效果，選擇哪種方法很大程度上依賴于臨床判斷。故有必要了解INR升高程度與出血危險(xiǎn)的相關(guān)性、患者是否有出血和引起出血的危險(xiǎn)因素、是否需要急診手術(shù)或拔牙、維生素K1給藥方式、劑量對(duì)華法林和INR的影響等因素。

ACCP華法林使用指南[10]指出：對(duì)于換瓣手術(shù)（金屬瓣膜）患者，建議 INR控制在 2.5～3.5。不推薦使用初始沖擊量，否則可能使蛋白C活性下降，造成一過性高凝狀態(tài)，甚至導(dǎo)致血栓合并癥。用藥前第3天也必須測(cè)定INR。另外給予大劑量的維生素Kl后重新應(yīng)用華法林，應(yīng)同時(shí)給予低分子肝素直至維生素K1的作用被反轉(zhuǎn)且患者恢復(fù)華法林敏感性，INR降到目標(biāo)范圍。該患者INR下降到正常后，華法林應(yīng)以小劑量開始，并注意胺碘酮停藥后仍與華法林存在長(zhǎng)期相互作用，需密切監(jiān)測(cè)INR，直到INR穩(wěn)定。在此，臨床藥師做好患者出院教育，非常重要。

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