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氯沙坦影響大鼠心肌梗死后心室重塑的機制研究*

2014-03-03 08:28:50崔貞玉韓素霞馮磊董曉光郭李平常建梅
中國循環(huán)雜志 2014年8期
關鍵詞:氯沙坦重塑小劑量

崔貞玉,韓素霞,馮磊,董曉光,郭李平,常建梅

氯沙坦影響大鼠心肌梗死后心室重塑的機制研究*

崔貞玉**,韓素霞,馮磊,董曉光,郭李平,常建梅

目的:探討血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)2對大鼠心肌梗死(MI)后心肌組織中血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)的表達與心肌重塑的影響,進一步闡明氯沙坦對大鼠MI后心肌重塑的作用機制。

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2;心肌梗死;血管緊張素Ⅱ;心肌重塑;氯沙坦

(Chinese Circulation Journal, 2014,29:629.)

心血管疾病嚴重危害著人類健康,據(jù)《中國心血管病報告》我國心血管疾病患者已達2.3億,每年約300萬人死于心血管病,位居死亡原因首位,發(fā)病率不斷增加。統(tǒng)計資料顯示,全球每年有1700萬人死于心血管疾病,其中一半以上死于急性心肌梗死(AMI)。近十年來,我國AMI的發(fā)病率呈明顯上升趨勢,已接近國際平均水平。AMI起病突然,急性期死亡率約為30%[1]。眾所周知,血管緊張素轉(zhuǎn)化酶-血管緊張素Ⅱ-血管緊張素Ⅱ1型受體(ACE-AngⅡ-AT1)受體軸可使全身微動脈和靜脈收縮,動脈血壓增高,回心血量增加,AngⅡ是已知最強的縮血管活性物質(zhì)之一。AngⅡ與AT1結(jié)合,介導了心室重塑過程中一系列生物化學反應[2]。2000 年歐洲D(zhuǎn)onoghue 等[3]報道了一種新發(fā)現(xiàn)的與人類ACE相關的羧肽酶, 稱之為血管緊張素轉(zhuǎn)換酶 (ACE) 2,ACE2 在結(jié)構(gòu)上有42%的成分與ACE 保持一致。自發(fā)現(xiàn)ACE2 以來,越來越多的證據(jù)顯示,ACE2在調(diào)節(jié)心臟和血管生理功能方面發(fā)揮重要作用。本文探討ACE2對大鼠心肌梗死(MI)后心肌組織中AngⅡ的表達與心肌重塑的影響,進一步闡明氯沙坦對大鼠MI后心肌重塑的作用機制。

1 材料與方法

材 料:2012-03至2013-12選 取SPF級、 體 重(200±20) g、雄性SD大鼠32只(購自新疆醫(yī)科大學實驗動物研究中心;倫審號:IACUC-20121127010);氯沙坦鉀片(杭州默沙東制藥有限公司生產(chǎn))。

大鼠心肌梗死(MI)模型的建造:將大鼠采用隨機數(shù)字表法隨機分為4組:假手術(shù)組、MI組、MI+氯沙坦小劑量組和MI+氯沙坦大劑量組,每組8只。術(shù)前禁食12 h。將氯胺酮、阿托品、地西泮各1支混合后稀釋一倍,按4 ml/kg腹腔內(nèi)麻醉,固定,記錄心電圖。經(jīng)口腔行氣管插管,接呼吸機。消毒切口,鋪無菌單,在左側(cè)2、3肋間開胸,于左心耳右下緣1 mm、肺動脈圓錐左緣處用6號帶針縫線結(jié)扎冠狀動脈前降支,心電圖顯示不同肢體導聯(lián)QRS波增寬增高,ST段弓背向上抬高0.2 mV以上。肉眼觀察結(jié)扎后梗死區(qū)變蒼白,則提示結(jié)扎成功。結(jié)扎成功后關胸。假手術(shù)組在心臟相應部位掛線,不結(jié)扎。4組術(shù)后24 h內(nèi)給予嗎啡4 mg/(kg.6 h)肌注鎮(zhèn)痛,術(shù)后3天連續(xù)給予青霉素50萬IU/(kg.d)肌注預防感染。于術(shù)后24 h開始灌胃給藥,給藥期1個月。假手術(shù)組和MI組給予蒸餾水等量灌胃,MI+氯沙坦小劑量組給予氯沙坦10 mg/(kg.d),MI+氯沙坦大劑量組給予氯沙坦20 mg/(kg.d)。

超聲心動圖檢查:心肌取材前,各組大鼠行超聲心動圖檢查,測量指標有:左心室收縮末期容積(LVESV)、左心室舒張末期容積(LVEDV)。計算左心室射血分數(shù)(LVEF)。

左心室重量指數(shù)測定及取材:完成血流動力學測定后,將大鼠稱重,腹腔內(nèi)麻醉后腹主動脈放血致死,迅速打開胸腔,在心臟未停跳之前注入10% KCl液2~3 ml,使心臟于舒張末期停跳,取出心臟置于冰鹽水中,沖洗干凈,沿室間隔剪去右心室,濾紙吸干后稱取左心室(包括室間隔)重量,計算左心室重量指數(shù)(LVMI)。最后,將左心室即心尖部心肌組織縱剖為二,分別置于液氮和4%多聚甲醛中保存。

心肌組織形態(tài)學觀察:組織于4%多聚甲醛中固定,24 h后換一次液,48 h后進行石蠟包埋,切片。行蘇木素伊紅(HE)染色,光鏡下觀察心肌組織梗死后心肌細胞腫脹、壞死和炎癥細胞浸潤情況。

定量逆轉(zhuǎn)錄—聚合酶鏈反應(RT-PCR):用Trizol試劑盒(瑞士roche公司)按說明書抽提心肌組織總RNA,逆轉(zhuǎn)錄試劑盒(瑞士roche公司)將1 μg RNA按其說明書逆轉(zhuǎn)錄為cDNA,最后以cDNA為模板進行PCR擴增。引物設計參考文獻,由上海生工公司合成并純化,ACE2引物: 上 游 5'-GTGGAGCACTGACTGGAGC-3',下 游 5'-GACAGGAGGCTCGTAAGGTG-3',擴 增 片 段 長: 403 bp;AngⅡ 引 物: 上 游5'-TTGGGTGCTGAGGCAAATCT-3', 下 游5'-TTGGGTGCTGAGGCAAATCT-3', 擴 增 片段長:244 bp;β肌動蛋白(β-actin)引物:上游 5’-CCCTGTGCTGCTCACCGA-3’, 下 游5’-ACAGTGTGGGTGACCCCGTC-3’,擴增片段長度:186 bp。β-actin的反應體系為40μl,AngⅡ和ACE2的反應體系為25 μl。目的基因的擴增條件:95℃下預變性5 min后,95℃變性30 s,最適退火溫度30 s,72℃延伸30 s,35個循環(huán)后,72℃延伸7 min。其中AngⅡ、ACE2和β-actin的退火溫度分別為60℃、55℃、57℃。取5 μl PCR產(chǎn)物于2%瓊脂糖凝膠85 V電泳30 min。凝膠用全能型凝膠成像分析儀(美國Bio-Rad公司)攝像,錄入計算機,用凝膠成像分析系統(tǒng)分析電泳條帶的面積和平均灰度,計算樣本的灰度值(面積×平均灰度),以各組β- actin灰度值為內(nèi)參照,計算各指標的mRNA的相對表達量(相對灰度%)。

蛋白印跡(Western blot)法:用Western blot法檢測心肌組織內(nèi)ACE2和AngⅡ的蛋白表達量。提取心肌蛋白:取冷凍待用的心肌組織,加入10倍體積的蛋白裂解液+蛋白酶抑制劑,組織勻漿器勻漿,冰上裂解30 min后,超聲粉碎機超聲2 min,13000 r/min離心收集上清。用BCA蛋白定量試劑盒(北京天根公司)測定總蛋白含量,操作方法按照試劑盒說明書進行。確定電泳上樣量50 μg,行聚丙烯酰氨凝膠電泳,積層膠電壓80 V 15 min,分離膠電壓120 V 1 h。電泳后用濕轉(zhuǎn)法轉(zhuǎn)膜5 h,將蛋白轉(zhuǎn)移NC膜上。3%脫脂牛奶封閉1 h。膜用ACE2(1:1000,多克隆鼠抗)、AngⅡ(1:200,多克隆兔抗)抗體于4℃孵育過夜。以β-actin(1:500,多克隆鼠抗)作為內(nèi)參對照。0.05%TBST洗液洗膜3次,每次5 min。分別以對應二抗常溫孵育2 h。再用0.05%TBST洗膜3次,每次5 min。底物二氨基聯(lián)苯胺(DAB)呈色法顯色。各蛋白表達水平經(jīng)全能型凝膠成像分析儀檢測分析其吸光度值(A值),并以其內(nèi)參的比值作為半定量指標進行各組間的比較。

統(tǒng)計學方法:所有統(tǒng)計數(shù)據(jù)均采用Excel軟件及統(tǒng)計軟件SPSS 16.0處理。數(shù)據(jù)采用表示,兩組間比較采用t檢驗。多組間差異采用方差分析。多組間兩兩比較采用q檢驗。以 P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

大鼠心肌梗死前后心電圖結(jié)果:大鼠MI后與MI前相比, ST段抬高,QRS波增寬顯著。圖1

圖1 大鼠心肌梗死前、后心電圖結(jié)果

超聲心動圖結(jié)果:①MI組與假手術(shù)組比較,左心室重量指數(shù)升高、左心室射血分數(shù)降低,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05);②MI+小劑量氯沙坦組與MI組比較,左心室重量指數(shù)降低、左心室射血分數(shù)升高,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05);③ MI+大劑量氯沙坦組與MI+小劑量氯沙坦組比較,左心室重量指數(shù)降低、左心室射血分數(shù)升高,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。表1

表1 各組大鼠超聲心動圖結(jié)果比較

表1 各組大鼠超聲心動圖結(jié)果比較

注:與假手術(shù)組比較*P<0.05;與MI組比較ΔP<0.05;與MI+小劑量氯沙坦組▲P<0.05。MI:心肌梗死

MI+大劑量氯沙坦組 (n=8)體重 (g) 305.3±11.4 268.3±18.8 282.9±16.7 284.8±17.1左心室重量 (mg) 667.3±65.8 795.7±86.3 752.8±78.4 721.9±80.2左心室重量指數(shù) (mg/g) 2.15±0.39 3.12±0.22* 2.79±0.26Δ 2.46±0.21▲左心室收縮末容積 (ml) 0.26±0.56 0.67±0.29 0.57±0.27 0.41±0.24左心室舒張末容積 (ml) 0.92±0.21 1.26±0.52 1.23±0.43 1.03±0.29左心室射血分數(shù) (%) 69.34±2.3 44.83±2.6* 52.20±3.9Δ 60.21±4.1▲參數(shù) 假手術(shù)組(n=8) MI組(n=8) MI+小劑量氯沙坦組 (n=8)

病理形態(tài)變化:HE染色顯示MI組梗死區(qū)心肌細胞腫脹、變形、破裂、排列雜亂,細胞質(zhì)流入細胞間隙,幾乎沒有明顯的殘存心肌細胞,細胞間質(zhì)增生,炎癥細胞浸潤明顯;MI+氯沙坦大劑量組心肌細胞壞死少見,細胞腫脹減輕,心肌纖維排列紊亂,部分肌纖維斷裂,伴少量炎性細胞浸潤;MI+氯沙坦小劑量組居中;假手術(shù)組心肌纖維排列規(guī)則,無病理改變(圖2)。

RT-PCR結(jié)果(PCR條帶灰度值):①心尖部心肌組織ACE2/β-actin的表達量:MI組高于假手術(shù)組;MI+小劑量氯沙坦組和MI+大劑量氯沙坦組均高于MI組,且MI+大劑量氯沙坦組較MI+小劑量氯沙坦組升高更顯著,組間比較差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)。②心尖部心肌組織AngⅡ/β-actin的表達量:MI組高于假手術(shù)組;MI+小劑量氯沙坦組和MI+大劑量氯沙坦組均低于MI組,且MI+大劑量氯沙坦組較MI+小劑量氯沙坦組降低更顯著,組間比較差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)。表2、圖3、4

圖2 各組大鼠心肌組織蘇木素伊紅染色結(jié)果(×400)

表2 逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應條帶灰度值及蛋白印跡條帶灰度值(n=8,

表2 逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應條帶灰度值及蛋白印跡條帶灰度值(n=8,

注:與假手術(shù)組比較*P<0.05;與MI組比較ΔP<0.05;與MI+小劑量氯沙坦組比較▲P<0.05。RT-PCR:逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應 Western bolt:蛋白印跡 ACE2/β-actin:血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2/ β肌動蛋白 AngⅡ/β-actin:血管緊張素II/β肌動蛋白 MI:心肌梗死

參數(shù) 假手術(shù)組 MI組 MI+小劑量氯沙坦組 MI+大劑量氯沙坦組RT-PCR結(jié)果ACE2/β-actin 0.16±0.02 0.38±0.03* 0.40±0.05Δ 0.69±0.12▲AngⅡ/β-actin 0.14±0.03 0.60±0.06* 0.30±0.02Δ 0.24±0.04▲Western blot結(jié)果ACE2/β-actin 0.41±0.05 0.85±0.11* 1.13±0.19Δ 1.29±0.14▲AngⅡ/β-actin 0.07±0.01 0.38±0.07* 0.22±0.09Δ 0.09±0.03▲

圖3 各組大鼠血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2的逆轉(zhuǎn)錄—聚合酶鏈反應結(jié)果

圖4 各組大鼠血管緊張素Ⅱ的逆轉(zhuǎn)錄—聚合酶鏈反應結(jié)果

Western blot結(jié)果(Western blot條帶灰度值):心尖部心肌組織ACE2/β-actin的表達量:MI組高于假手術(shù)組;MI+小劑量氯沙坦組和MI+大劑量氯沙坦組均高于MI組,且MI+大劑量氯沙坦組較MI+小劑量氯沙坦組升高更顯著,組間比較差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)。心尖部心肌組織AngⅡ/ β-actin的表達量:MI組高于假手術(shù)組;MI+小劑量氯沙坦組和MI+大劑量氯沙坦組均低于MI組,且MI+大劑量氯沙坦組較MI+小劑量氯沙坦組降低更顯著,組間比較差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)。表2、圖5、6

圖5 各組大鼠血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2的蛋白表達結(jié)果

圖6 各組大鼠血管緊張素‖的蛋白表達結(jié)果

3 討論

AMI后心室重塑主要表現(xiàn)為梗死區(qū)膨展和非梗死區(qū)失代償性肥厚,嚴重影響了心臟的收縮和舒張功能。本研究以左心室收縮末期容積、左心室舒張末期容積和左心室射血分數(shù)來反映心功能,以左心室重量和左心室重量指數(shù)反映心肌肥厚程度,以病理結(jié)果反映心肌細胞損傷程度。結(jié)果提示AMI導致了明顯的心室重塑和心臟功能損害。以往研究提示AngⅡ在心肌梗死后心室重塑中起重要的作用。AMI后,心肌局部AngⅡ增加,可導致膠原合成增加,加速心肌纖維化的進程[4]。本研究中,MI組心肌組織AngⅡ水平明顯高于假手術(shù)組,ACE2表達量較假手術(shù)組略有增加,進一步證實了急性MI后心室重塑和心功能受損與心肌組織中 腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的激活有關。根據(jù)以往研究推測MI組ACE2升高是由心肌梗死后慢性長期的組織修復導致[5]。

近年來研究發(fā)現(xiàn)了RAS系統(tǒng)中一些新成員,如腎素受體、Ang 1-7及其受體Mas、Ang2-7、Ang3-7、AngⅢ、AngⅣ等。在這些新發(fā)現(xiàn)的成員中,ACE2、Ang1-7及其受體MAS構(gòu)成了一個新的RAS分支:ACE2-Ang1-7-MAS受體軸,該軸是與ACE-AngⅡ-AT1受體軸這一作用明確的途徑相抗衡的生物學分支,ACE2是降解AngⅡ產(chǎn)生Ang1-7的主要效應酶[6],發(fā)揮著拮抗AngⅡ的作用,舒張血管、抑制心肌細胞增殖、逆轉(zhuǎn)心室重塑、改善心臟功能、抗炎抗凝和抗心律失常[7-9]。因此ACE2成為備受關注的熱點。近年來的研究工作還提出了“局部RAS”的新概念,即RAS不僅存在于循環(huán)系統(tǒng)中,還存在于其他組織器官,如心臟、血管平滑肌、腦、腎臟、腎上腺、骨骼肌、性腺等。心臟不僅是RAS的重要靶器官,而且是合成RAS的重要場所,已經(jīng)證實心肌組織可以自身合成RAS的大部分成員。ACE基因表達廣泛分布于全身循環(huán)系統(tǒng)和局部組織器官中,而ACE2的表達具有高度的組織特異性, 主要局限在心臟和腎臟內(nèi)皮細胞、遠端腎小管上皮細胞和睪丸, 也可在消化等其他一些有限的器官。并且有研究表明,這種相對獨立的局部RAS通過旁分泌和自分泌的方式調(diào)節(jié)心血管活動,比循環(huán)RAS在心血管活動的調(diào)解中起著更直接、更重要的生理與病理作用[10]。

氯沙坦是第一個AT 1受體拮抗劑類的抗高血壓藥物。本研究結(jié)果顯示,氯沙坦的藥物作用使得各組大鼠心肌組織中ACE2表達量產(chǎn)生了梯度差異,呈劑量依賴性增加,而AngⅡ表達量則呈劑量依賴性減少,我們推測氯沙坦通過增加大鼠MI后心肌組織中ACE2的表達量來抑制AngⅡ的表達,進一步抑制心肌重塑。Kassiri等[11]研究均證實,在ACE2基因敲除MI小鼠體內(nèi),表現(xiàn)出早期的心肌肥厚和嚴重的心室重塑,可以通過厄貝沙坦治療來減少NADPH氧化酶活性、MI面積、心肌細胞炎癥等來增加MI后的心功能。Sukumaran等[12]分別從蛋白和基因水平印證了替米沙坦通過增加ACE2/Ang1-7的表達量來抑制實驗性自身免疫性心肌炎性大鼠的心室重塑。Burrell等[5]研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)小鼠梗死邊緣與未梗死交界區(qū)和梗死后存活心肌中ACE2 基因表達顯著增加,提示ACE2與心肌重塑的關系。王江等[13]研究發(fā)現(xiàn)心衰大鼠心肌組織ACE2表達上調(diào),貝那普利可進一步刺激ACE2表達增強。徐晤等[14]研究發(fā)現(xiàn)豬心房顫動結(jié)構(gòu)重構(gòu)與ACE2表達失衡密切相關,替米沙坦可明顯增加ACE2的表達量。本研究結(jié)果與以往研究結(jié)果一致。

本試驗通過觀察AT 1受體拮抗劑氯沙坦對MI后大鼠纖維化心肌組織中ACE2表達的影響,探討并證實了氯沙坦對大鼠MI后心肌組織的可能作用機制,為闡明疾病的發(fā)病提供新機制,對疾病的治療提供新思路。

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Effect of Losartan on Myocardial Remodeling in Myocardial Infarction Rats’ Model

CUI Zhen-yu***, HAN Su-xia, FENG Lei, DONG Xiao-guang, GUO Li-ping, CHANG Jian-mei.
Department of Cardiology, The Fifth Aff i liated Hospital of Xinjiang Medical University, Urumqi (830054), Xinjiang, China

HAN Su-xia, Email: Email:hxs0016@163.com

Objective: To investigate the effect of losartan on angiotensin II (Ang II) expression and myocardial remodeling in myocardial infarction (MI) rats’ model.Methods: A total of 32 SD male rats were divided into 4 groups, Sham operation group, MI group, MI with losartan 10mg/(kg.d) group and MI with losartan 20mg/(kg.d). n=8 in each group. MI model was established and the electrocardiogram changes before and after MI were recorded, hemodynamic indexes were detected at 4 weeks after MI, pathological changes of myocardial tissue were examined by HE staining. The myocardial mRNA and protein expressions of ACE2 and Ang II were detected by RT-PCR and Western Blot analysis.Results: Compared with Sham operation group, MI group showed increased LVMI and decreased LVEF P<0.05; the above changes were getting better in both MI with losartan groups in a dose-dependent manner. The pathological examination presented that MI group had myocardial cell swelling, fracture, hyperplasia and inflammatory cell infiltration, those damages were less in MI with losartan groups in a dose-dependent manner, Sham operation grouphad no pathological changes. Compared with Sham operation group, the mRNA and protein expressions of Ang II were obviously higher in MI group, P<0.05 and the expressions were decreased in MI with losartan groups in a dosedependent manner; the mRNA and protein expressions of ACE2 were slightly increased in MI group and the expressions were further increased in MI with losartan groups in a dose-dependent manner.Conclusion: Losartan could increase ACE2 expression and therefore, inhibit Ang II expression and improve the ventricular remodeling in MI rats’ model.

Angiotensin converting enzyme2; Myocardial infarction; Angiotensin II; Myocardial remodelling; Losartan

2013-11-29)

(編輯:梅平)

國家自然科學基金(項目批準號:81060023,申請代碼:H0207)

830054 新疆維吾爾自治區(qū)烏魯木齊市,新疆醫(yī)科大學第五附屬醫(yī)院 心血管內(nèi)科

崔貞玉 住院醫(yī)師 碩士研究生 研究方向:ACE2、ARB類藥物與心肌梗死后心室重塑的關系 Email:616366039@qq.com 通訊作者:韓素霞Email: hxs0016@163.com**現(xiàn)在河南省安陽市人民醫(yī)院 心內(nèi)科(455000)***Now working at Department of Cardiology, The People's Hospital of Anyang, Anyang (455000), China

R541

A

1000-3614(2014)08-0629-05

10.3969/j.issn.1000-3614.2014.08.018

方法:將32只健康雄性SD大鼠隨機分為假手術(shù)組、MI組、MI+氯沙坦小劑量組[MI+10 mg/(kg.d)]和MI+氯沙坦大劑量組[MI+20 mg/(kg.d)],各組均8只,隨后將MI組和氯沙坦組大鼠建立心尖部MI模型。術(shù)中檢測梗死前后心電圖變化情況。術(shù)后24 h開始灌胃給藥,給藥期1個月,給藥結(jié)束后測大鼠的血流動力學指標,并取大鼠心尖部心室肌組織,測其重量,隨后組織固定切片,蘇木素伊紅(HE)染色觀察心肌組織病理改變情況,逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(RT-PCR)法和蛋白印跡(Western Blot)法檢測心肌組織ACE2和AngⅡ的mRNA和蛋白表達量。

結(jié)果:MI組左心室重量及左心室重量指數(shù)(LVMI)均明顯高于假手術(shù)組(P<0.05),左心室射血分數(shù)(LVEF)明顯低于假手術(shù)組(P<0.05),差異均有統(tǒng)計學意義;氯沙坦各組的上述指標均有所改善,呈劑量依賴性。病理結(jié)果顯示,MI組大鼠梗死區(qū)域可見心肌細胞腫脹、破裂,間質(zhì)增生,炎癥細胞浸潤明顯;MI+氯沙坦大劑量組心肌細胞壞死少見,腫脹減輕;MI+氯沙坦小劑量組居中;假手術(shù)組心肌纖維排列規(guī)則,無病理改變。MI組心肌內(nèi)AngⅡ的mRNA和蛋白表達量顯著高于假手術(shù)組(P<0.05),給予氯沙坦后,表達量呈劑量依賴性下降。MI組心肌內(nèi)ACE2的mRNA和蛋白的表達量均略高于假手術(shù)組(P<0.05),氯沙坦各組繼續(xù)升高,呈劑量依賴性。

結(jié)論:氯沙坦可增加大鼠ACE2表達量,進而通過抑制心肌組織內(nèi)AngⅡ表達來改善MI后的心室重塑。

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