葉華平 綜述，周業(yè)江 審校

腫瘤惡液質(zhì)是一種涉及全身多個(gè)系統(tǒng)的多因素綜合征，表現(xiàn)為患者正在丟失骨骼肌質(zhì)量（伴或不伴脂肪質(zhì)量丟失），而傳統(tǒng)營養(yǎng)支持不能完全逆轉(zhuǎn)，繼而引起功能損傷持續(xù)續(xù)惡化。其病理生理特征為蛋白和能量呈負(fù)性平衡，這一負(fù)性平衡由食物攝入減少和異常代謝綜合因素造成［1］。惡液質(zhì)是腫瘤患者常見的并發(fā)癥，約80%晚期腫瘤患者會(huì)出現(xiàn)癌性惡液質(zhì)，約20%患者直接死于惡液質(zhì)。患者主要臨床表現(xiàn)為體重下降、食欲減退、疲倦、貧血、感覺異常及水腫等。具體的診斷標(biāo)準(zhǔn)：過去6 個(gè)月體重減低＞5%（除外單純饑餓）；或體質(zhì)指數(shù)（bodymassindex，BMI）＜20kg/m2同時(shí)伴有體重減低＞2%；或四肢骨骼肌質(zhì)量指數(shù)與肌肉衰減綜合征相一致（男性＜7.26kg/m2，女性＜5.45kg/m2）同時(shí)伴有體重減低＞2%。惡液質(zhì)發(fā)生機(jī)制十分復(fù)雜，目前尚無有效逆轉(zhuǎn)腫瘤惡液質(zhì)的方法，其最佳方法為治愈原發(fā)腫瘤。因此，腫瘤惡液質(zhì)治療目標(biāo)是用各種各樣的藥物制劑逆轉(zhuǎn)體重和肌肉質(zhì)量丟失，最少應(yīng)維持體重，并防止其進(jìn)一步下降［2-3］。治療方法包括詳細(xì)的評估及重復(fù)監(jiān)測，積極的營養(yǎng)支持、抗炎治療,繼發(fā)腸胃癥狀及其他原因引起的攝入減少治療以及評價(jià)抗腫瘤治療選擇等［3］。本文就近年來國內(nèi)外治療腫瘤惡液質(zhì)相關(guān)研究情況進(jìn)行綜述如下。

1 藥物治療

1.1 大麻素類 大麻素類是以四氫大麻酚（THC）作為活性成分的高流動(dòng)性水溶性物質(zhì)。屈大麻酚（Dronabinol）是THC合成的口服形式，是負(fù)責(zé)刺激食欲的活性成分。屈大麻酚（美國）和大麻隆（加拿大）已被用于治療癌癥病人化療副反應(yīng)如惡心、嘔吐［2］。關(guān)于THC 與晚期癌癥性厭食的一些研究表明，不論患者有無體重改善，它都可以改善患者的情緒和食欲。大麻素通過特定的受體介導(dǎo)發(fā)揮作用，目前已檢測到CB1 和CB2 兩種類型的大麻素受體。不過，大麻素發(fā)揮其效果的確切機(jī)制不明確。此外，約20%患者服用后會(huì)產(chǎn)生欣快感、嗜睡、頭昏等副作用，還需要更多的隨機(jī)對照試驗(yàn)來明確其療效。

1.2 賽庚啶（Cyproheptadine）賽庚啶是具有抗組胺特性的抗血清素藥物，已證明對一些人有輕微的食欲刺激作用。一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在晚期癌癥患者賽庚啶具有溫和刺激食欲的作用，雖然它不能阻止?jié)u進(jìn)性消瘦［4］。無論是在人類和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，相當(dāng)多的證據(jù)表明，食欲減退可能是通過增加大腦中的5-羥色胺能活性介導(dǎo)的。因此其阻斷物，有益于刺激食欲產(chǎn)生。5-羥色胺受體拮抗劑如格拉司瓊和奧坦西隆已作為癌癥化療止吐藥物廣泛用于臨床［2］。

1.3 孕激素類 醋酸甲地孕酮（MA）和醋酸甲羥孕酮（MPA）是合成的、口服活性的促孕劑。1993 年被美國食品藥品管理局批準(zhǔn)用于治療腫瘤相關(guān)厭食和惡液質(zhì)，也是歐洲唯一被推薦使用的惡液質(zhì)治療藥物。在一些隨機(jī)對照研究發(fā)現(xiàn),這些化合物能改善非激素響應(yīng)腫瘤患者食欲、能量攝取、營養(yǎng)狀況和癌癥厭食惡病質(zhì)綜合征，但患者體力狀態(tài)和生活質(zhì)量（QOL）沒有明顯改善［5］。孕激素藥物增加體重的機(jī)制目前仍不明確，可能與糖皮質(zhì)激素活性有關(guān)。MA可能通過刺激神經(jīng)肽Y（NPY）誘發(fā)食欲，MPA則通過抑制炎性細(xì)胞因子（如IL-1、IL-6、TNF-a）的活性發(fā)揮作用［5］。

1.4 腦腸肽（Ghrelin）促進(jìn)食欲的介質(zhì)腦腸肽已被報(bào)道對于增加食欲具有關(guān)鍵作用，它是生長激素促分泌素受體的內(nèi)源性配體。主要在胃中合成，空腹時(shí)釋放。Ghrelin強(qiáng)烈刺激GH（生長激素）分泌，在同樣的情況下作用比生長激素釋放激素（GHRH）更有力數(shù)倍。此外，Ghrelin 和GHRH 還協(xié)同增加GH 的釋放。GH 調(diào)節(jié)IGF-1（胰島素樣生長因子1）的水平并增加肌肉強(qiáng)度，然而GH提高脂肪分解，IGF-1促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成、成肌細(xì)胞分化和肌肉生長［6］。Ghrelin通過誘導(dǎo)抗炎因子IL-10抑制促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生，包括IL-1b、IL-6、TNF-a。同時(shí)在炎性損傷中，Ghrelin 通過抑制NF-jB 的活性控制多種致炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生。惡病質(zhì)的代謝條件下，MuRF1 和MAFbx 被上調(diào)，NFjB 激活可能調(diào)節(jié)骨骼肌蛋白酶表達(dá)和蛋白降解［6］。因此,Ghrelin 對NF-jB 激活和IGF-1 合成的作用在惡液質(zhì)患者中有利于減少炎癥反應(yīng)和骨骼肌萎縮。一個(gè)實(shí)驗(yàn)研究已經(jīng)表明，除了增加食物攝入量，Ghrelin 重復(fù)給藥能夠改善心臟結(jié)構(gòu)和功能，在慢性心臟衰竭中（CHF）減緩心源性惡液質(zhì)的發(fā)展。一項(xiàng)用口服腦腸肽模擬的II期隨機(jī)對照雙盲研究表明，惡液質(zhì)患者去脂肪體重、總體重、手握力均有改善。因此，腦腸肽可能為治療惡液質(zhì)提供新的方向。

1.5 中藥制劑 腫瘤惡病質(zhì)屬于中醫(yī)“虛勞”范疇，認(rèn)為其發(fā)病機(jī)制為五臟陰陽氣血虛損。腫瘤惡病質(zhì)患者的納差、消瘦等癥狀都是由于患者久病不愈，氣血陰陽不足、臟腑功能障礙、脾失運(yùn)化、肌膚失于濡養(yǎng)所致。因此，對于腫瘤惡病質(zhì)的治療應(yīng)當(dāng)以補(bǔ)益為主，兼顧毒、瘀、痰、濕等邪實(shí)因素，輔以解毒、祛瘀、化痰、利濕等以利正氣恢復(fù)。目前已經(jīng)有許多發(fā)表的使用中藥制劑治療癌癥患者惡液質(zhì)案例，如枳樸六君子湯。陳捷［7］對56例癌癥食欲不振—惡液質(zhì)患者應(yīng)用枳樸六君子湯與安慰劑進(jìn)行對照研究，3周后發(fā)現(xiàn)治療組患者進(jìn)食量、體重、生存質(zhì)量評分都有明顯增加。最近關(guān)于其作用機(jī)制的研究表明，其成分10-姜（10-gingerol）是一種生物活性化合物,具有抗炎和抗氧化活性，可能通過抑制循環(huán)腦腸肽的降解酶來禁止?；X腸肽的降解［8］。還有研究表明，六君子湯可改善胃腸道動(dòng)力障礙、肌肉萎縮和焦慮行為，提高患者存活率［9］。作為新的潛在治療癌癥惡液質(zhì)藥物，其確切機(jī)制值得進(jìn)一步研究。

1.6 二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）是人體必需的高度不飽和脂肪酸，在繁殖、發(fā)育、生長過程中起非常重要的作用。近年來其抗癌和抗炎作用被廣泛研究報(bào)道。研究表明，EPA 和DHA 能明顯抑制腫瘤的發(fā)生、生長和轉(zhuǎn)移速度，對防治腫瘤有積極作用，口服二十碳五烯酸可以減輕惡液質(zhì)患者體質(zhì)量丟失，如果聯(lián)合應(yīng)用富含蛋白質(zhì)和能量的營養(yǎng)物質(zhì)可以獲得瘦組織群的增加從而體質(zhì)量增加，延緩肌肉組織的丟失。其主要機(jī)制是，抑制起源于AA 的花生酸類的生物合成，影響轉(zhuǎn)錄因子的活性、基因表達(dá)、信號(hào)的轉(zhuǎn)錄，調(diào)節(jié)雌激素的代謝，促進(jìn)自由基和易氧化物轉(zhuǎn)為新物質(zhì)，影響胰島素的敏感性和細(xì)胞膜的通透性［10］。同時(shí)，EPA和DHA還可以降低致炎因子的活性，在減少炎癥反應(yīng)方面有一定作用［10］。Russell 等發(fā)現(xiàn)EPA 既能下調(diào)促炎癥反應(yīng)因子，又能阻斷腫瘤惡液質(zhì)相關(guān)因子如PIF的影響［11］。

1.7 沙利度胺 又稱反應(yīng)停，是一種合成的谷氨酸衍生物。近年來發(fā)現(xiàn)也是一種免疫調(diào)節(jié)藥物，其在內(nèi)毒素誘導(dǎo)的單核細(xì)胞反應(yīng)中能通過抑制細(xì)胞因子mRNA 的表達(dá)而減少細(xì)胞因子TNF-α的生成。在晚期腫瘤患者中，它可以改善失眠、抑制惡心、增加食欲。美國FDA在1995年批準(zhǔn)了沙利度胺用來治療獲得性免疫缺陷綜合征相關(guān)的厭食癥，并隨后準(zhǔn)予其用于癌性厭食一惡病質(zhì)。

1.8 雄性甾體激素 雄性甾體激素（anabolic androgenic steroids，AASs）是與睪酮相關(guān)的大家族，包括諾龍（Nandrolone，19-去甲睪酮）、氧甲氫龍（Oxandrolone，氧雄龍）等。研究表明AASs能夠誘導(dǎo)骨骼肌細(xì)胞雄激素受體的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)氨基酸的合成利用，從而刺激肌肉蛋白合成［12］。

1.9 IL-6抗體 IL-6抗體（ALD518）是目前新開發(fā)的用于治療腫瘤惡液質(zhì)和疲勞的藥物，可以增加血色素、白蛋白和手握力，緩解疲勞。但目前還處于I期臨床試驗(yàn)階段［13］。

2 非藥物治療

2.1 營養(yǎng)治療 惡液質(zhì)是腫瘤患者常見的并發(fā)癥和致死的主要原因，由于營養(yǎng)不良，機(jī)體代謝紊亂，導(dǎo)致患者體重、免疫功能下降及抗腫瘤治療耐受性下降，手術(shù)治療后感染、并發(fā)癥及死亡率增加。同時(shí)，患者體力下降影響活動(dòng)，導(dǎo)致生活質(zhì)量下降。研究表明，營養(yǎng)支持治療可以維持機(jī)體營養(yǎng)和功能狀況，提高患者對抗腫瘤治療的敏感性和耐受力，延緩惡液質(zhì)進(jìn)程和改善生活質(zhì)量。此外，添加精氨酸、n-3 脂肪酸、核苷酸等免疫營養(yǎng)制劑，有利于改善腫瘤患者的免疫功能，緩解急性炎性反應(yīng)。

2.2 營養(yǎng)咨詢 晚期癌癥患者惡液質(zhì)的治療應(yīng)通過靈活改變病人的用餐類型、數(shù)量和時(shí)間，最大限度增加經(jīng)口攝入量［2］。專業(yè)的醫(yī)療人員可以針對患者的具體營養(yǎng)情況以及特定需求來制定個(gè)性化的營養(yǎng)治療方案［3］。目前已有營養(yǎng)咨詢可增加接受化療病人的營養(yǎng)攝入量和提高接受放療病人的生活治療的報(bào)道［14-15］。

2.3 運(yùn)動(dòng)鍛煉 腫瘤惡液質(zhì)患者疲勞癥狀較為常見，患者活動(dòng)減少可導(dǎo)致機(jī)體適應(yīng)性和活動(dòng)耐受性的下降，適當(dāng)?shù)腻憻捒梢栽黾右葝u素敏感度、蛋白質(zhì)合成率和抗氧化酶活性［3］。還可以抑制炎癥應(yīng)答和提高患者免疫功能。有報(bào)道稱物理治療可以幫助緩解疲勞和抑郁癥［3］。

2.4 心理治療 10%～79%不等的腫瘤患者常常伴隨心理負(fù)擔(dān)或精神癥狀如緊張、焦慮、抑郁等［2］，心理上的這些表現(xiàn)會(huì)影響到機(jī)體免疫力，精神-神經(jīng)-免疫系統(tǒng)的相互影響使患者可能發(fā)生神經(jīng)性厭食，更加重了腫瘤惡液質(zhì)患者本身就有的厭食癥，導(dǎo)致體重進(jìn)一步下降。因此，心理治療非常必要。苯二氮卓類能有效緩解患者焦慮和恐懼，目前，抗抑郁藥物已經(jīng)越來越廣泛用于治療伴有抑郁癥的癌癥患者。

3 小 結(jié)

腫瘤惡液質(zhì)不同于饑餓，是一種涉及全身多個(gè)系統(tǒng)的多因素綜合征，單一模式的傳統(tǒng)營養(yǎng)治療不能增加患者體重，逆轉(zhuǎn)惡液質(zhì)癥狀。早期發(fā)現(xiàn)疾病，多種藥物及方式相結(jié)合的綜合治療可能有益于延緩惡液質(zhì)的進(jìn)程，改善患者生活質(zhì)量，延長生存時(shí)間。

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