黃智偉 綜述 柳志紅 審校

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院阜外心血管病醫(yī)院，北京 100037)

先天性心臟病在活產(chǎn)嬰兒中的發(fā)病率約為8/1 000，而30%未接受手術(shù)矯形的先天性心臟病患者會出現(xiàn)肺血管疾病，其中很大一部分將發(fā)展為程度不等的肺動脈高壓(PAH)。目前先天性心臟病患者存活到成人的人數(shù)增加，成人先天性心臟病患者中PAH患病率為5% ～10%。在過去的20年，由于小兒心臟外科和先天性心臟病介入治療技術(shù)的發(fā)展，使得先天性心臟病患者的預(yù)后較過去明顯改善，先天性心臟病合并艾森曼格綜合征的比例由過去的8%下降至4%[1]。然而，先天性心臟病相關(guān)性肺動脈高壓(CHDPAH)仍是該領(lǐng)域面臨的最大挑戰(zhàn)，尤其是艾森曼格綜合征。CHD－PAH是影響先天性心臟病患者生活質(zhì)量和生存率最重要的因素之一[2]?，F(xiàn)就目前CHDPAH的診治現(xiàn)狀和挑戰(zhàn)做一綜述。

1 CHD－PAH 的診斷

CHD－PAH的診斷采用國際通用的PAH診斷標準，即靜息狀態(tài)下，心導(dǎo)管測定肺動脈平均壓(mPAP)≥25 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)，肺毛細血管楔壓≤15 mm Hg且肺血管阻力(PVR)＞3 Wood units[3]。早年將“運動時右心導(dǎo)管測量的 mPAP＞30 mm Hg”作為肺高壓診斷標準，但近年已發(fā)表的數(shù)據(jù)并不支持這一標準。有研究顯示，50歲以上的健康人在輕度運動過程中大約有50%的mPAP＞30 mm Hg。因此，2008年在加州Dana Point召開的第四屆國際肺高壓會議上，將運動狀態(tài)下mPAP＞30 mm Hg的診斷標準廢除。

2 CHD－PAH的流行病學(xué)

中國尚無CHD－PAH的流行病學(xué)資料。根據(jù)國外的統(tǒng)計資料顯示，因為就診晚或者沒有接受手術(shù)的原因，CHD－PAH 的發(fā)病率估計在 5% ～ 10% 之間[4]。CHD－PAH發(fā)生發(fā)展的危險因素包括:缺損的大小、類型、分流量、環(huán)境因素和遺傳易感性等等。一般來說，缺損越大、分流量越多，出現(xiàn)PAH的可能性越大，在室間隔缺損(VSD)、房間隔缺損(ASD)及動脈導(dǎo)管未閉中，VSD更容易形成PAH。研究表明，2歲時仍未接受手術(shù)的VSD患者，約有10%合并PAH，如果VSD的直徑＞1 cm，50%的患者可能形成艾森曼格綜合征。CHD－PAH的形成與基因多態(tài)性相關(guān)，雖然具體原因尚不明確，但這點在臨床上已得到證實。比如同樣的先天性心臟病，某些患兒在出生后的第一年即進展為不可逆的肺血管病變，而另一些患兒盡管也有肺血管病變，但PVR多年維持在可接受的水平。研究發(fā)現(xiàn)，6%的CHD－PAH患者存在骨形成蛋白受體－2的基因突變[5]。對基因變異在CHD－PAH所起作用的進一步研究可能有助于判斷哪些先天性心臟病患者在嬰兒期即應(yīng)接受手術(shù)治療。但早期干預(yù)治療能否終止或逆轉(zhuǎn)肺血管病變的進展仍不明確。

3 CHD－PAH的病理生理學(xué)

雖然CHD－PAH的病因、預(yù)后與特發(fā)性肺動脈高壓(IPAH)不同，但兩者的組織病理學(xué)改變是相似的，如中膜增厚、叢樣病變等。早在1958年時Heath和Edwards[6]就發(fā)表了肺血管病的 Heath－Edwards 病理分級:Ⅰ級:中層肥厚、外膜增厚并纖維化而無內(nèi)膜增生;Ⅱ級:中層肥厚與內(nèi)膜增生(動脈直徑＜300 μm);Ⅲ級:內(nèi)膜纖維化與中層肥厚，廣泛的血管閉塞(動脈直徑300～500 μm);Ⅳ級:血管擴張、中層變薄、叢樣病變;Ⅴ級:中層纖維化、血管瘤樣擴張;Ⅵ級:在Ⅴ級病變的基礎(chǔ)上出現(xiàn)壞死性動脈炎。一般而言，Heath－Edwards病理分級Ⅲ級以下的肺血管病變是可逆的。有趣的是，盡管CHD－PAH的病理改變與IPAH的相似，但兩者的叢樣病變構(gòu)成不同。前者形成的是多克隆增生的內(nèi)皮細胞，而后者形成的是單克隆增生的內(nèi)皮細胞。Rabinovitch等[7]在先天性心臟缺損修補術(shù)中對肺活檢的血管病理變化進行了形態(tài)測量(中間層)，并找出與 Heath－Edwards病理分級的相關(guān)關(guān)系，以及手術(shù)后mPAP與PVR的相關(guān)關(guān)系。分級如下:A級:肌層向遠端非肌性的動脈延伸，間或有輕度中層增厚，但超過正常的1.5倍;B級:肌層延伸如A級，但肌層增厚更明顯。此級又分為兩個亞級:輕B級:中層大于正常1.5倍和重B級:肌層厚度比正常大2倍;C級:有重B級的特點，與肺泡相比周圍動脈數(shù)相對減少，且變小。C級又分為:輕C級(有一半以上的動脈存在)和重C級(只有一半或少于一半的動脈存在)。Heath－Edwards肺血管病理變化的分級方法對術(shù)后晚期PAH嚴重程度的預(yù)測不夠準確。比如在2歲內(nèi)施行手術(shù)的幼兒，即使有嚴重內(nèi)膜病變Heath－EdwardsⅢ級，如果肺血管的生長和發(fā)育在形態(tài)測量上是屬于A級或輕B級，即不能預(yù)示患者術(shù)后會有持續(xù)的PAH和高PVR。說明形態(tài)測量分級法比Heath－Edwards分級法更能反映肺血管病變的實際情況。同時提示對大的VSD患兒應(yīng)盡早手術(shù)，這是防止肺血管床持續(xù)惡化的最佳手段。

體循環(huán)血量通過先天性缺損流向肺循環(huán)，肺血流量增加和肺動脈壓力增高，導(dǎo)致內(nèi)皮細胞受損，血小板和白細胞即可黏附到受損部位。此外，細胞外基質(zhì)表現(xiàn)為退行性變和釋放的生長因子導(dǎo)致平滑肌細胞肥大增殖。內(nèi)膜的增殖和纖維化導(dǎo)致小血管管腔狹窄，進而閉塞。繼發(fā)于內(nèi)皮損傷的免疫炎癥反應(yīng)和血栓，進一步導(dǎo)致了肺小血管的阻塞。內(nèi)皮功能的障礙使血管收縮因子(內(nèi)皮素、血栓素A2)和血管舒張因子[(一氧化氮(NO)、血管活性腸肽、前列腺素I2]比例失調(diào)，導(dǎo)致肺血管收縮。結(jié)果是肺血管重構(gòu)、肺血管床減少，PVR進行性升高。肺血管病變使先天性心臟病的左向右分流減少，進而導(dǎo)致血流逆轉(zhuǎn)，產(chǎn)生紫紺癥狀。紅細胞增多癥則繼發(fā)于缺氧。正常情況下，肺循環(huán)是一個低阻力、低壓力、高容量的系統(tǒng)，當肺循環(huán)血量增多時，肺血管床會反射性地擴張，PVR降低，而一旦出現(xiàn)PVR高于正常范圍，說明已經(jīng)存在肺血管病變。肺血管重構(gòu)后PVR升高，由于右心室對壓力負荷較為敏感，使右心室肥厚擴張，最終導(dǎo)致右心衰竭[8]。

三尖瓣前ASD與三尖瓣后VSD的分流對肺血管的損傷是不一樣的，主要歸因于二者血流動力學(xué)上的差異。單純由肺血流增加所致的層狀切應(yīng)力可能和三尖瓣后分流病變(如VSD)所致的層、環(huán)狀切應(yīng)力不同[9]。這與臨床也是相符合的。ASD合并PAH的患者要比VSD合并PAH的患者少得多。

4 CHD－PAH 的分類

2008年在美國Dana Point舉行的第四次PAH會議上，世界衛(wèi)生組織(WHO)根據(jù)1998年和2003年肺高壓的分類提出新的 CHD－PAH 分類[10]。CHD－PAH劃分為第一大類的第四小類:相關(guān)因素引起的PAH。除了以往的劃分外，此次分類的另一亮點是對CHDPAH進行了更為詳細的劃分，即(1)艾森曼格綜合征;(2)先天性心臟病合并PAH，缺損有矯治的可能但有風(fēng)險;(3)先天性缺損小分流少相關(guān)的PAH;(4)先天性心臟病矯治術(shù)后出現(xiàn)的PAH。2013年，第五次世界PAH會議在法國尼斯召開，會議對成人CHD－PAH的分類在Dana Point分類的基礎(chǔ)上進行了進一步的調(diào)整:(1)艾森曼格綜合征;(2)左向右分流:可手術(shù)或者不可手術(shù);(3)PAH合并先天性心臟病;(4)術(shù)后PAH。這一新的分類與兒童CHD－PAH相一致，有利于臨床醫(yī)師評估病情、指導(dǎo)治療、提高對CHD－PAH的認知水平。主要體現(xiàn)在小缺損合并PAH和先天性心臟病矯治術(shù)后出現(xiàn)的PAH這兩個方面。某些缺損小的先天性心臟病，從分流對肺血管損傷的角度考慮是無法解釋肺血管病變的。多數(shù)學(xué)者認為這些先天性心臟病患者本身存在PAH的遺傳素質(zhì)，小缺損引起的輕微血流動力學(xué)改變可能啟動和激活了體內(nèi)的某種機制，對肺血管內(nèi)皮系統(tǒng)造成持續(xù)損傷，最終導(dǎo)致了PAH的形成;也有專家認為可能這一先天性缺損與PAH的形成和進展關(guān)系不大，只是作為一個并存的畸形存在。對小缺損型合并PAH這一分類中缺損大小的定義目前尚存異議，按照成人標準指經(jīng)超聲測量后VSD＜1 cm、ASD＜2 cm。國內(nèi)外的先天性心臟病學(xué)者對此持有異議，他們認為 ASD＜10 mm、VSD＜5 mm、動脈導(dǎo)管未閉＜5 mm應(yīng)為小缺損定義。關(guān)于小缺損的最終定義有待商榷，但小缺損合并PAH的先天性心臟病這個概念的提出，使人們意識到這一類疾病的重要性，在其臨床處理中，需要全面考慮是否閉合小缺損。

5 CHD－PAH的病情評估

由于先天性心臟病心臟外科和介入治療技術(shù)的提高，年齡不再是影響手術(shù)時機的主要因素。先天性心臟病的患者能否手術(shù)取決于術(shù)前肺血管病變的嚴重程度。臨床查體結(jié)合胸片、心電圖和超聲心動圖能夠為大部分患者(尤其是1～2歲以下兒童)的手術(shù)矯治提供足夠的信息。然而對于CHD－PAH的年長兒童和成年人，他們的手術(shù)抉擇十分困難。目前尚無一可靠的方法來判斷CHD－PAH的肺血管病變嚴重程度是否可逆。因此對于CHD－PAH的先天性心臟病患者的手術(shù)可行性評估是亟需解決的問題。

5.1 臨床評估

嬰幼兒的心臟雜音提示高血流動力型PAH，可能不合并或合并輕微的肺血管病變。心臟增大、胸片中肺血增多、左心負荷增加、兩心室肥厚進一步驗證左向右分流的存在。此時患者可行手術(shù)治療。大量體肺分流的年長兒童，出現(xiàn)紫紺且無心臟雜音和分流存在時，手術(shù)機會可能性很小，此時心臟大小可能正?；蜉p度增大，而心電圖提示右心室肥厚。介于上述嬰幼兒和年長兒童兩者之間的患兒，可通過心導(dǎo)管檢查獲取靜息狀態(tài)下和應(yīng)用肺血管擴張劑后的血流動力學(xué)參數(shù)。

對于紫紺型的先天性心臟病患者，臨床評估難以對其手術(shù)可行性做出準確分析。完全大動脈轉(zhuǎn)位的患兒，其嚴重紫紺是由于靜脈血液未充分氧合，與肺血管病變無關(guān)，如果僅出現(xiàn)輕度紫紺，則說明患兒已經(jīng)合并嚴重的肺血管病變。一般而言，1歲以內(nèi)的嬰兒，動脈血氧飽和度＞85%提示可以手術(shù)治療。

手術(shù)可行性評估時，醫(yī)生應(yīng)當考慮到可能影響臨床評估的合并癥。這些合并癥包括上氣道阻塞(如Down氏綜合征)、肺實變、肺泡陷閉等。

大面積ASD的患者出現(xiàn)紫紺時并非完全由肺血管病變導(dǎo)致，可能存在其他導(dǎo)致紫紺的原因，包括無頂冠狀靜脈竇、ASD面積較大導(dǎo)致的下腔靜脈血流直接匯入左心房、右心室發(fā)育不良等[11]。

6分鐘步行距離和WHO心功能分級在評估CHDPAH患者的病情方面有一定的參考價值。

5.2 心臟導(dǎo)管檢查

在所有臨界病例，為了進行決策，必須行心臟導(dǎo)管檢查，它可提供重要的信息，如:肺血流和體循環(huán)血流之比、PVR、肺血管與體循環(huán)血管阻力之比(PVRI/SVRI)。由于年齡、個體變異性、缺損部位等可以影響可操作性的狀況，單獨基于PVR的判斷可能是不正確的。在血管擴張劑激發(fā)時氧耗量可能是不同的，其次假定的靜脈血飽和度，所有這些假定均可導(dǎo)致PVR的錯誤。為了避免這些錯誤，許多專家推薦使用PVRI/SVRI評估病情。由于體循環(huán)阻力受幾個變量的影響，這一比率也不是理想的指標。

盡管如此，PVR＜6～8 Wood units被認為處于可手術(shù)的范圍。心導(dǎo)管檢查時，首先在基礎(chǔ)狀態(tài)獲得血流動力學(xué)數(shù)據(jù)，如呼吸室內(nèi)空氣。在使用肺血管擴張劑后重復(fù)測定血流動力學(xué)參數(shù)以評估可逆性。測定肺血管反應(yīng)性的藥物包括:100%氧氣、吸入NO、靜脈前列環(huán)素、腺苷、吸入伊洛前列環(huán)素。在發(fā)展中國家大多數(shù)中心NO難以獲得。而且，吸入NO的劑量和時間沒有標準化。中國使用較多的是100%氧氣，近年也有少數(shù)單位用吸入伊洛前列環(huán)素。研究證實[12－13]吸入伊洛前列環(huán)素來評價肺血管反應(yīng)性是可行的、安全的。多數(shù)學(xué)者認為在IPAH使用的肺血管反應(yīng)性的陽性標準[14]并不適用于CHD－PAH。有的專家認為吸入肺血管擴張劑后PVR與體循環(huán)的比值下降＞10%或者兩者的比值＜0.27即可認為患者的肺血管病變可逆，缺損有手術(shù)的可行性。

5.3 肺活檢

在臨界狀況下，如懷疑存在晚期肺血管病或?qū)κ中g(shù)可行性存在疑問，肺活檢可提供一定幫助[15]。診斷性肺活檢的適應(yīng)證:若臨床和血流動力學(xué)數(shù)據(jù)(包括心導(dǎo)管術(shù)時的血管擴張反應(yīng))難以解釋或模棱兩可。CHD－PAH的肺活檢，經(jīng)皮肺穿刺活檢取得的肺組織太小，很難通過病理檢查獲得滿意的結(jié)果，往往需要開胸肺活檢。另外，由于組織學(xué)改變分布不均一，在特定的標本甚至可能無特征性的組織學(xué)改變，肺活檢的預(yù)測值存在爭議。因此，在遇到臨界病例時，很少有先天性心臟病診治中心會進行診斷性肺活檢來評價患者的肺血管病變嚴重程度來決定是否手術(shù)。

5.4 分流的暫時關(guān)閉(試封堵)

盡管小兒心臟外科取得了長足的發(fā)展，對于CHD－PAH的治療，先天性心臟病介入治療在評估肺血管病的嚴重程度方面優(yōu)于外科手術(shù)。對于臨界病例，可以通過試封堵來初步判斷肺血管病的嚴重程度。國內(nèi)學(xué)者提出試封堵后肺血管病變的可逆指標有:(1)肺動脈壓下降或不升高;(2)主動脈壓不降低;(3)癥狀、體征沒有加重。若試封堵后，血流動力學(xué)參數(shù)滿足以上3個條件，考慮患者的肺血管病變可逆。需要強調(diào)的是目前缺乏此類患者長期隨訪的結(jié)果。從該中心中期隨訪的結(jié)果來看，大多數(shù)患者術(shù)后癥狀改善，活動耐力提高。少數(shù)患者盡管癥狀改善，但術(shù)后存在持續(xù)的 PAH[16]。

此外，Smadja等[17]研究發(fā)現(xiàn)循環(huán)內(nèi)皮細胞的數(shù)量在不可逆CHD－PAH組顯著高于可逆性CHD－PAH組和對照組，循環(huán)內(nèi)皮細胞的數(shù)量與年齡、循環(huán)祖細胞的數(shù)量沒有關(guān)系。因此，循環(huán)內(nèi)皮細胞的數(shù)量可作為血管反應(yīng)性的獨立評價因子，作為內(nèi)皮損傷的非侵入性生物標記物，作為先天性心臟病合并不可逆PAH的治療策略的輔助參考指標。

6 CHD－PAH的處理策略

6.1 一般治療

保持生理平衡，預(yù)防并發(fā)癥如感染性心內(nèi)膜炎;避免妊娠、重體力勞動，妊娠會顯著增加CHD－PAH妊娠婦女的病死率[18];避免高原反應(yīng);避免不必要的心臟手術(shù)，如果是急診手術(shù)，那么需要有先天性心臟病和PAH診治經(jīng)驗的醫(yī)生和有經(jīng)驗的麻醉科醫(yī)生協(xié)助完成手術(shù)。

6.2 畸形的矯治

對可逆性肺血管病變的先天性心臟病患者，直接矯治心臟畸形是阻止肺血管病變發(fā)展的最重要手段，術(shù)后肺動脈壓力和PVR可顯著降低，大多數(shù)患者的肺血管病變恢復(fù)正常。年齡＜1～2歲的嬰兒，如果存在大的VSD或動脈導(dǎo)管未閉，宜盡早手術(shù)治療。二尖瓣狹窄的患者，肺靜脈高壓的緩解可逆轉(zhuǎn)肺血管病變，一旦不可逆的PAH已經(jīng)形成，治療只能是對癥的。對于PVR非常高，已經(jīng)存在明顯的右向左分流的患者來說，矯治心臟畸形不僅不能降低肺動脈壓力和PVR，還有可能使肺動脈壓力急劇上升導(dǎo)致PAH危象，甚至猝死。

對于PAH合并小缺損的先天性心臟病患者，處理要慎重。既往認為小缺損關(guān)閉后，肺血管病變會恢復(fù)正常。然而進一步隨訪發(fā)現(xiàn)，部分患者的肺血管病變，不僅沒有減輕，反而進行性加重。提示其可能為IPAH合并小缺損，這類患者給予PAH的靶向藥物治療是首選。

6.3 藥物治療

6.3.1 吸氧

Sandoval等[19]進行的一項研究表明，夜間吸氧對艾森曼格綜合征的患者并無益處。但多數(shù)專家仍建議對動脈血氧分壓＜60 mm Hg的患者給予吸氧治療，且每日＞15 h。

6.3.2 抗凝

關(guān)于CHD－PAH患者使用口服抗凝劑和抗血小板藥物尚未形成共識，合并肺內(nèi)血栓形成，無或輕微咯血的患者可給予口服抗凝劑，對于無肺內(nèi)血栓的患者不作常規(guī)推薦使用。

6.3.3 地高辛

對存在右心衰竭的CHD－PAH患者，可以考慮使用地高辛。但尚無長期隨機對照研究證實CHD－PAH患者使用地高辛治療獲益的資料。

6.3.4 利尿劑

右心功能不全可導(dǎo)致體液潴留、中心靜脈壓升高、肝淤血、腹水和下肢水腫，建議對存在容量超負荷的CHD－PAH患者給予利尿劑，同時注意補鉀治療。

6.3.5 肺血管擴張劑

肺血管擴張劑主要是根據(jù)PAH發(fā)病機制研發(fā)的靶向治療藥物。是近20年來，PAH治療最為熱議的領(lǐng)域。PAH靶向治療藥物用于CHD－PAH患者的報道逐步增多。The BREATHE－5隨機對照研究[20]表明，內(nèi)皮素受體拮抗劑波生坦(bosentan)能夠改善艾森曼格綜合征患者的血流動力學(xué)效應(yīng)，降低肺動脈壓力及PVR，改善患者的活動耐力。此外，前列環(huán)素及其類似物、5－磷酸二酯酶抑制劑對先天性心臟病合并PAH也有改善作用[21－23]。新型的肺血管擴張劑 riocigua，一種可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動劑，能夠直接刺激可溶性鳥苷酸環(huán)化酶，增強其對低水平NO的敏感度，研究表明該藥治療 CHD－PAH同樣有效[24]。2010年美國《循環(huán)》雜志發(fā)表的一篇文章表明[25]，選擇性的肺血管擴張劑能夠改善艾森曼格綜合征患者預(yù)后。讓人感到驚喜的是有關(guān)按傳統(tǒng)觀點不能矯治的CHD－PAH患者，經(jīng)予靶向藥物治療后成功施行手術(shù)的個案報道在增加[26]。驚喜的同時，需冷靜思考。這些患者畸形矯治后的風(fēng)險獲益比如何?PVR降到何種程度，畸形矯治是安全的?這種先予靶向治療后手術(shù)的方法適用于哪些CHD－PAH患者?

6.4 外科治療

研究發(fā)現(xiàn)，存在卵圓孔開放比卵圓孔關(guān)閉的IPAH的患者生存時間長，而因ASD致艾森曼格綜合征的患者比房間隔完整的IPAH的預(yù)后要好。這些臨床發(fā)現(xiàn)，促使單向活瓣修補術(shù)的誕生和房間隔造口術(shù)的應(yīng)用。這兩種手術(shù)雖然導(dǎo)致右向左分流，但可減輕右心對左心的壓迫，改善左心腔的充盈，從而提高心排血量及全身氧運輸，抵消手術(shù)導(dǎo)致的低氧血癥，同時它降低了右室后負荷，減緩了右心衰竭的進展，延長了患者的生命。對藥物治療無效的先天性心臟病終末期患者來說，肺或心肺聯(lián)合移植仍是主要的治療措施。

總之，早期診斷并及早手術(shù)和/或介入治療先天性心臟病是預(yù)防不可逆的肺血管病的最佳方式。CHD－PAH患者具有個體差異性，應(yīng)當通過各種檢查，包括心臟導(dǎo)管術(shù)在內(nèi)，結(jié)合病史全面評價臨界患者手術(shù)的可能性。近年來隨著人們對CHD－PAH發(fā)病機制認識的不斷提高及在治療方面取得的進展，提高了CHD－PAH患者的生活質(zhì)量，改善了其預(yù)后轉(zhuǎn)歸。但對于先天性心臟病合并重度PAH患者，尤其是存在不可逆肺血管病變者，如何干預(yù)使其最大程度獲益，仍需不斷探索研究[27]。

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