楊萍 綜述 田青 郭濤 審校

(1.昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科，云南昆明 650032;2.昆明市第一人民醫(yī)院心內(nèi)科，云南昆明 650011)

目前醫(yī)學(xué)界將血漿同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)水平超過10 μmol/L定義為高同型半胱氨酸血癥(hyperhomocysteinemia，HHcy)，伴有 Hcy升高的原發(fā)性高血壓被定義為“H型高血壓”[1]。據(jù)報(bào)道，H型高血壓約占中國成人高血壓的75%，是誘發(fā)各種心腦血管疾病，尤其是腦卒中疾病的元兇[2]。2012年，中國“十二五”重大項(xiàng)目——H型高血壓防治惠民工程正式啟動(dòng)，拉開了全國防治H型高血壓的帷幕。

1 中國H型高血壓的流行病學(xué)特點(diǎn)

中國一項(xiàng)包括6個(gè)城市的研究數(shù)據(jù)顯示[2]，成年高血壓患者平均Hcy水平為15 μmol/L，75%的患者(男性91%，女性63%)伴有血漿Hcy水平升高。與西方人群相比，中國人群的Hcy水平較高。Hao等[3]研究顯示:中國人群HHcy發(fā)生率極高，以血漿Hcy＞10 μmol/L為判斷標(biāo)準(zhǔn)，南方人群發(fā)生率為32%，北方為58%;以血漿Hcy＞16 μmol/L為判斷標(biāo)準(zhǔn)，南方人群發(fā)生率為7%，北方為28%;高血壓患者Hcy水平明顯高于正常人群。亞甲基四氫葉酸還原酶(methylene tetrahydrofolate reductase，MTHFR)基因多態(tài)性也與腦卒中風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，MTHFR是Hcy代謝過程中的關(guān)鍵酶，當(dāng)MTHFR 677C→T置換，引起相應(yīng)的氨基酸編碼改變，進(jìn)而導(dǎo)致酶的穩(wěn)定性降低，使Hcy代謝環(huán)節(jié)受阻進(jìn)而引起Hcy升高[4-6]。因此，TT基因型患者的血漿Hcy水平顯著增高，發(fā)生缺血性心臟病及缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)較CC基因型者顯著增加。研究報(bào)道，中國人群的MTHFR 677 TT基因型的攜帶率約為25%，遠(yuǎn)高于西方國家10% ～16%的水平，TT基因型患者的血漿Hcy水平高，葉酸水平低，伴有高血壓的現(xiàn)象很普遍[7]。

2 H型高血壓的發(fā)病機(jī)制

高Hcy引起高血壓的發(fā)病機(jī)制尚不十分明確，目前認(rèn)為可能的機(jī)制主要有[8]:(1)內(nèi)皮細(xì)胞損傷:HHcy通過氧化應(yīng)激反應(yīng)，產(chǎn)生過氧化氫、羥自由基等刺激血管壁，引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷，使內(nèi)皮源性一氧化氮、內(nèi)皮素等舒張血管的物質(zhì)生成減少，削弱其舒張血管的功能[1];Hcy使前列環(huán)素生成減少，這些均導(dǎo)致血管舒張反應(yīng)異常，擴(kuò)血管物質(zhì)減少，縮血管物質(zhì)增加，使總外周血管阻力增加，從而引起血壓增高。(2)血管平滑肌細(xì)胞增殖:HHcy可促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖，增加動(dòng)脈僵硬度及促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化，血管平滑肌增殖是促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化和加速高血壓發(fā)展中的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。Hcy可使平滑肌細(xì)胞內(nèi) cyclin mRNA和癌基因(C-FOS)表達(dá)增強(qiáng)，誘導(dǎo)靜止期細(xì)胞進(jìn)入分裂期，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞迅速增殖，導(dǎo)致管壁增厚，血管舒張功能減弱，收縮壓增高、脈壓增寬。血中Hcy濃度升高可促進(jìn)彈力纖維降解和膠原纖維的合成，血管中層彈性蛋白和膠原比例下降，使大動(dòng)脈彈性減退，僵硬度增加[9]。(3)脂質(zhì)代謝紊亂:Hcy可促進(jìn)脂質(zhì)沉積于損傷后的動(dòng)脈管壁，脂質(zhì)攝取增加，泡沫細(xì)胞增加可改變動(dòng)脈壁糖蛋白分子纖維化結(jié)構(gòu)，促進(jìn)斑塊鈣化。(4)血小板功能紊亂:Hcy自發(fā)形成巰基內(nèi)酯化合物可使血小板黏附率和聚集率增加，促進(jìn)血栓素B2形成，加速血凝塊形成，能破壞正常的凝血機(jī)制，抑制凝血酶調(diào)節(jié)蛋白的表達(dá)，抗凝血酶活性受到抑制。(5)HHcy可增強(qiáng)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶活性而升高血壓:研究顯示硫化氫可阻滯內(nèi)皮細(xì)胞血管緊張素轉(zhuǎn)換酶活性，當(dāng)HHcy時(shí)，通過抑制胱硫醚-γ合成酶，抑制硫化氫的生成，使血管緊張素轉(zhuǎn)換酶活性上升，從而引起高血壓及血管病。同時(shí)，HHcy誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞血管緊張素受體1相關(guān)的金屬蛋白酶-9和膠原合成，導(dǎo)致血管正常結(jié)構(gòu)破壞，引發(fā)血管重構(gòu)。(6)HHcy可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡:HHcy通過活化多種死亡信號途徑，誘導(dǎo)多種相關(guān)細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致血管損害。在內(nèi)皮細(xì)胞中，Hcy可以激活Fas蛋白細(xì)胞的凋亡途徑，p53/Noxa途徑及細(xì)胞色素C活化的半胱天冬酶3，9途徑，而致DNA損傷和內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。

3 H型高血壓與腦卒中

中國腦卒中發(fā)生率以每年8.7% 的速度增加，預(yù)計(jì)到2020年中國每年新發(fā)腦卒中將由現(xiàn)在的200萬人增至370萬人，除了高血壓等傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素，HHcy與腦卒中密切相關(guān)。中國目前高血壓患者中合并HHcy的比例高達(dá)75%[2]，腦卒中發(fā)病率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其他國家，居亞太地區(qū)第一名，較美國高出1倍，男女性腦卒中發(fā)病率均高達(dá)27%。在腦卒中的多種可控因素中，高血壓和HHcy排在前兩位，二者具有顯著協(xié)同作用。研究表明，單獨(dú)存在高血壓或HHcy的患者，腦卒中死亡的風(fēng)險(xiǎn)分別為正常人群的3倍和4倍，當(dāng)高血壓同時(shí)合并Hcy升高時(shí)，腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加明顯，在中國人群中Hcy每升高5 μmol/L，腦卒中風(fēng)險(xiǎn)相應(yīng)增加 59%[10]。Towfighi等[11]的調(diào)查分析也發(fā)現(xiàn)，在調(diào)整了多個(gè)協(xié)變量后，HHcy者腦卒中發(fā)生率高于Hcy正常者(OR=1.52，95%CI 1.01 ～2.29，P=0.045)，同時(shí)合并高血壓和HHcy的患者腦卒中發(fā)生率高于無高血壓或HHcy者(男性，OR=12.02，95%CI 6.36～22.73;女性，OR=17.34，95%CI 10.49～28.64)。王海利等[12]報(bào)道，當(dāng) HHcy界值為 15 μmol/L，H型高血壓與缺血性腦卒中6月神經(jīng)功能預(yù)后有關(guān)(OR=2.566，95%CI 1.299 ～5.357，P=0.012)，高血壓及HHcy之間存在正相加的交互作用(超額相對危險(xiǎn)度、交互作用歸因比和交互作用指數(shù)分別為0.683，26.61%，1.59)，提示H型高血壓是缺血性腦卒中預(yù)后的危險(xiǎn)因素;高血壓與HHcy共存時(shí)對缺血性腦卒中6月神經(jīng)功能預(yù)后表現(xiàn)為正相加交互作用。

4 H型高血壓與冠心病

國外一項(xiàng)納入27個(gè)研究的薈萃分析顯示[13]，Hcy每增高5 μmol/L，冠心病的風(fēng)險(xiǎn)增高60%(OR=1.6，95%CI 1.3 ～1.9)。趙慶霞等[14]報(bào)道，入選符合原發(fā)性高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)且合并冠心病患者124例，所有患者均行冠狀動(dòng)脈造影檢查，依據(jù)血清Hcy水平≥10 μmol/L分為H型高血壓組患者(61例)與血清Hcy＜10 μmol/L為單純高血壓組患者(63例)，研究結(jié)果顯示H型高血壓組患者發(fā)生急性心肌梗死(AMI)的病例數(shù)明顯多于單純高血壓組，且H型高血壓組中AMI患者的血清Hcy水平高于非AMI患者[(20.24±9.52)μmol/L∶(13.35 ±2.15)μmol/L，P＜0.01]，多元線性回歸分析顯示，H型高血壓是AMI的獨(dú)立影響因素(OR=4.685，P＜0.01)。一項(xiàng)中國人群的前瞻性研究納入了2 009例受試者，隨訪11.95年，結(jié)果表明Hcy＞9.47 μmol/L的人群其心腦血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加2.3倍，Hcy＞11.84 μmol/L的人群其死亡風(fēng)險(xiǎn)增加2.4倍[15]。進(jìn)一步的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示:HHcy是動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，Hcy每升高5 μmol/L，冠心病的風(fēng)險(xiǎn)在男性和女性人群中分別增加60%和80%(OR=1.6，95%CI 1.4～1.7;OR=1.8，95%CI 1.3 ～1.9)，腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加50%(OR=1.5，95%CI 1.3～1.9);而 Hcy每下降3 μmol/L，缺血性心臟病的風(fēng)險(xiǎn)下降11%(OR=0.89，95%CI 0.83～0.96)，腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)下降19%(OR=0.81，95%CI 0.69 ～0.95)。5 H型高血壓的治療現(xiàn)狀

HHcy血癥最基本的治療方案是聯(lián)合葉酸、VitB12和VitB6治療。2007年6月，中美科學(xué)家在醫(yī)學(xué)雜志《Lancet》上聯(lián)合發(fā)表文章指出:補(bǔ)充葉酸能夠使Hcy下降超過20%，進(jìn)而使腦卒中風(fēng)險(xiǎn)顯著下降25%[16]。因此對于伴有Hcy升高的高血壓患者，需同時(shí)考慮控制血壓和Hcy水平，單獨(dú)降壓對于患者所帶來的獲益是不充分的。臨床研究證明:血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑類降壓藥物除降壓外對“H型”高血壓有一定的治療作用，而且發(fā)現(xiàn)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑類降壓藥物和葉酸聯(lián)合應(yīng)用對于H型高血壓具有雙重治療作用，不僅能降壓，而且可有效降低HHcy的血濃度，在降低心血管事件上具有顯著的協(xié)同作用[17-18]。針對中國H型高血壓和腦卒中高發(fā)的特點(diǎn)，中國醫(yī)藥學(xué)專家研發(fā)出Ⅰ類新藥馬來酸依那普利葉酸片于2008年3月經(jīng)中國國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)并用于臨床。H型高血壓合并腦卒中患者應(yīng)用馬來酸依那普利葉酸片的控制目標(biāo)[9]:(1)控制血壓，對于缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作，在參考高齡、基礎(chǔ)血壓、平時(shí)用藥、可耐受性的情況下，降血壓目標(biāo)一般應(yīng)該達(dá)到≤140/90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)。(2)Hcy 水平，控制在 ＜6.3 μmol/L。

依那普利葉酸片是體現(xiàn)多重危險(xiǎn)因素綜合防治的復(fù)方創(chuàng)新藥物，中國的6個(gè)研究中心[2]選擇480例輕、中度原發(fā)性高血壓患者，隨機(jī)分配到依那普利(10 mg)、依那普利葉酸片(10 mg/0.4 mg)和依那普利葉酸片(10 mg/0.8 mg)3個(gè)治療組中，治療8周。結(jié)果顯示，依那普利葉酸片10 mg/0.8 mg組、依那普利葉酸片10 mg/0.4 mg組、依那普利組降壓/降Hcy有效率分別為65.1%、59.6%和45.8%，兩個(gè)不同劑量的依那普利葉酸片組均顯著優(yōu)于依那普利組。孫寧玲等[19]比較了依那普利加葉酸(自由聯(lián)合)與依那普利葉酸片(固定復(fù)方)降低Hcy療效的差異，發(fā)現(xiàn)固定復(fù)方方案中葉酸高劑量組較自由聯(lián)合方案中葉酸高劑量組降低Hcy相對有效率提高10%，降壓或降Hcy相對有效率提高22%。在固定復(fù)方用藥方案中，葉酸高劑量組(0.8 mg)降壓或降Hcy療效均高于葉酸低劑量組(0.4 mg)，呈現(xiàn)明顯的劑量反應(yīng)關(guān)系。孟昕等[20]報(bào)道，對89例H型高血壓患者隨機(jī)分成對照組(44例)和研究組(45例)，采用雙盲對照研究，分別給予依那普利和依那普利葉酸治療，分別在治療8周后監(jiān)測動(dòng)態(tài)血壓的日間均值、夜間均值、24 h均值，同時(shí)觀察節(jié)律和血壓波動(dòng)情況。結(jié)果顯示:(1)研究組治療后的動(dòng)態(tài)血壓情況均優(yōu)于對照組[24 h收縮壓(133.7±10.32)mm Hg vs(145.3±11.2)mm Hg，24 h舒張壓 (87.3±9.42)mm Hg vs(96.3±8.9)mm Hg，P＜0.01]。(2)研究組治療后的血漿Hcy水平低于對照組[(16.3±2.1)μmol/L vs(19.4±3.2)μmol/L，P ＜0.01)]，治療總有效率高于對照組(95.5%vs 72.7%，P＜0.01)。(3)研究組的收縮壓和舒張壓的波動(dòng)均小于對照組，血壓節(jié)律異常患者人數(shù)少于對照組(P＜0.05)。上述研究結(jié)果提示依那普利葉酸治療H型高血壓的臨床效果較好，不僅降低患者的血壓和血漿Hcy水平，還改善患者的血壓波動(dòng)和節(jié)律情況，可用于H型高血壓患者的治療。

綜上所述，H型高血壓在中國發(fā)病率極高，且與腦卒中及其他心血管疾病密切相關(guān)，可能是一個(gè)重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。H型高血壓致腦卒中及冠心病的機(jī)制有待進(jìn)一步研究。H型高血壓的命名強(qiáng)調(diào)了高血壓與血漿Hcy水平升高的雙重危害，所以H型高血壓治療也應(yīng)雙管齊下，在控制血壓的同時(shí)降低Hcy治療，依那普利葉酸片為廣大H型高血壓患者帶來了曙光，但仍需大規(guī)模的前瞻性研究證實(shí)其安全性及有效性。

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