河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院內(nèi)分泌科 穆勇昕 王戰(zhàn)建

背 景

痛風(fēng)是一種全球性的代謝性疾病，無(wú)論是在歐美國(guó)家還是在亞洲各國(guó)，痛風(fēng)的患病率都有逐年增高的趨勢(shì)。我國(guó)高尿酸血癥和痛風(fēng)的患病率亦呈直線上升趨勢(shì)。近年來(lái)有統(tǒng)計(jì)表明，在所有年齡段痛風(fēng)總的患病率約為0.84%。不同年齡組高尿酸血癥的患病率有顯著差異，如老年人高尿酸血癥患病率可高達(dá)24%以上。血尿酸過(guò)高的患者如果不注意飲食控制和治療，約5%～12%最終會(huì)發(fā)展成為痛風(fēng)。

痛風(fēng)(gout)是嘌呤代謝紊亂及/或尿酸排泄減少所引起的一組疾病，臨床表現(xiàn)為高尿酸血癥(hyperuricemia)和尿酸鹽結(jié)晶沉積所致的特征性急性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)石形成、痛風(fēng)石性慢性關(guān)節(jié)炎，并可發(fā)生尿酸鹽腎病、尿酸性尿路結(jié)石等，嚴(yán)重者可出現(xiàn)關(guān)節(jié)致殘、腎功能不全。痛風(fēng)的生化基礎(chǔ)是高尿酸血癥，高尿酸血癥是指在37℃，pH7.4生理?xiàng)l件下，血尿酸水平超過(guò)6.8mg/dl[1]，它可引起痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作和反復(fù)發(fā)作(約60%的痛風(fēng)急性發(fā)作者會(huì)在12個(gè)月內(nèi)再次發(fā)作)，另一方面可引起尿路結(jié)石(發(fā)生概率是血尿酸正常者的3倍)和尿酸性腎病，出現(xiàn)尿路梗阻或腎功能不全。另外，高尿酸血癥還是包括高血壓和動(dòng)脈粥樣硬化等心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，降尿酸治療是非常必要的。

2. 降尿酸治療的目標(biāo)

體液中的尿酸濃度高于6.8mg/dl(404umol/L)時(shí)就處于飽和狀態(tài)，尿酸結(jié)晶開(kāi)始析出，而血尿酸低于6.8mg/dl(404umol/L)，就不會(huì)發(fā)生沉積，因此EULAR認(rèn)為，降尿酸的目標(biāo)是把血尿酸降至6mg/dl(360umol/L)以下[2]，但對(duì)于已有大量痛風(fēng)石的患者，為加速痛風(fēng)石的溶解，目標(biāo)控制值應(yīng)降至5mg/dl(297.5umol/L)以下。

3. 降尿酸治療的藥物

3.1 抑制尿酸生成藥：黃嘌呤氧化酶抑制劑

這類藥物包括別嘌呤醇(別嘌醇Allopurinol)、非布索坦(非布司他，F(xiàn)ebuxostat)。別嘌呤醇的主要作用機(jī)制為抑制黃嘌呤氧化酶，阻斷黃嘌呤轉(zhuǎn)化為尿酸，減少尿酸的生成，適用于尿酸產(chǎn)生過(guò)多、對(duì)排尿酸藥物過(guò)敏或無(wú)效、以及不宜使用排尿酸藥物(如有腎功能不全)的原發(fā)性及繼發(fā)性痛風(fēng)患者。別嘌呤醇為目前常用藥物：成人初始劑量為每次50mg，每日1～2次，每周可遞增50～100mg，至每日200～300mg，分2～3次服。每2周測(cè)血和尿尿酸水平，如已達(dá)正常水平，則不再增量；如仍高可再遞增，但每日最大量不得超過(guò)600mg。兒童治療繼發(fā)性高尿酸血癥常用量，6歲以內(nèi)，每次50mg，每日1～3次；6～10歲，每次100mg，每日1～3次。劑量可酌情調(diào)整。由于別嘌呤醇及其活性代謝產(chǎn)物氧嘌呤醇均由腎臟排泄，腎功能不全時(shí)其排泄減少，所以老年人及肝腎功能受損者應(yīng)謹(jǐn)慎用藥，并應(yīng)減少每日用量，嚴(yán)重肝腎功能不全者禁用。別嘌呤醇的主要不良反應(yīng)為藥物熱、皮疹、胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、肝腎功能損害等，用藥期間應(yīng)定期檢查血尿常規(guī)、肝腎功能等。別嘌呤醇作為痛風(fēng)的黃金治療藥物廣泛用于臨床，在抗痛風(fēng)的治療中取得了較好的療效。但由于別嘌呤醇只對(duì)還原型的黃嘌呤氧化酶(XOR)有抑制作用，別嘌呤醇(及其活性代謝產(chǎn)物氧嘌呤醇)與黃嘌呤氧化酶相互作用時(shí)，黃嘌呤氧化酶的鉬活性中心會(huì)自發(fā)性氧化而使XOR恢復(fù)活性，從而導(dǎo)致別嘌呤醇對(duì)XOR的抑制失效。故在采用別嘌呤醇治療時(shí)，需要重復(fù)大劑量給藥來(lái)維持較高的藥物水平，由此會(huì)導(dǎo)致藥物蓄積，從而產(chǎn)生藥物毒性。此外，別嘌呤醇為嘌呤類似物，會(huì)影響涉及嘌呤及嘧啶代謝的其他酶活性，同時(shí)會(huì)產(chǎn)生腎毒性，因此新型抗痛風(fēng)藥物的研制一直是藥物研究的熱點(diǎn)。非布索坦(非布司他，F(xiàn)ebuxosta)[3]為最新一代抑制尿酸合成藥物，日本帝人制藥株式會(huì)社早在1991年發(fā)現(xiàn)非布索坦，該藥是第一個(gè)非嘌呤類黃嘌呤氧化酶選擇性抑制劑，其化學(xué)結(jié)構(gòu)不同于別嘌呤醇，非布索坦首先由日本帝人制藥株式會(huì)社于2004年年初在日本申請(qǐng)上市，2008年5月在歐盟獲批，2009年2月獲FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市，目前已在全球推廣上市。非布索坦是新型的非XOR抑制劑，其對(duì)XOR具有高度的選擇性，并對(duì)氧化型和還原型的XOR均有顯著的抑制作用。非布索坦在高達(dá)100μM的濃度下，對(duì)涉及體內(nèi)嘌呤和吡啶代謝的其他酶活性沒(méi)有影響，并且非布索坦對(duì)XOR的抑制作用不受酶的氧化還原狀態(tài)影響。體外研究顯示：非布索坦與別嘌呤醇相比，不僅具有很高的選擇性而且具有更強(qiáng)的活性[4]。動(dòng)物研究顯示，非布索坦能顯著降低小鼠、大鼠以及黑猩猩的血液尿酸水平，其作用明顯強(qiáng)于別嘌呤醇。非布索坦以劑量依賴方式降低大鼠血漿尿酸水平，其作用較別嘌呤醇強(qiáng)10倍。非布索坦主要經(jīng)肝臟代謝，不同程度的腎功能狀況對(duì)藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)沒(méi)有影響，其對(duì)腎臟的影響遠(yuǎn)低于同類降尿酸藥。APEX研究[4]是評(píng)價(jià)非布索坦臨床療效的關(guān)鍵性研究，該研究將l072例痛風(fēng)患者(腎功能正常或輕度下降)隨機(jī)分為5組，分別為：非布索坦(每日80mg、120mg、240mg)組、別嘌呤醇(每日100～300mg)組和安慰劑組，持續(xù)治療28周。治療開(kāi)始時(shí)，患者平均血尿酸水平為9.85mg/dl，39%患者血尿酸水平超過(guò)10mg/dl，28周時(shí)，5組患者血尿酸水平降低至6mg/dl以下的患者比例分別為48%、65%、69%、22%和0，非布索坦組與別嘌呤醇組相比，非布索坦組血尿酸水平降低至6mg/dl以下的患者比例更高，而別嘌呤醇組優(yōu)于安慰劑組。研究中僅1例患者(非布索坦每日240mg組)出現(xiàn)了與藥物相關(guān)的腎功能損害。其他治療相關(guān)的不良反應(yīng)有肝功能異常，頭痛、頭暈、惡心、嘔吐和腹痛。各組間不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)顯著差異。研究提示，非布索坦與別嘌呤醇和安慰劑相比，非布索坦在降低患者血尿酸水平方面更有效。非布索坦可用于痛風(fēng)患者高尿酸血癥的長(zhǎng)期控制，但不推薦用于治療無(wú)癥狀的高尿酸血癥，推薦劑量為40或80mg，每日1次?；颊呖梢?0mg每日1次為起始劑量，若2周后血尿酸水平仍高于6mg/dl，可將劑量加至80mg，每日1次。輕中度肝腎功能不全無(wú)需劑量調(diào)整，但不推薦給重度肝腎功能不全患者使用。

3.2 促進(jìn)尿酸排泄藥

這類藥物包括丙磺舒(probenecid)、苯磺唑酮(sulphinpyrazone)、苯溴馬隆(立加利仙，Benzbromarone)，主要作用機(jī)制為抑制近端腎小管對(duì)尿酸的重吸收，以利于尿酸排泄。由于大多數(shù)痛風(fēng)患者屬于尿酸排泄減少型，因此，促進(jìn)尿酸排泄藥適用于腎功能正?；蜉p度異常，無(wú)尿路結(jié)石及尿酸鹽腎病患者。應(yīng)從小劑量開(kāi)始，逐漸增加劑量，直到血尿酸降低至理想水平。因此，在使用排尿酸藥時(shí)，不宜與水楊酸、噻嗪類利尿藥等抑制尿酸排泄的藥物同用，用藥期間加用堿性藥物，如碳酸氫鈉1000～2000mg，每日3次，維持尿pH值在6.5左右，并囑患者大量飲水，增加尿量。如尿液過(guò)堿，可形成鈣質(zhì)結(jié)石。①丙磺舒為苯甲酸的衍生物，作用機(jī)制主要是抑制尿酸鹽在近曲小管的主動(dòng)再吸收，增加尿酸鹽的排泄而降低血中尿酸鹽濃度，可緩解或防止尿酸鹽結(jié)晶生成，減少關(guān)節(jié)損傷，促進(jìn)已形成的尿酸鹽溶解。無(wú)抗炎、鎮(zhèn)痛作用，用于慢性痛風(fēng)的治療。初始用量為250mg，每日2次，1周后增至500mg，每日2次。丙磺舒的主要不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)、皮疹、過(guò)敏反應(yīng)、骨髓抑制等，腎功能不全者禁用。②苯磺唑酮為保泰松衍生物，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制尿酸在近曲小管主動(dòng)再吸收，從而增加尿酸從尿中排泄，降低血中尿酸濃度。排尿酸的作用較丙磺舒強(qiáng)，和丙磺舒合用有協(xié)同作用。適用于慢性痛風(fēng)和預(yù)防痛風(fēng)結(jié)節(jié)的形成。初始用量為每次100～200mg，每日2次，逐漸增至每日300～400mg，時(shí)間可用1周，維持量為每次100～400mg，每日2次。苯磺唑酮的主要不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)、皮疹、骨髓抑制等，偶見(jiàn)腎毒性反應(yīng)，有輕度鈉水潴留作用，對(duì)慢性腎功能不全者慎用。③苯溴馬隆為目前常用促進(jìn)尿酸排泄藥，為苯駢呋喃類衍生物，為近曲小管強(qiáng)效而可逆性的尿酸-陰離子交換劑，能阻斷腎小管對(duì)尿酸的再吸收，從而有效降低血尿酸濃度。該藥作用時(shí)間較長(zhǎng)，初始用量為50mg，每日1次，漸增至100mg，每日1次。苯溴馬隆的主要不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)如腹瀉、過(guò)敏性結(jié)膜炎、皮疹及粒細(xì)胞減少等，中、重度腎功能損害者(腎小球?yàn)V過(guò)率低于20ml/min)及患有腎結(jié)石的患者禁用。

3.3 促尿酸分解藥

這類藥物包括拉布立酶(rasburicase)和Krystexxa(Pegloticase)[5]。臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，促尿酸分解藥拉布立酶和Pegloticase降尿酸快而強(qiáng)，它們通過(guò)使尿酸經(jīng)尿酸氧化酶作用而氧化生成尿囊素后排出體外[6]。拉布立酶由法國(guó)Sanofi-Synthelabo公司開(kāi)發(fā)，2001年6月在德國(guó)和英國(guó)首次上市，目前國(guó)內(nèi)已上市，為重組尿酸氧化酶，可用于治療和預(yù)防具有高危腫瘤溶解綜合征的血液惡性腫瘤患者的急性高尿酸血癥，尤其適用于化療引起的高尿酸血癥患者。拉布立酶的推薦成人劑量為每天0.2mg/kg體重，加入0.9%氯化鈉注射劑50ml中用30min左右輸完，療程為5～7d。它的常見(jiàn)的不良反應(yīng)有發(fā)熱、惡心、嘔吐和皮疹，較少發(fā)生腹瀉、頭痛和過(guò)敏。Pegloticase由Savient制藥公司開(kāi)發(fā)，是一種由大腸桿菌生產(chǎn)的重組修飾性哺乳動(dòng)物尿酸氧化酶(即尿酸酶)和單甲氧基聚乙二醇經(jīng)共價(jià)結(jié)合后形成的生物制劑。由于尿酸氧化酶能將尿酸轉(zhuǎn)化成尿囊素，而尿囊素的溶解度較尿酸大得多且易被排泄，加之聚乙二醇化使尿酸氧化酶的半衰期大大延長(zhǎng)，故Pegloticas可有效降低血尿酸濃度[7]。Pegloticas用于治療雖經(jīng)傳統(tǒng)降尿酸藥物(尤其是最大劑量的黃嘌呤氧化酶抑制劑)治療，但仍未達(dá)到血尿酸濃度推薦控制目標(biāo)的成人慢性痛風(fēng)患者。其主要依據(jù)為獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)的兩項(xiàng)為期6個(gè)月的Ⅲ期、多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)研究[8]。這兩項(xiàng)研究共包括212例雖經(jīng)傳統(tǒng)降尿酸藥物治療，但仍未達(dá)到血尿酸濃度推薦控制目標(biāo)的成人慢性痛風(fēng)患者，他們均符合如下入選標(biāo)準(zhǔn)：基線血尿酸濃度≥8.0mg/dl；在過(guò)去18個(gè)月中至少發(fā)生過(guò)3次有癥狀的痛風(fēng)發(fā)作或至少有1處痛風(fēng)石、或已罹患痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎；對(duì)別嘌呤醇治療有醫(yī)學(xué)禁忌證或有在以最大醫(yī)學(xué)適宜劑量的別嘌呤醇治療≥3個(gè)月后血尿酸濃度不能正常化(＜6mg/dl)史。兩項(xiàng)研究還以是否存在痛風(fēng)石對(duì)患者進(jìn)行分層，71%的患者在基線時(shí)存在痛風(fēng)石?；颊咴谘芯恐蟹謩e接受Pegloticas每2周靜脈內(nèi)輸注8mg或安慰劑治療，所有患者都還接受口服抗組胺藥物、靜脈內(nèi)輸注皮質(zhì)激素和對(duì)乙酰氨基酚(acetaminophen)以預(yù)防Pegloticas相關(guān)輸注反應(yīng)以及在開(kāi)始接受Pegloticas治療之前至少1周即使用1種非甾體抗炎藥物或秋水仙堿(Colchicine)、或同時(shí)使用這兩種藥物預(yù)防痛風(fēng)發(fā)作，除非有醫(yī)學(xué)禁忌證或不能耐受。兩項(xiàng)研究的主要療效終點(diǎn)均為在3和6個(gè)月至少80%時(shí)間內(nèi)血尿酸濃度＜6mg/dl的患者比例；次要療效終點(diǎn)是在6個(gè)月后以標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)字照片評(píng)價(jià)的Pegloticas治療對(duì)痛風(fēng)石的作用，并定義完全應(yīng)答為至少1處痛風(fēng)石100%消退且無(wú)新的痛風(fēng)石形成和任一痛風(fēng)石都沒(méi)有進(jìn)一步增大。研究證實(shí)，接受Pegloticas治療達(dá)到血尿酸濃度＜6mg/dl 的患者比例顯著高于安慰劑組；在兩項(xiàng)研究中，Pegloticas組在6個(gè)月時(shí)達(dá)到這一主要療效終點(diǎn)的患者比例分別為47%和38%，而安慰劑組的相應(yīng)指標(biāo)都為0，對(duì)兩項(xiàng)研究數(shù)據(jù)的合并分析結(jié)果顯示，Pegloticas和安慰劑兩組在6個(gè)月后的完全應(yīng)答率分別為45%和8%。由此證實(shí)Pegloticas有非常強(qiáng)力的降低血尿酸作用。Pegloticas為靜脈內(nèi)輸注用藥，推薦劑量為至少每2周1次，用時(shí)2h經(jīng)靜脈輸注8mg?？墒够颊呱钯|(zhì)量改善，疼痛關(guān)節(jié)數(shù)減少，勞動(dòng)能力增強(qiáng)。其不良反應(yīng)主要有嚴(yán)重心血管事件、輸液反應(yīng)和免疫原性反應(yīng)等。臨床推薦如使用Pegloticas治療3個(gè)月，患者的血尿酸濃度仍＞6mg/dl且有中至重度輸注反應(yīng)，即應(yīng)終止Pegloticas治療。

3.4 其他

選擇性腎小管尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白l(URATI)是一種有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體，其在尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)中起著重要作用。Lesinurad(RDEA594)是一種在研用于治療痛風(fēng)的增加尿酸排泄口服藥，可抑制腎臟近端小管尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)子URAT1。既往在痛風(fēng)患者中進(jìn)行的探索性研究顯示，別嘌呤醇聯(lián)合Lesinurad治療可比單用別嘌呤醇更有效降低血尿酸。隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照I期臨床研究顯示，患者接受本品(每日100～400mg)治療10d，血尿酸水平下降45%，且耐受性良好，未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。Ⅱ期臨床研究顯示[9]，本品治療8d，85.7%患者血尿酸水平降低至6mg/dl以下。近年還發(fā)現(xiàn)非諾貝特、阿托伐他汀、氯沙坦、氨氯地平等也有一定的降尿酸作用。

總 結(jié)

目前痛風(fēng)患病率不斷升高，而痛風(fēng)的標(biāo)準(zhǔn)藥物治療方案在減少炎癥或降低尿酸方面療效有限，臨床較難根治，痛風(fēng)復(fù)發(fā)和多種并發(fā)癥也是困擾臨床的一大難題。因此，新藥研發(fā)非常迫切。了解痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)制，針對(duì)痛風(fēng)和高尿酸血癥發(fā)生發(fā)展機(jī)制進(jìn)行新藥開(kāi)發(fā)，是當(dāng)今抗痛風(fēng)藥物研究的新熱點(diǎn)。

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