徐榮良

(第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院心血管內(nèi)科，上海 200433)

心房顫動(簡稱房顫)是最常見的心律失常之一，并且患病率隨著年齡增長明顯增加。2004年我國房顫調(diào)查顯示：30～85歲人群房顫患病率為0.77%，其中50～59歲患病率僅為0.5%，而80歲以上患病率為7.5%[1]。房顫嚴(yán)重影響心功能，并可能引發(fā)血栓栓塞，尤其是腦梗死，導(dǎo)致嚴(yán)重后果，使房顫病人的病死率增加1倍[2]。腦栓塞是病人致殘、致死的重要原因，研究表明對房顫病人進(jìn)行抗凝治療可使卒中相對危險降低64%，全因死亡率降低26%[3]，因此對房顫病人的抗凝治療尤為重要。但是目前臨床實(shí)踐中房顫病人的抗凝治療面臨諸多問題，效果并不樂觀，本文就此談些看法。

1 如何提高房顫抗凝治療率？

如上所述，房顫病人具有很高的栓塞風(fēng)險，對其進(jìn)行抗凝治療非常必要，然而在臨床實(shí)踐中房顫病人的抗凝治療率卻不高。調(diào)查顯示，歐美國家對房顫病人的抗凝治療率≤60%，我國則僅有10%[4]。如何提高房顫抗凝治療率是臨床醫(yī)師首先關(guān)注的問題。

提高房顫抗凝治療率的前提是提高房顫的診斷率和知曉率。許多病人發(fā)生卒中就醫(yī)時才被診斷患有房顫，老年病人尤其如此，這樣就失去了抗凝治療預(yù)防血栓栓塞的先機(jī)。分析原因可能有以下幾點(diǎn)：(1)病人缺乏相關(guān)醫(yī)學(xué)科普知識，不知道房顫的臨床表現(xiàn)和危害；(2)基層醫(yī)療保健體系不完善，缺少必要的篩查工作；(3)病人經(jīng)濟(jì)條件差，有輕微不適時不愿看?。?4)老年人感知功能差，對發(fā)病早期的輕度癥狀感覺不明顯。針對這些原因，可以采取下列措施來提高房顫的診斷率和知曉率。(1)加強(qiáng)對居民的預(yù)防宣教工作，比如利用基層醫(yī)師社區(qū)巡診、院內(nèi)宣傳使病人及家屬了解房顫相關(guān)知識，發(fā)放房顫相關(guān)知識的宣傳手冊，利用廣播、電視節(jié)目提高居民對房顫危害的認(rèn)識。(2)教導(dǎo)居民通過自測脈搏發(fā)現(xiàn)房顫，特別是針對房顫高危因素者，比如高齡老人、高血壓、糖尿病、器質(zhì)性心臟病、心力衰竭、甲狀腺疾病、有長期飲酒史的50歲以上中老年人。如果發(fā)現(xiàn)脈律明顯紊亂，可提醒病人做心電圖檢查以確診。(3)電子血壓計(jì)使用已較普遍，建議制造商在電子血壓計(jì)中植入房顫提示功能，一旦發(fā)現(xiàn)房顫風(fēng)險，可提醒病人做心電圖檢查確診。(4)房顫高危病人就診時，醫(yī)師注意通過病史詢問和體格檢查診斷病人是否患有房顫。(5)提倡中老年人每年進(jìn)行1～2次體檢或單純心電圖檢查，提高房顫的診斷率。

已經(jīng)確診的房顫病人抗凝治療率仍然不高，這涉及醫(yī)師和病人兩方面原因。針對中國房顫病人的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，有相當(dāng)部分醫(yī)師不能正確地認(rèn)識房顫抗凝治療的意義，因此對醫(yī)師尤其是基層醫(yī)師進(jìn)行繼續(xù)教育，提高對房顫抗凝治療的正確認(rèn)識非常重要。有些醫(yī)師盡管知道房顫需要抗凝治療，但出于對出血并發(fā)癥的顧慮而放棄。2013年《華法林抗凝治療的中國專家共識》特別提出，目前對出血風(fēng)險的顧慮是華法林抗凝治療率偏低的主要原因之一，應(yīng)當(dāng)強(qiáng)調(diào)抗凝治療的獲益是主要的[5]。從病人方面來講，也存在由于擔(dān)心出血風(fēng)險而不接受抗凝治療的情況，但更多是由于應(yīng)用華法林所帶來的不方便使其放棄抗凝治療，這包括凝血指標(biāo)檢測和藥物劑量調(diào)整費(fèi)時、費(fèi)力、費(fèi)錢。

如何提高房顫抗凝治療率？首先，醫(yī)師應(yīng)根據(jù)房顫治療指南評估病人的栓塞風(fēng)險，對中高危病人給予抗凝治療而不是抗血小板治療?？鼓委煹木S持更多地依賴于病人的理解和堅(jiān)持，以及抗凝治療的便利性和經(jīng)濟(jì)性。新型口服抗凝藥物(new oral anticoagulant，NOAC)雖然使用方便，但是目前多數(shù)病人無法承擔(dān)其過高的費(fèi)用。華法林抗凝治療費(fèi)用低廉，仍然是房顫抗凝治療的首選。華法林在臨床使用已久，多數(shù)醫(yī)師對其用法比較熟悉，而且已經(jīng)證實(shí)華法林對房顫引起的栓塞有良好的療效和安全性。唯一不足的是用藥便利性差，需要經(jīng)常檢測凝血指標(biāo)，并且血藥濃度受食物和藥物影響大，藥動學(xué)存在明顯個體差異，因此改善華法林的用藥便利性成為當(dāng)前重要的問題。作者認(rèn)為可以采取以下幾方面措施增加華法林用藥的便利性。(1)有條件者用家庭測量設(shè)備自測華法林抗凝指標(biāo)國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR)。病人自我監(jiān)測INR能有效改善抗凝達(dá)標(biāo)率，減少出血并發(fā)癥[6]。(2)無法去醫(yī)院就診者，由基層醫(yī)護(hù)人員攜帶家用快速INR測量設(shè)備上門服務(wù)，或由專業(yè)人員上門抽血送檢，并負(fù)責(zé)指導(dǎo)用藥。如果房顫抗凝治療全面開展，這項(xiàng)服務(wù)將會有很大的需求。(3)醫(yī)院相關(guān)科室建立房顫抗凝治療專病門診及網(wǎng)絡(luò)咨詢服務(wù)，負(fù)責(zé)病人隨訪及用藥指導(dǎo)。

2 如何平衡抗凝治療的獲益與出血風(fēng)險？

抗凝治療可降低腦卒中風(fēng)險，但是也帶來了出血風(fēng)險，尤其顱內(nèi)出血有可能是致命的。因此，臨床治療的重點(diǎn)是平衡抗凝治療的獲益與出血風(fēng)險，針對不同個體采取個體化抗凝治療方案。首先是嚴(yán)格掌握抗凝治療的指征，根據(jù)房顫引發(fā)卒中風(fēng)險分層評估方法篩選出具有抗凝適應(yīng)證的病人。目前對房顫引發(fā)卒中風(fēng)險有兩種評估方法，CHADS2積分和CHA2DS2-VASc積分。CHADS2積分中，充血性心力衰竭(C)、高血壓(H)、年齡≥75歲(A)、糖尿病(D)均為1分，曾有中風(fēng)或短暫腦缺血發(fā)作史(S)2分，最高積分6分[7]。CHA2DS2-VASc積分中，心力衰竭(C)、高血壓(H)、糖尿病(D)均為1分，年齡>75歲(A2)、曾有中風(fēng)或短暫腦缺血發(fā)作史(S)2分，血管疾病(V)、年齡65～74歲(A)、女性(Sc)各1分，最高積分9分[8]。

最新的歐美房顫診療指南傾向于采取更積極的抗凝治療。2012年發(fā)布的歐洲心臟病協(xié)會(ESC)房顫診療指南建議：CHA2DS2-VASc評分≥1分的病人推薦華法林或NOAC治療，無危險因素者(包括65歲以下女性孤立房顫)不需要抗凝治療[9]。2013年美國心臟病學(xué)會(ACC)/美國心臟協(xié)會(AHA)房顫治療指南工作組進(jìn)行的更新建議：CHADS2評分0分為卒中低危病人，1分為中危，≥2分為高危，高危病人推薦以華法林或NOAC治療，對中危病人仍推薦用阿司匹林或口服抗凝藥，但2014年的指南則推薦抗凝治療[10]。兩種評分方法相比，CHA2DS2-VASc積分更有利于界定真正的低危病人，并且使更多的中高危病人從抗凝治療中獲益。對房顫病人的歐洲心臟調(diào)查已證實(shí)這一點(diǎn)，CHADS2評分為0的病人卒中的年發(fā)生率為1.4%，而CHA2DS2-VASc評分為0的病人卒中的年發(fā)生率為0[8]。2014年AHA/ACC/美國心律協(xié)會(HRS)房顫診療指南已經(jīng)用CHA2DS2-VASc積分取代了CHADS2積分[11]。但是由于我國許多基層醫(yī)院并不能很好地確診血管疾病，凝血指標(biāo)監(jiān)測條件也不令人滿意，所以采用CHADS2評分法比較實(shí)用、方便。2012年《心房顫動抗凝治療中國專家共識》也推薦該評分法[12]。

在確定房顫病人具有抗凝治療適應(yīng)證后，還應(yīng)當(dāng)評估病人的出血風(fēng)險，以明確抗凝強(qiáng)度，常用HAS-BLED出血風(fēng)險積分評估法。高血壓(H)1分，腎功能或肝功能異常(A)各1分，卒中(S)、出血(B)、不穩(wěn)定的INR(L)、年齡>65歲老年人(E)各1分，合用藥物或酒精各1分，最高積分9分。其中，高血壓指收縮壓>160 mm Hg；腎功能異常指長期透析或腎移植或血清肌酐≥200 μmmol/L；肝功能異常指慢性肝病、肝硬化，或膽紅素升高至正常上限的2倍以上，氨基轉(zhuǎn)移酶升高至正常上限的3倍以上；合用藥物指阿司匹林、非甾體類抗炎藥等增強(qiáng)華法林作用的藥物。HAS-BLED積分1～2分為出血低風(fēng)險；≥3分為出血高風(fēng)險，嚴(yán)重出血的年發(fā)生率為3.74%；≥5分則嚴(yán)重出血的年發(fā)生率為12.5%[13]。因此，對于HAS-BLED積分≥3分的病人，在抗凝治療過程中應(yīng)當(dāng)密切隨訪，監(jiān)測凝血指標(biāo)，將INR控制在2.0～2.5。以上數(shù)據(jù)是基于歐洲人群，亞洲人群的凝血功能沒有歐洲人強(qiáng)，所以更應(yīng)該注意出血并發(fā)癥。應(yīng)當(dāng)進(jìn)行我國房顫病人華法林抗凝治療循證醫(yī)學(xué)研究，獲得針對國人的相關(guān)數(shù)據(jù)，制訂適合國人的抗凝治療指南?？鼓委煹膫€體化給藥也應(yīng)重視。藥物基因多態(tài)性、凝血因子表達(dá)水平差異、食物及合并用藥對華法林代謝的影響等因素都可能導(dǎo)致華法林療效的個體差異。有的病人盡管INR在標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)，但是仍然有明顯出血，可以考慮降低抗凝強(qiáng)度至INR 1.6～2.0。因此，在華法林抗凝治療過程中應(yīng)加強(qiáng)隨訪，針對具體情況及時調(diào)整劑量。

3 如何優(yōu)化華法林抗凝治療？

華法林存在治療窗口窄，個體差異大，血藥濃度影響因素多等特點(diǎn)。如何優(yōu)化華法林治療，及時、穩(wěn)定地達(dá)到指南所要求的抗凝強(qiáng)度(INR維持在2.0～3.0)是臨床醫(yī)師面臨的實(shí)際問題。首先是起始劑量的確定。由于細(xì)胞色素酶P450 2C9和維生素K氧化還原酶C1(VKORC1)的基因多態(tài)性，使得不同個體對華法林治療劑量的需求不同。通過檢測相關(guān)基因多態(tài)性及相應(yīng)計(jì)算公式可初步確定華法林的治療劑量[14]。目前指南并沒有推薦所有病人采用上述方法計(jì)算華法林的治療劑量，并且藥物相關(guān)基因多態(tài)性也只能解釋約60%的個體劑量差異[15]，因此據(jù)此推算的劑量只能作為參考，有條件時可以考慮使用。

根據(jù)2012年《心房顫動抗凝治療中國專家共識》[12]，慢性房顫不推薦華法林初始負(fù)荷劑量，建議起始治療每日口服2.5～3.0 mg，每3～5 d監(jiān)測1次INR，約1～2周達(dá)到INR目標(biāo)值。如果病人有明顯心房血栓并有栓塞并發(fā)癥，希望盡早實(shí)現(xiàn)抗凝作用，可以在上述方案基礎(chǔ)上合并使用低分子肝素鈉直至INR達(dá)到目標(biāo)值后2 d停用。如果病人為低體重、年齡大、女性、肝腎功能異常者，或者口服胺碘酮、地爾硫、非諾貝特、環(huán)丙沙星等藥物時，應(yīng)當(dāng)考慮從較小劑量開始治療，不推薦給予負(fù)荷劑量。

INR<2.0發(fā)生卒中風(fēng)險增加，>3.0出血風(fēng)險增加。INR為3.0～4.5，華法林應(yīng)當(dāng)減量或停服1次再減量，并監(jiān)測INR。當(dāng)10>INR≥4.5時，應(yīng)停藥并肌注維生素K11.0～2.5 mg，6～12 h后復(fù)查INR。等INR回落到2.0～3.0時，恢復(fù)使用經(jīng)過調(diào)整的劑量，并重新滴定維持劑量。INR≥10時，停藥并肌注維生素K15 mg，6～12 h后復(fù)查INR。等INR回落到2.0～3.0時恢復(fù)使用經(jīng)過調(diào)整的劑量。發(fā)生嚴(yán)重出血時，包括顱內(nèi)出血、嚴(yán)重顱腦外出血、嚴(yán)重眼底出血等，不論INR值是多少，必須立即停用華法林，肌注維生素K15 mg，靜脈輸注凝血酶原濃縮物或新鮮冰凍血漿，隨時監(jiān)測INR，穩(wěn)定后重新評估華法林治療的必要性。

華法林的作用受許多因素影響，調(diào)整劑量有時很繁瑣。開始治療期間應(yīng)每隔3～5 d監(jiān)測1次INR，等INR穩(wěn)定在2.0～3.0后2周，改為每月監(jiān)測1次。如果反復(fù)調(diào)整不好，應(yīng)該尋找原因，包括病人的用藥依從性、藥物劑量是否準(zhǔn)確、是否合并使用其他藥物以及飲食方式改變等，給予相應(yīng)指導(dǎo)。如果實(shí)在無法達(dá)到穩(wěn)定的INR，建議改用NOAC。若數(shù)次監(jiān)測INR都為2.0～3.0，但有逐漸升高或降低趨勢，并且INR已接近閾值上限或下限，應(yīng)及時調(diào)整華法林劑量，并提高監(jiān)測頻率，以避免抗凝不足或抗凝過度的危險。

4 如何評價NOAC？

已上市的NOAC包括直接凝血酶抑制劑達(dá)比加群，凝血Ⅹa因子抑制劑利伐沙班、阿哌沙班等。近年來公布的一系列NOAC用于房顫抗凝的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)均證實(shí)了其有效性和安全性。2014年美國AHA/ACC/HRS房顫治療指南推薦，NOAC可用于既往有卒中、短暫腦缺血發(fā)作史或CHA2DS2-VASc積分≥2分的非瓣膜性房顫[11]。達(dá)比加群和利伐沙班不能用于終末期腎病和透析病人，阿哌沙班可用于透析病人。與華法林相比，NOAC降低腦卒中風(fēng)險的效果相仿，主要優(yōu)點(diǎn)是有更好的安全性和便利性[16-18]，并且起效快，出血并發(fā)癥少，服藥后不需要監(jiān)測凝血指標(biāo)，與食物、藥物相互作用少；缺點(diǎn)是費(fèi)用昂貴，過量時無適宜拮抗劑，缺少長期用藥安全性數(shù)據(jù)等。另外，目前NOAC的臨床數(shù)據(jù)均來自于歐美國家，缺少中國人的治療有效性和安全性數(shù)據(jù)，在用藥過程中仍應(yīng)注意觀察出血并發(fā)癥及其他不良反應(yīng)。由于價格昂貴，目前NOAC還不能在臨床廣泛應(yīng)用。不能耐受華法林治療，華法林治療不能穩(wěn)定維持INR，不能按時監(jiān)測INR，以及經(jīng)濟(jì)條件優(yōu)越者可考慮使用。

5 接受抗凝治療的房顫病人，冠狀動脈介入治療時如何選擇抗栓治療？

房顫病人接受華法林抗凝治療期間進(jìn)行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)時，均需要三聯(lián)抗栓治療，其關(guān)鍵是如何平衡抗血栓和出血風(fēng)險。發(fā)生急性冠狀動脈綜合征時，應(yīng)對病人進(jìn)行出血風(fēng)險評估。HAS-BLED積分≥3分者應(yīng)盡量選擇金屬裸支架，術(shù)后華法林+阿司匹林+氯吡格雷三聯(lián)抗栓治療維持4周，改為華法林+氯吡格雷/阿司匹林雙聯(lián)抗栓治療12個月，之后維持華法林抗凝。三聯(lián)抗栓治療期間，INR應(yīng)調(diào)整到2.0～2.5。HAS-BLED積分<3分者，則三聯(lián)抗栓治療延長至6個月。如必須選用藥物洗脫支架，則三聯(lián)抗栓治療維持12周，改為華法林+氯吡格雷/阿司匹林雙聯(lián)抗栓治療至12個月，之后維持華法林抗凝。急診PCI術(shù)前均應(yīng)給予阿司匹林、氯吡格雷負(fù)荷劑量。擇期行PCI的病人同樣需要三聯(lián)抗栓治療，原則基本同上。穩(wěn)定性冠心病盡量選用裸支架。

盡管按照指南，房顫病人在PCI術(shù)后應(yīng)給予三聯(lián)抗栓治療，但作者認(rèn)為明顯存在出血高風(fēng)險者，尤其是選用藥物洗脫支架的病人，也可以考慮華法林+氯吡格雷雙聯(lián)抗栓治療，以降低出血風(fēng)險。這既是作者的臨床體會，也有相關(guān)的研究佐證。研究發(fā)現(xiàn)，雙聯(lián)抗栓治療的有效性與三聯(lián)抗栓治療相似，而出血并發(fā)癥更少[19,20]。有關(guān)房顫抗凝病人PCI術(shù)后三聯(lián)抗栓治療的有效性和安全性還需要更多的研究來證實(shí)。應(yīng)用NOAC的病人，PCI術(shù)后三聯(lián)抗栓治療的有效性和安全性目前無相關(guān)研究結(jié)果。

PCI術(shù)中是否使用肝素，應(yīng)根據(jù)具體情況而定。如INR在標(biāo)準(zhǔn)范圍的急性ST段抬高心肌梗死病人行PCI，術(shù)中應(yīng)給予中等劑量肝素，并監(jiān)測活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)維持在250～300 s。而INR在2.0～3.0，擇期行PCI的病人術(shù)中可以不用肝素。對于PCI術(shù)前是否停用華法林而用肝素“橋接”抗凝，目前有不同意見。有研究顯示，“橋接”抗凝可能增加出血并發(fā)癥[21]。接受三聯(lián)抗栓治療病人，PCI應(yīng)盡量采用橈動脈入路。INR>2.0者術(shù)中及術(shù)后盡量不用比伐盧定和血小板Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，以減少出血并發(fā)癥。存在胃腸道出血高危因素的病人，可聯(lián)用質(zhì)子泵抑制劑或H2受體拮抗劑，以減少出血風(fēng)險。

6 結(jié) 語

綜上所述，當(dāng)前我國房顫病人的抗凝治療知曉率、治療率和達(dá)標(biāo)率還遠(yuǎn)不能令人滿意。我國醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)該提高對房顫抗凝治療重要性的認(rèn)識，積極開展房顫的篩查和科普宣教工作，提高房顫的知曉率。臨床醫(yī)師應(yīng)該認(rèn)真學(xué)習(xí)房顫診療指南，規(guī)范診療工作，提高抗凝治療質(zhì)量和達(dá)標(biāo)率，使更多房顫病人獲益。

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