白 元，秦永文，陳少萍

(第二軍醫(yī)大學長海醫(yī)院心血管內(nèi)科，上海 200433)

隨著人口老齡化的快速發(fā)展，罹患多種心血管疾病的病人在逐漸增加，這些病人因為病情需要既要口服抗凝藥物，又要口服抗血小板藥物，現(xiàn)將同時服用華法林、阿司匹林和氯吡格雷三種藥物稱為三聯(lián)抗栓治療(triple oral antithrombotic therapy，TOAT)。TOAT在防治血栓栓塞事件中發(fā)揮了極大的效益，但同時也增加了出血的風險。本文通過回顧循證醫(yī)學研究及近年來國內(nèi)外抗凝治療指南，闡述在臨床實踐中如何正確應(yīng)用三聯(lián)抗栓藥物。

1 TOAT的循證醫(yī)學證據(jù)

大多數(shù)使用機械瓣和永久性心房顫動(簡稱房顫)的病人需要長期接受口服抗凝藥物(oral anticoagulants，OAC)，當這些病人同時伴有冠心病，特別是發(fā)生急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome, ACS)后還需要雙聯(lián)抗血小板治療(dual antiplatelet therapy，DAPT)。在接受經(jīng)皮冠脈介入(percutaneous coronary intervention, PCI)治療后的ACS病人，DAPT的療程至少一年；接受保守藥物治療的病人，DAPT的療程一般3～6個月。對于這些病人，TOAT無疑是預(yù)防血栓栓塞事件最為有效的方法，但由此帶來的出血風險也需要正確地評估。迄今為止發(fā)表的30余項臨床試驗，對TOAT的策略褒貶不一，本文選取了其中樣本量較大，隨訪時間較長的幾項研究進行逐一分析。

Gilard等[1]首次在前瞻性、多中心STENTICO研究中評價DAPT和TOAT的安全性和有效性。結(jié)果顯示，按照打開冠狀動脈的通用性策略(global use of strategies to open coronary arteries，GUSTO)標準，TOAT組的中度和嚴重出血發(fā)生率明顯高于DAPT和三聯(lián)抗血小板治療(triple anti-platelet therapy，TAPT) (6.4%vs2.1%，P=0.04)，必要時暫時停用OAC可減少出血事件的發(fā)生，然而卻有增加腦卒中風險的趨勢；同時結(jié)果還顯示，經(jīng)橈動脈徑路的PCI，較傳統(tǒng)的股動脈徑路出血率低，因而更具優(yōu)越性。Lamberts等[2]在12 165例房顫合并心肌梗死或接受PCI的病人，回顧分析了使用不同藥物組合抗栓治療后1年隨訪結(jié)果。研究顯示，TOAT與其他任意兩種藥物組合相比，冠脈缺血事件發(fā)生率并未增加。阿司匹林+氯吡格雷組的卒中發(fā)生率高于其他組；但TOAT組的出血風險高于OAC+阿司匹林組和阿司匹林+氯吡格雷組，全因死亡率明顯低于該兩組。Jang等[3]將362例冠脈支架植入后的房顫病人分為抗凝與抗血小板藥物聯(lián)合組和單純抗血小板組，其中有8例病人為四聯(lián)藥物治療即阿司匹林、氯吡格雷、華法林與西洛他唑，平均隨訪期為2年。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，抗凝藥和抗血小板藥聯(lián)合組并未減少主要心臟事件(main adverse cardiac events, MACE)和卒中發(fā)生率，而出血風險明顯高于單純抗血小板組(P=0.002)。2012年歐洲心臟病學會(European Society of Cardiology，ESC)會議上公布了WOEST試驗[4]的結(jié)果。該試驗共入選573例行PCI手術(shù)并接受OAC的病人，隨機分為氯吡格雷+華法林(雙聯(lián)組，n=284)和氯吡格雷+阿司匹林+華法林(三聯(lián)組，n=289)兩組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與三聯(lián)療法(華法林+氯吡格雷+阿司匹林)相比，華法林和氯吡格雷二聯(lián)治療病人的總體心肌梗死溶栓治療(thrombolysis in myocardial infarction，TIMI)岀血率大幅下降(P<0.0001)，局部缺血事件的發(fā)生率較低，且各種原因引起的死亡率也顯著下降。上述幾項臨床試驗結(jié)果均顯示，TOAT在此類人群使用后，其預(yù)防缺血事件的療效與DAPT相同，但出血并發(fā)癥發(fā)生率較高。

但也有不少臨床試驗得出了不同的研究結(jié)果。Caballero等[5]研究結(jié)果顯示，年齡>80歲的房顫病人行PCI術(shù)后進行TOAT，隨訪(17±14)個月后，MACE明顯較DAPT減少，而出血的并發(fā)癥并未增加，因此他們認為高齡房顫并行PCI病人其CHADS2和HAS-BLED評分均明顯高于常人，TOAT在高齡人群中亦有良好的安全性和臨床療效。Ruiz-Nodar等[6]研究得到了類似的結(jié)論，他們對房顫且行PCI后的病人先給予HAS-BLED出血評分再進行分組，對HAS-BLED積分>3分(意味著出血風險高)的這部分病人仍給予TOAT。隨訪結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與DAPT相比，TOAT組的死亡率和MACE發(fā)生率明顯低于對照組，COX回歸分析顯示預(yù)測死亡率增加的因素是合并腎功能衰竭和心力衰竭。芬蘭的AFCAS注冊研究[7]也顯示，房顫病人在行PCI時，術(shù)前不停止OAC進行冠脈支架植入，圍手術(shù)期也無額外的出血或血栓并發(fā)癥。去年公布的WAR-STENT注冊研究共入選了411例正在口服華法林的病人，這些病人有的已經(jīng)行冠脈支架植入或正準備進行冠脈支架植入手術(shù)，藥物抗栓方案和支架種類的選擇嚴格按照歐洲瓣膜病和房顫治療指南的建議進行制定，其中大部分病人使用金屬裸支架(bare metal stents，BMS)。出院時，TOAT的使用率達到76%。該注冊研究的1年隨訪結(jié)果顯示，在臨床實踐中，TOAT組的MACE發(fā)生率和大出血發(fā)生率均在可接受范圍[8]。Zhao等[9]進行的Meta分析(入選9個臨床試驗，共1996例病人)顯示，對于PCI術(shù)后同時需抗凝治療的病人，TOAT比DAPT(阿司匹林+氯吡格雷)更能減少心血管事件發(fā)生率和死亡率(OR=0.60，P=0.005)；但由于TOAT增加術(shù)后1年內(nèi)的出血風險(OR=2.12，P=0.04)，故推薦TOAT方案用于出血風險低的病人。

2 國內(nèi)外指南的抗栓建議

根據(jù)2012年ESC房顫管理指南的更新版[10]，房顫病人PCI術(shù)后，可以接受短期OAC、阿司匹林、氯吡格雷聯(lián)合應(yīng)用。這類病人先在短期內(nèi)應(yīng)用TOAT，其中植入BMS為1個月，藥物洗脫支架(drug eluting stents，DES)為3～6個月，之后使用OAC加一種抗血小板藥，1年之后病情穩(wěn)定可以只用OAC。2012年房顫抗凝治療中國專家共識[11]與ESC指南的推薦建議基本類似，但國內(nèi)專家共識中特別指出，對急性非ST段抬高型心肌梗死合并房顫病人，如果中風風險為中度以上，其急性期應(yīng)聯(lián)用氯吡格雷、阿司匹林、普通肝素或低分子肝素、或比伐盧定和(或)血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑抗凝。 急性ST段抬高型心肌梗死合并房顫病人，在急性期需用阿司匹林、氯吡格雷和肝素聯(lián)合治療。當病人具有高血栓負荷時，可臨時給予比伐盧定或血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑。但在國際標準化比率(INR)>2時不應(yīng)常規(guī)使用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑或比伐盧定。2012年的美國胸科醫(yī)師學會(American College of Chest Physicians，ACCP)抗栓治療指南，推薦根據(jù)CHADS2評分進行分類，其中CHADS2評分≥2分的房顫病人植入BMS 1個月內(nèi)、植入DES 3～6個月內(nèi)，建議應(yīng)用TOAT，此后應(yīng)用華法林聯(lián)合1種抗血小板藥治療。CHADS2評分0～1分者，建議在支架植入術(shù)后1年內(nèi)進行DAPT(阿司匹林+氯吡格雷)治療，無需進行三聯(lián)治療。上述兩類病人，1年后若病情穩(wěn)定則參照穩(wěn)定性冠心病伴房顫的治療原則進行抗凝治療[12]。2014年美國心臟協(xié)會/美國心臟病學會/美國心律協(xié)會 (American Heart Association/American College of Cardiology/Heart Rhythm Society，AHA/ACC/HRS)在新版的房顫管理指南中[13]，延續(xù)了以往的推薦，認為CHADS2評分≥2分的房顫伴ACS病人需要應(yīng)用TOAT。

3 新型抗栓藥物的療效與安全性評價

3.1 新型抗凝藥物 除了傳統(tǒng)的抗凝藥物華法林外，目前進入臨床的新型抗凝藥還有：直接凝血酶抑制劑(達比加群)、凝血Xa因子抑制劑(如利伐沙班、阿哌沙班等)。RE-LY研究(達比加群與華法林治療房顫的對比研究)結(jié)果發(fā)表后，F(xiàn)DA、歐洲藥品管理局(European Medicines Agency，EMA)以及多個國家批準達比加群用于預(yù)防卒中和系統(tǒng)性栓塞，但隨后中止的RE-ALIGN試驗則發(fā)現(xiàn)，在機械瓣膜使用人群當中，與服用華法林的病人相比，服用達比加群的病人發(fā)生卒中、心臟病和血栓的風險更高[14,15]。因此，2012-12-19 FDA警告機械瓣置換的病人不適宜用達比加群預(yù)防卒中或血栓[16]。多個臨床試驗均證實，與調(diào)整劑量的華法林相比，利伐沙班和阿哌沙班都可以更為有效地降低卒中或體循環(huán)血栓發(fā)生率及其出血事件危險性，但這些證據(jù)主要來自于非瓣膜性房顫病人，關(guān)于其在瓣膜性房顫、人工瓣膜置換和瓣膜修補術(shù)后病人中的應(yīng)用價值尚有待探討。故機械瓣置換后的病人在行冠脈支架植入時，應(yīng)避免使用上述新型口服抗凝藥。

3.2 新型抗血小板藥物 與間接起效的血小板P2Y12受體抑制劑氯吡格雷不同，直接的P2Y12抑制劑替格瑞洛(ticagrelor)在抑制血小板聚集中發(fā)揮更強的作用，PLATO研究已經(jīng)證實了替格瑞洛確切的臨床療效和良好的安全性。具體來看，與氯吡格雷相比，替格瑞洛治療ACS病人12個月，可以顯著降低心血管死亡/心肌梗死/卒中組成的復(fù)合終點達16%[17]，但遺憾的是替格瑞洛用于TOAT還缺乏循證醫(yī)學證據(jù)，目前也沒有指南推薦。那么，新型抗血小板藥普拉格雷(prasugrel)能否代替華法林用于TOAT呢？ Sarafoff等[18]發(fā)表的一項研究首次觀察了普拉格雷用于三聯(lián)抗栓的安全性與效果，377位病人均給予三聯(lián)抗栓，其中21例(5.6%)采用了普拉格雷替代氯吡格雷，替代原因多為血小板高反應(yīng)性。結(jié)果顯示，采用普拉格雷替代氯吡格雷用于三聯(lián)抗栓未見明顯優(yōu)勢，且出血發(fā)生率更高。從上述結(jié)果可以看出，在發(fā)現(xiàn)新的令人信服的臨床證據(jù)之前，新型抗血小板藥物應(yīng)避免在長期口服抗凝藥的病人接受冠脈支架植入后的TOAT中使用。

4 結(jié) 語

總之，口服抗凝藥的PCI病人術(shù)后進行抗栓治療，不能簡單地套用“三聯(lián)藥物”，在制定抗栓策略時，不僅要認識到三聯(lián)療法引起的出血危害，更應(yīng)關(guān)注這類病人一旦出現(xiàn)出血并發(fā)癥時，停用抗栓藥物帶來的更大危害。故治療方案既需要兼顧療效和安全性，又要結(jié)合卒中和出血危險分層制定個體化治療方案。對于卒中高風險病人，應(yīng)盡量選擇BMS或生物可降解支架，同時可合用質(zhì)子泵抑制劑，而PCI路徑則以橈動脈入路為首選。即使是在三聯(lián)抗栓的3～6個月內(nèi)，也要密切監(jiān)測INR。而對于卒中風險較低的病人，即將公布的MUSICA-2 臨床試驗也許會帶來答案[19]。

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